Les fluoroquinolones actuelles Historique Spectre Pharmacocinétique Effets secondaires Mécanisme de résistance Indications

LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES Historique: 1962: Acide nalidixique (non fluorée) Années 80: Fluoroquinolones Norfloxacine (Zoroxin) Ciprofloxacine (Ciproxine) Ofloxacine (Tarivid) Pefloxacine (Peflacine)

LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES Spectre: Trés sensibles Sensibles Intermédiaires Résistants Entérobactéries Gram(-) Gonocoques Pseudomonas spp. Staphylocoques Chlamydia spp. Mycoplasma spp. Streptocoques Legionella Mycobactéries Stenotrophomonas Maltophilia Enterocoques (faecium) Anaérobies

LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES Pharmacocinétique: Bonne biodisponibilité: Voie orale Bonne pénétration tissulaire, intra-cellulaire et liquides interstitiels Demi-vie: 2 (3) prises par jour Elimination rénale et/ou hépatique Effet bactéricide dose-dépendant Effet post-antibiotique prolongé

LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES Tolérance: G.I (2-5%): nausées, diarrhées, vomissements,... S.N.C (0.5-2%): céphalées, trouble du sommeil, vertiges, hallucinations, psychoses, convulsions Cutané (<1%): rash, phototoxicité Ostéoarticulaire: Erosion des cartilages chez le jeune animal. (contre-indication chez enfant, femme enceinte) arthralgies, tendinopathie (surdosage) Rénal: néphrite interstitielle, élévation créatinine/urée Biologique: Elevation des transaminases et gGT, leucopénie, thrombopénie

Diminution importante de la biodisponibilité LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES Interactions: Théophylline Phénytoine, caféine Préparations contenant des cations multivalents Anti-acides à base d'aluminium ,de magnésium, de calcium Sucralfate Ions métalliques: Fer, Zinc, produits pour alimentation entérale DDI Diminution importante de la biodisponibilité LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES

Nouvelle classe de molécules Mécanisme de résistance unique Spectre large Bonne tolérance Avantages pharmacocinétiques MOLECULE ATTIRANTE RESISTANCE USAGE ABONDANT/INAPPROPRIE

LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES Mécanismes de résistance: CHROMOSOMIQUES Modification des enzymes cibles Modification de l'accumulation intra-cytoplasmique Modification des porines et/ou LPS Topoisomérase IV Séquençage des chromosomes DNA Gyrase replication, recombinaison transcription du DNA Mécanisme d'efflux

LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES Mécanismes de résistance: Enzymes cibles: DNA gyrase: 2 sous-unités Gyr A Gram (-) 2 sous-unités Gyr B Mutation GyrA: cross-résistance pour toutes FQ mais à des degrés divers selon l'activité de la molécule et le type de mutation Topoisomérase: 2 sous-unités Par C Gram (+) 2 sous-unités Par E Les diverses FQ peuvent avoir des sites primaires différents pour un même microorganisme

LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES Mécanismes de résistance: Efflux: Transporteur multidrogue à travers la membrane Nor A Staph.aureus, S. pneumoniae, P. aeruginosa résistance croisée avec d'autres AB Porines: Modification de l'expression des porines OmpF résistance croisée avec d'autres AB induite par d'autres AB

LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES Mécanismes de résistance: Mutations spontanées 10-6 à 10-11 selon l'espèce bactérienne la concentration le type d'AB Facteurs favorisant la sélection de résistance: Inoculum Pénétration aléatoire Dosage insuffisant Espèce moins sensible 1 mutation : moins de 8x la CMI de la souche sauvage LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES

LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES Emergence de résistance: MRSA Pseudomonas aeruginosa Campylobacter J. Gonocoques Gram (-) :Providencia, Serratia, Acinetobacter, E. Coli... Emergence de résistance >< transmission horizontale

LES FLUOROQUINOLONES ACTUELLES Indications: Rarement un premier choix Thérapeutique: UTI , prostatite Ostéomyélite et arthrite à Gram (-) Pneumonie documentée à Gram (-) Infections biliaires/intra-abdominales (association) Mucoviscidose Gastroentérites bactériennes sévères MST: infection à gonocoques , Chlamydia (oflox.) Prophylaxie: Portage du Méningocoque Prophylaxie de la chirurgie transuréthrale Neutropénie

The design of the SUPERFLOXACIN… 1. Activity 1. act effectively on Gram (+) bacteria including - Streptococcus pneumoniae - Methicillin-resistant S. aureus 2. cover Gram (-) resistant to older fluoroquinolones 3. cover anaerobes

The design of the SUPERFLOXACIN... 2. Pharmacokinetics and toxicology 1. increase half-life - aim for qD administration - obtain an increased AUC 2. reduce side-effects - less or no drug interactions - no phototoxicity - reduced CNS toxicity

The design of the SUPERFLOXACIN... To make it, you must understand the molecule... R O 5 R COOH 6 R X N 7 8 R1 Don’t panic, we will travel together….

