HEMATO-news.com ASH, San Diego, 3-9 décembre 2016 ASH 2016 www.hemato-news.com L’équipe de rédaction ASH 2016 Stéphane LEPRETRE Centre Henri Becquerel (Rouen) Anne-Sophie MICHALLET Centre Léon-Bérard (Lyon) Loïc YSEBAERT Institut Universitaire du Cancer de Toulouse - Oncopole Avec le soutien institutionnel de Attention, ceci est un compte-rendu de congrès et/ou un recueil de résumés de communications de congrès dont l’objectif est de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche ; ainsi, les données présentées sont susceptibles de ne pas être validées par les autorités de santé françaises et ne doivent donc pas être mises en pratique.  Le contenu est sous la seule responsabilité du coordonnateur, des auteurs et du directeur de la publication qui sont garants de son objectivité.

Lymphomes folliculaires

Nouvelle vision de l’évolution du LF Moelle osseuse Moelle osseuse / Centres germinatifs Population CPC Evolution linéaire “Primed” and clonally evolving malignant cell population FL FL tFL First genetic hit : t(14;18) BCL2 over-expression Evolution divergente FL FL Cellule B Normale FL tFL ABERRATIONS ADDITIONELLES EPI(GENETIQUES) INTERACTIONS DU MICRO ENVIRONNEMENT ASH 2016 – Fitzgibbon J, abstract SCI-6

LF : profil mutationnel Follicular lymphoma Mutation frequency (%) Epigenetic regulators Immune JAK-STAT signaling BCR-NF-kB signaling B cell development Okosun et al, Nature Genetics 2014 Multiple mutations Somatic mutations ASH 2016 – Nadel B, abstract SCI-5 ; Fitzgibbon J, abstract SCI-6

Etablir la phylogénie de la transformation et des rechutes précoces (1) FL-t LF 6/6 patients : beaucoup de clones déjà présents à B1 LF-rp Biopsie 1 Biopsie 2 WGS Deep Seq Cancer Cell Fraction Clonal phylogeny Clonal dynamics (Timesweeps) VAF des sSNV 13/15 patients : sélection d’un clone (VAF < 0,01 %), indépendamment de la durée évolution/traitements reçus Monitoring du ctDNA pour analyses clonales → prédire tFL ? 1ère biopsie permettra de connaître les risque de rp-FL ? ASH 2016 – Nadel B, abstract SCI-5 ; Fitzgibbon J, abstract SCI-6 ; Chan FC abstract 1091

Etablir la phylogénie de la transformation et des rechutes précoces (2) Série de biopsies de patients Patient S2 Patient S5 Number of non-synonymous mutations LF précurseur (FL) LF transformé (tFL) Régulateurs chromatiques JAK-STAT Signallisation NFkB Régulateurs chromatiques Modulations immunes Années depuis le diagnostic Années depuis le diagnostic Beaucoup de CPC avec évolution divergente Peu de CPC avec évolution convergente Okosun et al, Nature Genetics 2014 ASH 2016 – Nadel B, abstract SCI-5 ; Fitzgibbon J, abstract SCI-6 ; Chan FC abstract 1091

Vers une médecine de précision des rechutes précoces et des transformations ? 159 patients Confirmations : TP53, B2M, MYC, EBF1 Nouveaux : EZH2, CCND3, PIM1, ITPKB, GNA13, SIPR2, P2RY8 COO classification : ABC-tFL (18/108) : MYD88, CD79B, BCL10 LF-t Biopsie 1 94 gènes LF 41 patients 78 % des Rp-FL ont au moins 1 mutation parmi 11 gènes (VAF < 22 %), parmi TP53, BTG1, XBP1, SOCS1, KMT2C : mais VAF < 22 % Progression précoce liée aux altérations génétiques complexes peu fréquentes Biospie 2 LF-rp versus 82 patients sans rechute > 60 mois Dans cette cohorte : FLIPI = modèle clinico-biologique existant (m7-FLIPI) CREBPP muté HLA classe II diminué ASH 2016 – Kridel R, abstract 2919

