Métastases hépatiques endocrines Guillaume CADIOT CHU de Reims

Histoire initiale Femme 35 ans sans ATCD douleurs hypochondre droit, fatigue Anorexie, amaigrissement de 10 kg Pas d’autre signe fonctionnel Hépatomégalie Echographie puis TDM:

Volumineuse tumeur queue pancréas Métastases hépatiques diffuses

Carcinome endocrine bien différencié MIB1 12 % Immunohistochimie: Sérotonine: 0% SS (20%), glucagon (< 10%) Gastrine, insuline, CT (0%) Mitoses 6 % Atypies cellulaires

Explorations Octréoscan® positif foie et pancréas Chromogranine A: 91 000 µg/L (N<98) Glucagon 4N, somatostatine 2N Gastrine, calcitonine normaux Pas d’hyperparathyroïdie (calcémie ionisée, PTH)

Quelle attitude thérapeutique ? Surveillance 1 2 Chirurgie des métastases hépatiques Etoposide-VP16 3 Adriamycine-streptozotocine 4 Chimioembolisation 5

Recommandations prise en charge Carcinome endocrine bien différencié La résection est-elle possible ? OUI: Chirurgie NON: Evaluation croissance* Pas de progression: surveillance Progression: traitement *: sauf symptômes, envahissement hépatique > 50%, méta os Tumeurs « pancréatiques » Tumeurs intestinales « carcinoïdes »

Traitements de référence Carcinome endocrine bien différencié Pancréas: Adriamycine-streptozotocine Si CI: 5-FU streptozotocine ou chimioembolisation Essais: RADIANT, Lanréotide autogel ®, 5-FU STZ-Avastin® (Bevacizumab) Intestin: Chimioembolisation 5 FU-streptozotocine ? Essais: Lanréotide autogel ®, Capécitabine-Avastin®

Carcinome endocrine bien différencié duodéno-pancréas Référence: adriamycine-streptozotocine Auteur n RO (%) (IC 95%) STAB (%) Moertel, 1992 36 69 (ND) ND Ruszniewski, 2002 21 29 (10-47) Delaunoit, 2004 45 36 (22-49) 20

Après 1 an de CT (dose maximale d’ADR atteinte): réponse partielle, mais importante

Que proposer ? Surveillance Chirurgie des métastases hépatiques 1 2 Chirurgie des métastases hépatiques 3 Analogues de la somatostatine Chimiothérapie 5FU-streptozotocine 4 5 Chimioembolisation

Rémission symptômes (%) Chirurgie Auteur Nb patients Rémission symptômes (%) Mortalité (%) Survie 5 ans (%) Nave et al. 31 - 47 Sarmiento et al. 170 96 1,2 61 Elias et al. 47 - 4,7 71 Farges et al. 58 - 1,3 75 Survie avec exérèse - curative : 80-90% à 5 ans - palliative : 60% à 4 ans Survie sans exérèse : 35% à 4 ans Que et al. Am J Surg 1995

Récidive après chirurgie hépatique Années après résection Sarmiento et al. J Am Coll Surg 2003;197:29-37

Chirurgie hépatique en 2 temps Kianmanesh et al. Traité de pancréatologie clinique

Chirurgie hépatique en 2 temps 23 patients avec métastases hépatiques bilatérales de TE 20/23, exérèse des MH foie gauche (3,9+/-3) et ligature branche droite veine porte 17/20 (85%), hépatectomie droite +/- segment IV, nombre de métastases à droite 6,6 +/-2 Durée d’hospitalisation : 11j puis 13j Exérèse complète, 50% récidive à 53 mois; survie à 5 ans: 72% Kianmanesh et al. Gastroenterol Clin Biol 2005; 22:A83

Explorations recherchant des CI à la chirurgie Octréoscan® et scinti osseuse: pas de métastases extra-hépatiques IRM hépatique: 2 lésions hépatiques gauches, plusieurs lésions à droite TDM thorax: négatif IRM rachis lombaire Pas de signes fonctionnels