MECHANISM OF ACTION OF FLUOROQUINOLONE ANTIBIOTICS (4) TERNARY COMPLEX DNA - ENZYME - FLUOROQUINOLONE DNA GYRASE catalytic subunits COVALENTLY CLOSED CIRCULAR DNA FLUOROQUINOLONES: 4 stacked molecules DNA GYRASE ATP binding subunits (Shen, in Quinolone Antimicrobial Agents, 1993)

MECHANISM OF ACTION OF FLUOROQUINOLONE ANTIBIOTICS (5) THE PHARMACOPHORE COMMON TO ALL FLUOROQUINOLONES BINDING TO DNA R O O 5 R C 6 BINDING TO THE ENZYME O- BINDING TO THE ENZYME R X N 7 8 R 1 AUTO-ASSEMBLING DOMAIN (for stacking)

CURRENTLY AVAILABLE FLUOROQUINOLONES - C O - O O - N N N N N N HN HN N C H C H 2 5 H 3 C 2 5 R R NORFLOXACIN (Zoroxin ) CIPROFLOXACIN (Ciproxine ) PEFLOXACIN (Peflacine R ) O O O O F C F C O - O - N N N N N N O F CH 2 CH H C H C 2 F 3 CH 3 3 R R OFLOXACIN (Tarivid ) FLEROXACIN (Quinodis )

STRUCTURE - ACTIVITY RELATIONSHIP: Position 1 5 F COOH R X N 7 8 R cipro 1 > > F C(CH3)3 ! Gram (-) Gram (+) F anaerobes

STRUCTURE - ACTIVITY RELATIONSHIP: Position 5 CH3 ! Gram (+) R 5 O F COOH R X N 7 8

STRUCTURE - ACTIVITY RELATIONSHIP: Position 7 5 F COOH norflo, cipro, peflo, oflo,flero R X N 8 7 R 1 N H 2 N R ! Gram (+) Gram (-)

STRUCTURE - ACTIVITY RELATIONSHIP: Position 8 5 F COOH R X N 7 8 R 1 N ! anaerobes For the chemist… This makes the molecule a naphthyridone, which is different from true quinolones...

Two new fluoroquinolones soon in Belgium.. TROVAFLOXACIN GREPAFLOXACIN O O CH 3 O O F C F C O - O - H H 3 C N N N N N F HN H N + 3 H F Brighty et al. 7-(3-azabicyclo[3.1.0]hexyl)quinolone antibacterial agents: synthesis and biological evaluation resulting in identification of CP-99,219. 33d ICAAC, 1993, New Orleans, LA, abstract 1509 Miyamoto et al. Synthesis and biological properties of substituted 1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids. Bioorg-Med-Chem. 1995 Dec; 3(12): 1699-706

NEW FLUOROQUINOLONES... ACTIVITY ? TROVAFLOXACIN GREPAFLOXACIN Gram (+) GREPAFLOXACIN O O CH O O 3 F C F C O - O - H C H 3 N N N N N F HN H N + 3 H Anaerobes Gram (-) Gram (-) Gram (+) = Gram (-) F Anaerobes

Activité in vitro : bacilles (-) NOUVELLES FLUOROQUINOLONES... Activité in vitro : bacilles (-) TROVA et GREPA équivalents ou légèrement inférieurs à CIPRO, OFLO, PEFLO résistances croisées constantes

Activité in vitro : anaérobies NOUVELLES FLUOROQUINOLONES... Activité in vitro : anaérobies TROVA >> GREPA > CIPRO TRO CIP OFL B.fragilis 0.5 32 16 Peptostrepto. 1 4 8 C.perfringens 0.25 0.5 0.5 Clostridium 1 8 8 (cmi90)

