GIST : quoi de neuf en 2006 ? Dr Bruno LANDI 12/01/2007

GIST PDGFRa 8% KIT 78 % Potentiel évolutif très variable mutation KIT et PDGFR Cellules de Cajal PDGFRa 8% Exon 18 & 12 KIT 78 % Exon 9 (11%) Estomac 60% grêle 30% Exon 11 (67,5%) Exon 13 (0,9%) Potentiel évolutif très variable c-kit + > 95 % Exon 17 (0,5%)

GIST localisées Gastrectomie atypique Grêle Résection segmentaire A.G. Weber Gastrectomie atypique Grêle Résection segmentaire Fréquence sous évaluée ; formes asymptomatiques 30 %

Risque de récidive après résection 1765 GIST gastriques, 906 GIST du grêle Incidence sous ectimée inclusions +++ dans les ESSAIS FORMES VARI2ES Étude suédoise récente Miettinen Am J Surg Pathol 2005 et 2006

Imatinib (Glivec) en adjuvant GIST localisées : absence de données d’efficacité pas d’indication hors essai Essai adjuvant EORTC 62024-FNCLCC-FFCD phase 3 R0-R1 risque intermédiaire ou élevé imatinib 400 mg/j pendant 2 ans versus surveillance 30/09/2006

GIST avancées non résécables et/ou métastatiques Traitement standard : imatinib 400 mg/j (en janvier 2007 …)

Actualisation étude phase II randomisée B2222 147 pts ; Imatinib 400/600 mg Suivi médian 52 mois Médiane survie atteinte : 58 mois (séries historiques 10 mois) SSP environ 24 mois 400 mg = 600 mg 68 % réponse (RECIST) Délai : 50 % à 12 semaines, 75 % à 23 semaines Evolution Répondeurs = SD Résistance primaire 12 % à 6 mois Incidence sous ectimée inclusions +++ dans les ESSAIS FORMES VARI2ES Étude suédoise récente Blanke, ASCO 2006

Actualisation étude phase II randomisée B2222 Corrélation médiane de survie et type de mutation KIT Incidence sous ectimée inclusions +++ dans les ESSAIS FORMES VARI2ES Étude suédoise récente imatinib 400 mg/j ? P =0.001 Blanke, ASCO 2006

Résistance secondaire GIST et imatinib (Glivec) Résistance secondaire Mécanismes moléculaires différents de la résistance primaire (Heinrich JCO 2006) Acquisitions de mutations secondaires (Antonescu Clin Cancer Res 2005 ; Heinrich JCO 2006) Exons 17, 14, 13 Amplification des gènes KIT et PDFRa (Debiec-Rychter Gastroenterology 2005) Activation d’autres TK Augmentation de la clairance de l’imatinib dans le temps ? (Judson Cancer Chemo Pharmacol 2005)

Nouveaux effets secondaires ? Imatinib (Glivec) Nouveaux effets secondaires ? Diminution du métabolisme osseux ; hypophosphorémie ; (Berman NEJM 2006) Réversible ; pas de fractures Toxicité cardiaque ? Etude animale : traitement de 10 j chez le rat. Anomalies myocardiques histologiques : prolifération fibroblastique, désorganisation et nécrose (Saad et al. J Pharm Pharmacol 2006) Insuffisance cardiaque congestive : 10 pts tttés pour LMC (Kerkela et al. Nat Med 2006) ; étude animale : myopathie mitochondriale ?

AMM : arrêt si progression ? GIST et imatinib (Glivec) AMM : arrêt si progression ? Si résistance primaire (10%) ? OUI mais revoir diagnostic différentiel et observance Si réponse objective ? NON à 1 an (étude BFR 14) Si progression secondaire ? NON car progression globale => risque flambée évolutive progression localisée => discuter imatinib + traitement local imatinib 800 mg/j : Bénéfice : environ 1/3 des pts Réduction dose 17 % (vs 60% si 800 mg d’emblée) SSP 81 j SSP à 1 an 18 % (Zalcberg Eur J Cancer 2005)

Sunitinib (Sutent) Anti TK multicible : VEGFR-1-2, PDGFR, KIT Phase III - 312 patients GIST non résécable ou métastatique Résistance ou intolérance à l’imatinib Randomisation 2/1 : Sunitinib (50 mg/j 4 sem/6) vs Placebo (puis sunitinib à progression) Demetri et al. Lancet 2006

Sunitinib (Sutent) RO Exon 9 et WT > Exon 11 TTP 6,3 vs 1,5 mois Demetri et al. Lancet 2006 Survie globale RO Exon 9 et WT > Exon 11 Debiec-Rychter EJC 2006 Henirich ASCO 2006 Médiane non atteinte P < 0,0007

Sunitinib (Sutent) Effets secondaires grade I-II grade III-IV Asthénie 29 % 5 % Diarrhée 26 % 3 % Synd mains-pieds 9 % 4 % HTA 8 % 3 % Décoloration cutanée 25 % - Anémie 58 % 4 % Neutropénie 43 % 8 % Hypothyroïdie 37 % Schoffski ASCO 2006 Demetri et al. Lancet 2006

Chirurgie des métastases après imatinib ? Faisabilité montrée par plusieurs séries rétrospectives 10-15 % des patients 69 pts opérés (Raut JCO 2006) 3 groupes « maladie contrôlée » progression localisée progression multifocale (mais résécabilité variable)

Chirurgie des métastases après imatinib ? Maladie contrôlée Progression localisée Progression multifocale Résection R0 78 % 25 % 7 % SSR à 1 an 80 % 33 % 0 % SG à 1 an 95 % 86 % 0 % Raut JCO 2006

Chirurgie des métastases après imatinib ? Intérêt ? Expérience IGR (Bonvalot Ann Surg Oncol 2006) 180 pts traités, 17 pts opérés Exérèse complète 10/17 Réponse histologique complète : 1 pt SSP après résection 23,4 mois Similaire à celle des pts non opérés ASCO 2006 : 2 études divergentes Etude randomisée

GIST : Chirurgie des métastases après imatinib TNCD 2007 Maladie stabilisée ou réponse, résection RO potentielle procédure expérimentale poursuite de l ’imatinib (Gronchi 2005, Rutkowski 2006) : récidive à 6 mois 0 % vs 50 % ; durée ? Progression diffuse NON Progression focale discussion multidisciplinaire (radiofréquence …) poursuite de l’imatinib (800 mg/j si possible)