Chirurgie en 2 temps enlevant la tumeur pancréatique et la totalité des métastases Anapath: CE bien différencié avec Ki67: 15% Pas de traitement adjuvant

Récidive hépatique 4 mois après

Quelle est votre attitude thérapeutique ? Reprise chirurgicale 1 Chimiothérapie 2 Chimioembolisation 3 Surveillance 4 Analogues de la somatostatine 5

Chimioembolisation Auteur Type, n RO (%) Durée (mois) Clouse, 94 Carc/pancr, 30 78 6-9 Kim, 99 Carc, 16 50 17 Pancr, 14 71 24 Dominguez, 00 Carc, 8 50 13 Pancr, 7 57 7 Roche, 04 Non-pancr, 49 74 Pancr, 15 73 18

1 an après la chimioembolisation: progression

Quelle est votre attitude thérapeutique ? 1 Nouvelle chimioembolisation 2 5-FU-Déticène 3 Etoposide-Cisplatine 4 Analogues de la somatostatine 5 Interféron

Carcinome endocrine bien différencié Survie en fonction de l’indice de prolifération 1 CE bien différencié MiB < 10% ,8 (p<0.001) CE bien différencié MiB ≥ 10% ,6 ,4 CE peu différencié ,2 20 40 60 80 100 120 140 Temps (mois) Hentic et al. JFPD 2005

VP16-CDDP dans CE bien différencié MiB > 10% 49 patients 20 CE bien différenciés MiB < 10% 15 CE bien différenciés MiB ≥ 10% 14 CE peu différenciés CT par VP16-CDDP 55% (5/9) maladie contrôlée 38% (5/13) maladie contrôlée Survie à 3 ans 94% 68% Hentic et al. JFPD 2005

Autres traitements hors essais Embolisation Seule + chimiothérapie iv Autres chimiothérapies Déticène + LV5FU2 + épirubicine LV5FU2 + irinotécan (Folfiri) 5-FU continu Biothérapies Chimiothérapies + biothérapies Radiothérapie métabolique Transplantation hépatique

Analogues de la somatostatine Effet antitumoral Type n RO Stab Durée (%) (%) Stab Arnold Oct 52 0 37 18 mois Saltz Oct 34 0 50 5 mois Di Bartolomeo Oct 58 3 47 > 6 mois Aparicio Oct/Lan 35 3 57 11 mois Ducreux Lan 39 5 49 10 mois NIH Oct 15 6 47 25 mois

Augmentation surface tumorale en 3 mois Effet antitumoral des analogues de la somatostatine selon la vitesse de croissance tumorale 20 40 60 80 100 > 50% < 50% 76% % 33% Augmentation surface tumorale en 3 mois Aparicio. Eur J Cancer 2001

Interféron Expérience suédoise n RO RM/ Stab Rép bioch Durée RO Survie Carc 111 15% 66% 42% 34 mois 80 mois Pancr 57 12% 24% 51% 20 mois - IFN a2b ou naturel 5-6 MU x 3-5/semaine

Résultats radiothérapie métabolique n RC RP RM SD PD Rotterdam 111In 26 19 42 38 N. Orléans 8 NA 81 12 Milan 90Y 21 29 52 Bâle 74 4 20 65 11 33 6 27 57 9 54 7 13 61 Bâle* 177Lu 37 125 2 35 18 *: après échec 90Y-DOTATOC Kweekboom et al. JNM 2005;46:62S-66S, modifié

Transplantation hépatique Analyse de 103 cas N facteurs Survie à 5 ans Survie de mauvais (%) médiane pronostic* (mois) 2 0 7 1 30 24 0 65 > 96 *: âge > 50 ans, chirurgie extensive Th. Lehnert. Transplantation 1998;66:1307-12

Merci au groupe TE… Eric Baudin Emmanuel Mitry Christian Partensky Philippe Ruszniewski Et aux relecteurs