LF = génomique + contexte immun (1) Signatures des réponses immunitaires 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Survival function 1 2 4 5 7 Années Teff low Teff high 3 6 HR = 0,39 (0,21;0,7) p = 0,0019 SSP 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Survie (%) 3 6 9 12 15 Réponse immune Q1 Réponse immune Q2 Réponse immune Q3 Réponse immune Q4 Années p < 0,001 n = 80 49 13 100 80 60 Teff low Patients (%) Teff high 40 Dave SS et al, N Eng J Med 2004 20 p = 0,004 Développement d’approches avec immune checkpoint blockers Charge mut. basse Charge mut. moyen. Charge mut. élevée ASH 2016 – Bolen C, abstract 913

LF = génomique + contexte immun (2) Indications des inhibiteurs PD-1 / PD-L1 Mutation load per Mb FL (PRIMA) Patients (%) Mutation load per Mb Low Mid High ASH 2016 – Bolen C, abstract 913

LF = génomique + contexte immun (3) Indications des inhibiteurs PD-1 / PD-L1 Charge mutationnelle (Mb) FL (PRIMA) Patients (%) Charge mutationnelle (Mb) Bas Moy. Elevé Acquisition de mutations rendant la MR moins efficace ? (et l’obinutuzumab…) ASH 2016 – Bolen C, abstract 913

Etude GALLIUM (1) Schéma de l’étude Bendamustine : 827, CHOP : 433, CVP : 141 Etude de phase III ouverte, randomisée, internationale Induction Maintenance LNHi non traités positifs CD20 Age > 18 ans LF (grade 1-3a) ou splénique/nodale/extranodale LZM State III/IV ou stade II bulky (>7 cm) nécessitant traitement ECOG PS 0-2 Cible inclusion FL : 1200 G-chemo G 1000 mg IV on D1, D8, D15 of C1 And D1 of C2-8 (q3w) or C2-6 (q4w) plus CHOP, CVP or bendamustine G G 1000 mg IV Q2 mo for 2 years or until PD CR or PR at EOI visit R 1:1:1 R-chemo R 375 mg/m² IV on D1 of C1-8 (q3w) or C1-6 (q4w) plus CHOP, CVP or bendamustine R R 375 mg/m² IV Q2mo for 2 years or until PD Critère primaire SSP (évaluation investigateur) Critères secondaires SSP (évaluation centrale) OS, EFS, DFS, DoR, TTNT CR/ORR at EOI (+/- FDG-PET) Tolérance Evaluation de la MRD sang/moelle ASH 2016 – Marcus R, abstract 6

Caractéristiques patients et taux de réponse Etude GALLIUM (2) Caractéristiques patients et taux de réponse Paramètres R-chimio (n = 601) G-chimio Age médian Sexe M 58 (23-85) 46,6 % 60 47,1 % Ann-Arbor III-IV FLIPI 3-5 Moelle osseuse + Bulky > 7 cm 91,3 % 42,3 % 49,3 % 45,2 % 90,5 % 41,4 % 53,7 % 42,5 % ORR CR 86,9 % 23,8 % 88,5 % 19,5 % MRD (88 % clonal, 74 % RQ-PCR)* Intermédiaire Sang Fin d’induction (EOI) Sang + moelle 88,9 % 84,9 % 94,3 % 92 % * MRD informative surtout si : stade IV, FLIPI ≥ 3, MO+, atteinte extra-nodale ASH 2016 – Marcus R, abstract 6 ; Pott C abstract 613

Critère principal, SSP (investigateur) Etude GALLIUM (3) Critère principal, SSP (investigateur) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Survie sans progression 6 12 18 24 30 36 42 48 54 R-chimio (n = 601) G-chimio (n = 601) Temps (mois) R-chimio (n = 601) G-chimio (n = 601) Patients présentant un événement, n (%) 144 (24,0) 101 (16,8) SSP à 3 ans % (IC 95 %) 73,3 (68,8-77,2) 80,0 (75,9-83,6) HR (IC 95 %) p 0,66 (0,51-0,85) p = 0,0012 Suivi médian : 34,5 mois ASH 2016 – Marcus R, abstract 6