Activité in vitro : germes respiratoires (cmi90) NOUVELLES FLUOROQUINOLONES... Activité in vitro : germes respiratoires (cmi90) GRE TRO CIP OFL AMO S.pneumoniae .5 .25 4 4 .06 H.infl. Base (-) .008 <.004 .015 1 H.infl. Base (+) .008 .015 32 M.catarrhalis .015 .03 .03 .12 2 C.pneumoniae .12 2 M.pneumoniae .5 .12 1 1 Legionella .015 .015 .03 .03 S.pyogenes .12 .5 1

Activité in vitro : autres germes (cmi90) NOUVELLES FLUOROQUINOLONES... Activité in vitro : autres germes (cmi90) TRO CIP OFL S.aureus oxa S .03 .5 .5 S.aureus oxa R 2 64 32 SCN oxa S 1 4 8 SCN oxa R 4 64 64 E.faecalis 16 >32 >32 Listeria .25 1 2 C.jeikeium .06 .5 .5 N.gonorrhoeae .015 .008 .03 C.trachomatis .06 1 .5

Can we reduce the SIDE EFFECTS OF FLUOROQUINOLONES ? PHOTOTOXICITY DRUG INTERACTIONS: INHIBITION OF cyt P450 (1A2) CNS TOXICITY (BINDING TO GABA RECEPTOR) GASTRO-INTESTINAL DISCOMFORT CARTILAGE TOXICITY CRYSTALLURIA COMPLEXATION WITH METALLIC IONS (Fe, Al, Mg, Ca) ? ? NO NO NO

NEW FLUOROQUINOLONES... SIDE EFFECTS ? TROVAFLOXACIN GREPAFLOXACIN YES CH O O O - 3 F C - H O N N N H C F 3 N N H N + 3 H HN F YES NO Low drug interactions Drug interactions ?

NEW FLUOROQUINOLONES SIDE EFFECTS TROVAFLOXACINa GREPAFLOXACINb,c CIPROFLOXACINd,e gastro-intestinal disorders 5-10 % 5-15 % 5 % phototoxicity rare rare rare headhaches 5 % 5 % < 1 % convulsions - - - dizziness 11 % 5 % < 1 % drug interactions warfarine warfarine OK warfarine OK theophylline OK theophylline theophylline digoxin ! a Haria & Lamb, Drugs 1997, 54, 435-445; b Stahlmann & Schwabe, J. Antimicrob. Chemother. 1997, 40, 83-92; c Efthymiopoulos, J. Antimicrob. Chemother. 1997, 40, 35-43; d Schat et al Am. J. Med. 1989, 87, 98S-102S; e Brouwers, Drug. Saf. 1992, 7, 268-281

NEW FLUOROQUINOLONES... KINETICS ? Vd T 1/2 T 1/2 Biodisponibility TROVAFLOXACIN GREPAFLOXACIN O O CH O O 3 F C F C O - O - H H C N N N 3 N N F HN H N + 3 H Vd T 1/2 T 1/2 F Biodisponibility

NEW FLUOROQUINOLONES PHARMACOKINETICS TROVAFLOXACINa Ala-Tb GREPAFLOXACINc CIPROFLOXACINd (200 mg ) (600 mg) (500 mg) Cmax (mg/L) 2-3 2.3 1.4 2.3 Tmax (h) 1 1 2 - 3 1.3 AUC (mg*h/L) 25 30 20 10 Vd (L/kg) 1.3 8 3 CSF:serum ratio 25% T 1/2 (h) 10-12 12 10 -12 4 a Efthymiopoulos; J. Antimicrob. Chemother. 1997, 40, 35-43 b Vincent et al., J. Antimicrob. Chemother. 1997, 39, 75-80 c Teng et al., J. Antimicrob. Chemother. 1995, 36, 385-394 d Wise et al, J. Antimicrob. Chemother. 1986, 18, 71-82

Paramètres pharmacocinétiques / - dynamiques Effets antibiotiques directs > Pic / Vallée / AUC / Temps Concentr. Min. Inhibitrice

Pharmacocinétique / Pharmacodynamie Quels sont les paramètres importants ? Antibiotique effet vitesse de global bactéricidie aminoglycosides AUC / CMI pic / CMI * fluoroquinolones AUC / CMI pic / CMI bêta-lactames t > CMI tjrs lente glycopeptides t > CMI tjrs très lente macrolides (sauf azi.) t > CMI lente / faible azithromycine AUC lente tétracyclines t > CMI tjrs statiques * dose-dépendance et effet postantibiotique très importants

Pharmacocinétique / Pharmacodynamie des antiinfectieux: AUC/CMI et ciprofloxacine AUIC = AUC / CMI tiré de J.J. Schentag

Pharmacocinétique / Pharmacodynamie des fluoroquinolones Obtenir l’ aire sous la courbe suffisante pour la CMI considérée. Mais comment faire ?