Critère principal, SSP (investigateur) analyse post-hoc Etude GALLIUM (4) Critère principal, SSP (investigateur) analyse post-hoc Bras G-chimio Bras R-chimio 1,0 1,0 HR (IC 95 %) G-B vs R-B 0,61 (0,43-0,86) G-CHOP vs R-CHOP 0,77 (0,50-1,20) G-CVP vs R-CVP 0,63 (0,32-1,21) 0,8 0,8 0,6 0,6 SSP SSP 0,4 0,4 G-B (n = 345) G-CHOP (n = 196) G-CVP (n = 60) R-B (n = 341) R-CHOP (n = 203) R-CVP (n = 57) 0,2 0,2 6 12 18 24 30 36 42 48 54 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Temps (mois) Temps (mois) Nombre de patients à risque G-B G-CHOP G-CVP Nombre de patients à risque R-B R-CHOP R-CVP 345 196 60 322 188 60 304 176 56 285 165 52 239 124 42 180 70 28 113 41 14 56 12 7 9 3 1 341 203 57 319 194 49 283 181 41 260 164 39 217 128 33 164 77 25 108 42 10 49 14 5 9 1 R-CHOP n’est pas inférieur à R-Benda G efface un peu la sous-efficacité du R-CVP ASH 2016 – Marcus R, abstract 6

SSP selon la MRD en fin d’induction Mois depuis fin induction Etude GALLIUM (5) MRD 100 89,6 92,5 91,3 91,4 R/G-B MRD+ 77,8 80 76,0 R/G-B MRD- R/G-CHOP MRD+ 60 Patients (%) R/G-CHOP MRD- 40 22,2 24,0 R/G-CVP MRD+ 20 10,4 8,7 8,6 R/G-CVP MRD- 7,5 n = 22 190 24 84 6 19 n = 15 186 10 105 3 32 R-Benda R-CHOP R-CVP G-Benda G-CHOP G-CVP SSP selon la MRD en fin d’induction 100 80 60 Probability 40 MRD (n = 562) MRD+ (n = 69) HR (IC 95 %) : 0,35 (0,22-0,56) p < 0,001 20 12 24 36 48 Mois depuis fin induction Nombre de patients à risque MRD MRD+ 562 69 535 60 503 54 408 43 287 18 170 13 72 5 9 ASH 2016 – Marcus R, abstract 6 ; Pott C, abstract 613

Délai avant traitement suivant (TTNT) Etude GALLIUM (7) Délai avant traitement suivant (TTNT) Survie globale 1,0 1,0 0,8 0,8 0,6 0,6 Probability Probability 0,4 0,4 R-chimio (n = 601) G-chimio (n = 601) R-chimio (n = 601) G-chimio (n = 601) 0,2 0,2 0,0 0,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Time (months) Time (months) R-chimio (n = 601) G-chimio (n = 601) Pts with event, n (%) 111 (18,5) 80 (13,3) 3-yr PFS % (IC 95 %) 81,2 (77,6-84,2) 87,1 (84,0-86,9) HR (IC 95 %) p-value 0,68 (0,51-0,91) p = 0,0094 R-chimio (n = 601) G-chimio (n = 601) Pts with event, n (%) 46 (7,7) 35 (5,8) 3-yr OS % (IC 95 %) 92,1 (89,5-94,1) 94,0 (91,6-95,7) HR (IC 95 %) p-value 0,75 (0,49-1,17) p = 0,21 ASH 2016 – Marcus R, abstract 6

Etude GALLIUM (8) Effets indésirables % (n) R-chimio (n = 597) G-chimio (n = 595) Tous effets indésirables 98,3 % (587) 99,5 % (592) EI Grade > 3 (> 5 % dans chaque bras) Neutropénie Leucopénie Neutropénie fébrile IRR Thrombocytopénie 67,8 % (405) 37,9 % (226) 8,4 % (50) 4,9 % (29) 3,7 % 22) 2,7 % (16) 74,6 % (444) 43,9 % (261) 8,6 % (51) 6,9 % (41) 6,7 % (40) 6,1 % (36) EI grade > 3 d’intérêt (selectionnés) Infections Néoplasies secondaires 15,6 % (93) 20,0 % (119) 12,4 % (74) 4,7 % (28) EI sévères 39,9 % (238) 46,1 % (274) EI provoquant des arrêts de traitement 14,2 % (85) 16,3 % (97) EI grade 5 (fatal) 3,4 % (20) 4,0 % (24) Median (range) change frome baseline in lgG levels at end of induction, g/l -1,46 (-16,4 ; -9,1) -1,50 (-22,3 ; -6,5) ASH 2016 – Marcus R, abstract 6

Etude GALLIUM (9) Effets indésirables 4,0 % (24) % (n) R-chimio (n = 597) G-chimio (n = 595) Tous effets indésirables 98,3 % (587) 99,5 % (592) Grade > 3 EI (> 5 % dans chaque bras) Neutropénie Leucopénie Fébrile neutropénie IRR Thrombocytopénie 67,8 % (405) 37,9 % (226) 8,4 % (50) 4,9 % (29) 3,7 % 22) 2,7 % (16) 74,6 % (444) 43,9 % (261) 8,6 % (51) 6,9 % (41) 6,7 % (40) 6,1 % (36) Grade > 3 EI of special interest by category (selected) Infections Second neoplasms 15,6 % (93) 20,0 % (119) 12,4 % (74) 4,7 % (28) SAE 39,9 % (238) 46,1 % (274) EI provoquant des arrêts de traitement 14,2 % (85) 16,3 % (97) Grade 5 (fatal) EI 3,4 % (20) 4,0 % (24) Median (range) change frome baseline in lgG levels at end of induction, g/l -1,46 (-16,4 ; -9,1) -1,50 (-22,3 ; -6,5) Total Infections G-B (n = 337) R-B (n = 338) 19 (5,6 %) 15 (4,4 %) 9 (2,7 %) 2 (0,6 %) G-CHOP (n = 191) R-CHOP (n = 201) 3 (1,6 %) 4 (2,0 %) 1 (0,5 %) G-CVP (n = 61) R-CVP (n = 56) 1 (1,6 %) 1 (1,8 %) ASH 2016 – Marcus R, abstract 6

Etude GALLIUM (10) Conclusions G > R en association avec 3 différentes chimiothérapies : 34 % de réduction de risque (progression, décès) Tolérance : plus de réactions à la perfusion, d’infections, de neutropénies Bendamustine : plus d’effets indésirables graves (grade 5) MRD éradiquée plus précocement (CR identique) Majorité de MRDneg vues à l’évaluation intermédiaire RC liée à la SG (Bachy E, JCO 2010), MRD et SSP pas encore … Données de PETscan à venir « G-chimio améliore les survies (SSP, TTNT) par rapport à R-chimio, et devrait être considérée comme le standard de 1L pour le LF » ASH 2016 – Marcus R, abstract 6

Rappel des données PRIMA (1) Observation (n = 518) Rituximab (n = 505) Pts avec progression 278 54 % 186 36,8 % Traités à la progression 170 61 % 117 63 % Avec rituximab 143 84 % 78 67 % Sans rituximab 27 16 % 39 33 % 59 % SSP à 6 ans rituximab-maintenance (vs 43) SG : pas d’avantage 18 % de progression durant l’induction + RM ASH 2016

Rappel des données PRIMA (2) 20 % rechutes < 36 mois 1,0 1,0 no POD24 0,8 0,8 0,6 0,6 POD24 (19 % des patients) Probability Overall survival probability 0,4 0,4 R-chimio (n = 601) G-chimio (n = 601) 0,2 0,2 Casulo et al., JCO 2015 0,0 0,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 12 24 36 48 60 72 84 96 Time (months) Months from risk-defining event Difficile de prédire la progression rapide, rechute ≠ réfractaire Options : 2ème CIT, R2, idelalisib, RIT ASH 2016

Etude GADOLIN : rappel de la 1ère analyse (suivi de 21,1 mois) CR/PR/SD Patients avec un LNHi CD20+ réfractaire au rituximab (incl. LF, LZM et LL) [n = 396] G-B G-entretien Obinutuzumab 1000 mg IV à J1, J8 et J15 pour le cycle 1 ; à J1 pour les cycles 2 à 6 (cycles de 28 jours) Bendamustine 90 mg/m²/j IV à J1 et J2 des cycles 1 à 6 (cycle de 28 jours Obinutuzumab 1000 mg IV tous les 2 mois pendant 2 ans ou jusqu’à progression R 1:1 B Bendamustine 120 mg/m²/j IV à J1 et J2 des cycles 1 à 6 (cycle de 28 jours 1,0 0,8 0,6 Survie sans progression 15 mois 0,4 Réduction du risque de 45 % (progressions, décès) Médiane de suivi 21 mois (21,9 G-B et 20,3 pour B) 0,2 G-B B Meilleure SSP rapportée en LF R/R avec Benda monothérapie 0,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Temps (mois) ASH 2016 – Cheson B, abstract 615