Qu’est-ce qu’une “aire sous la courbe” (AUC [Area Under the Curve] ) ? 1. l’AUC = intégrale de la concentration en fonction du temps proport. à la dose donc... Ajuster la dose

Qu’est-ce qu’une “aire sous la courbe” (AUC [Area Under the Curve] ) ? 2. l’AUC est indépendante du schéma d’administration Prendre le schéma qui convient...

Qu’est-ce qu’une “aire sous la courbe” (AUC [Area Under the Curve] ) ? 3. l’AUC = Dose / Clairance Une molécule à longue durée de vie peut être administrée à une dose totale plus faible

Optimisation des traitements antibiotiques avec les fluoroquinolones: AUC / CMI = 125 1. rechercher la CMI acceptable CM I = AUC / 125

Pharmacocinétique / Pharmacodynamie Que faire ? Anciennes fluoroquinolones (en pratique *) Drogue Dosage AUC CMI pour AUIC = 125 (mg/24h) norfloxacine 800 14 0.125 ciprofloxacine 400 17 0.125 ofloxacine 400 66 0.5 fléroxacine 400 170 1 péfloxacine 800 108 1 * sur base des demi-vies normales; doses pour un adulte de 60 kg

Optimisation des traitements antibiotiques avec les fluoroquinolones: AUC / CMI = 125 2. Rechercher la dose pour une CMI donnée AUC = 125 x CMI

Pharmacocinétique / Pharmacodynamie Que faire ? Fluoroquinolones: comment utiliser le paramètre AUC / CMI (le rapport AUC / CMI minimal est de 125) connaître la CMI calculer l’AUC nécessaire déterminer la dose en fonction du produit (demi-vie) du patient (clairance)

Pharmacocinétique / Pharmacodynamie Que faire ? Ciprofloxacine: ajustement des doses en fonction de la CMI CMI AUC pour AUIC=125 Dose 0.125 17 400 0.25 34 800 0.4 51 1200 * sur base des demi-vies normales; doses pour un adulte de 60 kg

Pharmacocinétique / Pharmacodynamie Que faire ? Nouvelles fluoroquinolones (en pratique *) Drogue Dosage AUC CMI pour AUIC = 125 (mg/24h) trovafloxacine 200 25 0.2 300 37.5 0.3 grepafloxacine 400 13 0.1 600 20 0.16 ciprofloxacine 400 17 0.125 * sur base des demi-vies normales; doses pour un adulte de 60 kg

Les Nouvelles Fluoroquinolones Expérience clinique GREPAFLOXACINE Pneumonie communautaire (600mg): 1. Amoxycilline 500 mg 3x/ 7-10j (n= 207) Efficacité clinique globale similaire Pathogène documenté: Grepa > Amoxy (78% /58%) Eradication microbiologique: Grepa > Amoxy (89% /71%) (H. Infl.: 100% Grepa 76% Amoxy) 2. Cefaclor 500 2x/j , clarithromycine 250 mg 2x/j Efficacité clinique similaire eradication microbiologique: Grepa > pour H. Infl. 3. Ofloxacine 200 mg 3x/j (Grepa 300 mg/j) (n=225) Efficacité clinique, bactériologique et tolérance similaires

Les Nouvelles Fluoroquinolones Expérience clinique GREPAFLOXACINE Exacerbation de bronchite chronique (400-600mg): 1. Amoxycilline 500 mg 3x/j 7-10j (n=568) Efficacité clinique similaire Réponse microbiologique: Grepa > Amoxy EII > Grepa 600 mg 2. Ciprofloxacine 500 2x/j 10j (n=290) Grepa > cipro pour S. Pneumoniae (Nombre !) Atypiques: Open study (Dic sur sérologie) Eradication 88% et 86% à 1 mois pour Mycoplasma/ Legionella Les Nouvelles Fluoroquinolones

Les Nouvelles Fluoroquinolones Expérience clinique GREPAFLOXACINE Peau/tissus Mous: (n=209) Grepa 200 mg = Ofloxacine 200 mg 3x/j 7 j Gonorrhée homme: (n=299) Grepa 400 mg = cefixime 400 mg (1dose) Eradication 100% gonocoques Peni-R, 97% tétra-R