Etude GADOLIN : 2ème analyse planifiée population LF (suivi 31,2 mois) Délai avant traitement suivant (TTNT) 1,0 G-B (n = 164) B (n = 171) Pts avec evént,n (%) 85 (50) 121 (70,8) TTNT médian (IC 95 %), mois 33,6 (25,3 - NR) 18,0 (15,4 - 21,3) HR (IC 95 %) 0,57 (0,43 - 0,75) Réponse MRD-négative 0,8 0,6 0,4 100 82 (42/51) 0,2 B (n = 171) 77 (30/39) G-B (n = 164) 80 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 60 Temps (mois) Patients (%) 40 (10/25) 43 (18/42) Survie globale 40 1,0 20 0,8 G-B (n = 164) B (n = 171) Pts avec evént, n (%) 39 (23,8) 64 (37,4) SG médiane (IC 95 %), mois NR (NR - NR) 53,9 (40,9 - NR) HR (IC 95 %) p 0,58 (0,39 - 0,86) p = 0,0061 0,6 B G-B B G-B 0,4 Milieu de l’induction 6 mois après fin de l’induction B (n = 171) 0,2 G-B (n = 164) 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 Temps (mois) ASH 2016 – Cheson B, abstract 615

Étude MAGNIFY : phase III randomisée lenalidomide + R suivi par lenalidomide maintenance versus R maintenance, patients R/R atteints de LF, LZM et LCM (1) 155 patients, âge médian : 67 ans (56 % + 65 ans) 67 % LF, 17 % LZM, 14 % LCM 55 % stade IV Nombre médian de lignes de traitement : 2 10 % avaient reçu une autogreffe, 98 % ont reçu du rituximab Randomization CR/CRu, PR ou SD R² induction 18 cycles de 28 jours Maintenance 18 cycles de 28 jours jusqu’à progression R/R NHL FL, grade 1-3b, tFL MZL MCL Lenalidomide 20 mg/j, J1-21/28 + rituximab 375 mg/m²/sem. Cycle 1 (J1, 8, 15, 22) puis J1 chaque autre cycle (cycles 3, 5, 7, 9 et 11) Stratifié par : Histologie (FL:MZL:MCL) Lignes de thérapie (<2 >2) Age (<65 > 65 ans) Bras A Lenalidomide 10 mg/d, J1-21/28 + rituximab 375 mg/m² J1 chaque autre cycle (cycles 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25, 27 et 29 Optional lenalidomide 10 mg/j, J1-21/28 R Critère principal : PFS (maintenance ; 2-sided test α = 0,05 et HR = 0,67) Critères secondaires : OS, IOR, ORR, CR, DOR, DOCR, TTNLT, TTHT, tolérance Exploratory Analyse en sous-groupe de l’efficacité et la tolérance by histology and QDL Bras B Rituximab 375 mg/m² J1 chaque autre cycle (cycles 13, 15 ,17 ,19, 21, 23, 25, 27 et 29) ASH 2016 – Andorsky D, abstract 1798

Evaluation du taux de réponse durant la période d’induction R² Étude MAGNIFY (2) Evaluation du taux de réponse durant la période d’induction R² Meilleure réponse, n (%) LF (n = 83) LZM (n = 22) LCM (n = 16) Evaluable (n = 121) CR 11 (13) 4 (18) 3 (19) 18 (15) CRu 20 (24) 6 (27) 29 (24) PR 23 (28) 2 (9) 1 (6) 26 (21) SD 22 (27) 9 (41) 34 (28) PD 7 (8) 1 (5) 6 (38) 14 (12) ORR (CR + CRu + PR) [IC 95 %] 54 (65) [54-75] 12 (55) 7 (44) [20-70] 73 (60) [51-69] CR/CRu [IC 95 %] 31 (37) [83-97] 10 (45) [24-68] [15-65] 47 (39) [30-48] 59 % des patients ont du baisser la dose de lenalidomide durant l’induction pour toxicité Toxicité essentiellement hématologique 30 % neutropénies de grade III ASH 2016 – Andorsky D, abstract 1798

Leucémie Lymphoïde Chronique

FIT intermédiaire ; score : 1-5 (n = 47) GAis score : un score « gériatrique » simple permettant de prédire la survie des patients âgés atteints de LLC HR (IC 95 %) p Âge < 75 ans > 75 ans 1 3,11 (1,60-6,06) - 0,001 CIRS < 4 > 4 2,09 (1,08-4,05) 0,03 ADL > 5 < 5 3,50 (1,50-8,40) 0,02 113 patients évalués systématiquement sur le plan gériatrique (ADL/IADL et CIRS) Age médian : 71 ans (65-90) RAI 0 : 43 % ; I-II : 42 % ; 16 % : III-IV 16 % CIRS > 6- 18 % score IADL < 6 Suivi médian : 66 mois 1,0 FIT ; score : 0 (n = 50) Premier score basé sur le statut fonctionnel du patient, les comorbidités, et l’âge ayant un impact majeur sur la survie 0,5 p < 0,0001 Frail ; score > 6 (n = 11) FIT intermédiaire ; score : 1-5 (n = 47) 0,0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Mois ASH 2016 – Molica S, abstract 2036

Survie sans progression (%) MRD négative chez les patients LLC IgVH mutés après une 1ère ligne par FCR (1) La question : « peut-on imaginer un traitement personnalisé après FCR selon les résultats de la MRD ? » Conso/maintenance si MRD pos Moins de cures si MRD précoce neg 289 FCR avec MRD moelle CMF4Couleurs après C3 et fin de traitement 100 Données déjà publiées Thompson, Blood 2016 75 p < 0,0001 n Prog-free IGVH-Muté, MRD nég 35 28 IGVH-Muté, MRD pos 34 14 IGVH-non muté, MRD nég 6 IGVH-non muté, MRD pos 66 4 Survie sans progression (%) 50 25 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Temps (années) L’obtention rapide d’une MRD négative chez les patients LLC IgVH mutés permet des survies favorables après une 1ère ligne par FCR ASH 2016 – Thompson PA, abstract 232

Données pré-traitement MRD négative chez les patients LLC IgVH mutés après une 1ère ligne par FCR (2) Données pré-traitement Caractéristiques (n = 289) n (%) Âge, médiane 59 (32-84) Hommes 184 (64) Rai Stage III –IV 1 115 (40) FISH (n = 282) Del(17)p 17 (6) Del(11q) 58 (21) Trisomie 12 50 (18) Aucun 62 (22) Del(13)q 95 (34) IGVH non muté (n = 254) 149 (59) ZAP70 positive (n = 258) 166 (64) Β2-microglobuline ≥ 4,0 mg/l (n = 284) 92 (41) ASH 2016 – Thompson PA, abstract 232

MRD négative chez les patients LLC IgVH mutés après une 1ère ligne par FCR (3) Résultats 64 % de RC (96 % de répondeurs) MRD neg C3 (41/286) = 17 %, fin de traitement (105/219) = 48 % Ce qui impacte la MRD : MRD C3 : trisomie 12 et FISH négative MRD Fin de traitement : trisomie 12, FISH négative et IgVH muté ASH 2016 – Thompson PA, abstract 232

MRD négative chez les patients LLC IgVH mutés après une 1ère ligne par FCR (4) SSP selon IgVH, MRD MRD-neg à la fin de TTT impacte la SSP mais aussi selon le statut mutationnel IgVH MRD-neg après 3 cures est associée à une meilleure SSP 100 100 75 p = 0,02 75 p = 0,07 Survie sans progression (%) Survie sans progression (%) 50 50 25 25 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 Temps (mois) Temps (mois) N Prog-free IGVH-Muté, MRD neg 45 41 IGVH-Non muté, MRD neg 43 31 IGVH-Muté , MRD pos 29 20 IGVH- Non muté, MRD pos 64 23 N Prog-free IGVH-Muté, MRD neg 17 16 IGVH-Non muté, MRD neg 15 11 IGVH-Muté, MRD pos 66 49 IGVH-Non muté, MRD pos 127 53 ASH 2016 – Thompson PA, abstract 232

Risque de rechute selon le nombre de cures (3 versus 6) MRD négative chez les patients LLC IgVH mutés après une 1ère ligne par FCR (5) Risque de rechute selon le nombre de cures (3 versus 6) 100 100 75 75 Survie sans progression (%) 50 Survie sans progression (%) 50 p = 0,17 p = 0,57 N Prog-free 3 cures 23 15 4-6 cures 18 16 25 25 N Prog-free 3 cures 11 10 4-6 cures 6 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 Temps (mois) Temps (mois) Ne recevoir que 3 cycles augmente le risque de rechute chez tous les patients MRD neg Sauf pour les patients IgVH mutés (pas d’augmentation du risque de rechute) Sélection des patients IgVH mutés : Si MRD C3 neg, aussi bonne SSP qu’après C6 (mais petite cohorte !) Si MRD C3 neg, repositivation MRD plus tardive que si IgVH non muté ASH 2016 – Thompson PA, abstract 232

Lenalidomide en maintenance (1) Lenalidomide : résultats peu satisfaisants dans la prise en charge de la LLC, en 1ère ligne ou rechute, seul ou en association Mais il faut améliorer les résultats, surtout pour les patients « high risk » Une piste est la maintenance Essais concluants avec le rituximab Cf. CLL2007SA présenté à l’ASCO 2016 1ers résultats avec le lenalidomide en maintenance à l’ASH 2016 ASH 2016

Lenalidomide en maintenance (2) Analyse intermédiaire phase III (CLL M1 - German CLL Study Group) Schéma de l’étude : après FCR, FC, BR, FR, pour les « high risk » randomisation Len vs placebo Escalade de dose de 5 à 15 mg/j de C1 à C12 puis en fonction MRD : négative : on garde 15 mg positive : on augmente à 20 mg (et 25 mg à C19 si toujours positive) 89 patients randomisés : 56 reçoivent Len vs 29 placebo Arrêt de traitement 42,9 % Len : 32,1 % EII, 7,1 % progression 72,4 % placebo : 20,7 % EII, 44,8% progression 1ère ligne augmente la SSP chez les patients LLC “high risk” ASH 2016 – Fink AM, abstract 229

Lenalidomide en maintenance (3) Caractéristiques des patients Paramètres Lenalidomide (n = 60) Placebo (n = 29) Age médian (n = 89) 64 (32-80) 64 (44-78) Age ≥ 65 27 (45 %) 14 (48,3 %) Homme 52 (88,1 %) 23 (79,3 %) Médian cumulative illness rating scale (CIRS) 2 (0-8) 2 (0-7) Facteurs de risque IGHV non muté (n = 82) 60 (90,9 %) 24 (88,9 %) Del(17p) (n = 78) 7 (13,5 %) 2 (7,1 %) Mutation TP53 (n = 83) 10 (17,9 %) 7 (25,9 %) MRD ≥ 10-2 22 (36,7 %) 11 (37,9 %) MRD ≥ 10-4 à < 10-2 38 (36,3 %) 18 (62,1 %) Type de 1ère ligne Selon traitement (n = 89) Lenalidomide Placebo FCR 22 (36,7) 12 (41,4) BR 37 (61,7) 17 (58,6) FC 1 (1,7 %) Réponse à la 1ère ligne (n = 89) RC 7 (11,7 %) 2 (6,9 %) Rci 1 (3,4 %) RP 52 (87,7 %) 25 (89,6 %) ASH 2016 – Fink AM, abstract 229

Lenalidomide en maintenance (4) Survie sans progression 6 12 18 24 30 36 42 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 SSP Mois HR = 0,148 (IC 95 % : 0,063-0,347) p < 0,00001 SSP médiane groupe placebo : 13,3 mois, vs non atteinte pour lenalidomide Suivi médian de 17,5 mois Lenalidomide Placebo ASH 2016 – Fink AM, abstract 229

Lenalidomide en maintenance (5) Survie sans progression 6 12 18 24 30 36 42 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 SSP Mois MRD à la randomisation = < 10-2 ≥ 10-4 MRD à la randomisation = ≥ 10-2 Lenalidomide Placebo HR : 0,125 (IC 95 % : 0,033-0,477) SSP médiane pour placebo : 19,4 mois vs non atteinte pour lenalidomide HR : 0,167 (IC 95 % : 0,054-0,510) SSP médiane pour placebo : 3,7 mois vs 32,3 mois pour lenalidomide ASH 2016 – Fink AM, abstract 229

Lenalidomide en maintenance (6) Survie globale 6 12 18 24 30 36 42 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Probabilité Mois Lenalidomide Placebo HR : 0,262 (IC 95 % : 0,024-2,891) Pas de différence significative 3 événements pour SG ASH 2016 – Fink AM, abstract 229

Survie sans progression Survie sans progression 2 Etude CONTINUUM (1) Essai de phase III, lenalidomide vs placebo en maintenance après une 2ème ligne chez les patients LLC (1) Après avoir au moins obtenu une RP en deuxième ligne Len (de 2,5 à 10 mg selon tolérance) vs placebo jusqu’à progression Stratification selon âge, facteur de risque et niveau de réponse Objectif principal : SSP et SG Analyse intermédiaire, étude toujours active Survie sans progression Survie sans progression 2 Lenalidomide Placebo SSP médiane 33,9 9,2 Lenalidomide Placebo SSP2 médiane 57,5 32,7 HR = 0,40 (IC 95 % : 0,29-0,55) ; p < 0,001 suivi médian : 31,5 mois HR = 0,46 (IC 95 % : 0,29-0,70) ; p < 0,001 1,0 1,0 Lenalidomide 0,8 0,8 Placebo SSP 0,6 SSP2 0,6 0,4 0,4 Lenalidomide 0,2 0,2 Placebo 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 Temps (mois) Temps (mois) ASH 2016 – Schuh A, abstract 230

Proportion de patients Etude CONTINUUM (2) Survie globale Lenalidomide Placebo 4 8 12 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 0,2 0,4 0,6 1,0 Temps (mois) Proportion de patients 0,8 78 72 68 64 16 HR = 0,96 (IC 95 % : 0,63-1,48) ; p = 0,856 ASH 2016 – Schuh A, abstract 230

Réponse à la maintenance Etude CONTINUUM (3) Réponse à la maintenance Lenalidomide (n = 160) Placebo (n = 154) Réponse améliorée, n (%) 10 (6,3)* 4 (2,6) RC MRD-positive vers MRD-négative 3 (1,9) 2 (1,3) RPn vers RCu 1 (0,6) RP vers RCu 4 (2,5) Temps d’amélioration, médiane, sem. 12,2 (3,9-288,1) 76,3 (4,1-248,8) Duration de l’amélioration, médiane, sem. NA (22,9-NA) NA (NA-NA) * p = 0,118 vs placebo Pas d’excès de cancer secondaire dans le bras lenalidomide Pas d’amélioration de la qualité de vie Plus de toxicité hématologique et digestive dans le bras lenalidomide ASH 2016 – Schuh A, abstract 230

Actualisation de la phase III associant bendamustine-rituximab-idelalisib chez les patients LLC R/R (1) Essai chez des patients atteints de LLC en rechute ou réfractaire, à moins de 36 mois du dernier traitement 207 bendamustine-rituximab + idelalisib (BR + I) vs 209 bendamustine-rituximab + placebo (BR placebo) Des patients « high risk » Voie P53 altérée (del17p / TP53 mut) = 33 % dans les 2 bras IgVH NM = 84 % (BR + I), 83 % (BR placebo) Réfractaires = 34 % (BR + I), 33 % (BR placebo) 31 % de patients toujours sous idelalisib à 21 mois de médiane de suivi ASH 2016 – Zelenetz AD, abstract 231

À la discrétion des investigateurs Actualisation de la phase III associant bendamustine-rituximab-idelalisib chez les patients LLC R/R (2) Schéma de l’étude Bras A (n = 207) Bras B (n = 209) Randomisation Progr B (70 mg/m² D1,2 4 sem. C1-6) R (375 mg/m² C1, 500 mg/m², C2-6) IDELA (150 mg X 2/j) R (375 mg/m² C1, 500 mg//m², C2-6) Placebo À la discrétion des investigateurs (pas de switch) Analyse intérimaire actualisée à 63 % évts SSP Date cut-off des données : 02 mai 2016 Inclusion : juin 2012 - Août 2014 Inclusion LLC rechute < 36 mois Pas de Richter Pas de bendamustine-réfractaire Pas d’ATCD de thérapie ciblée Stratification Del(17)p et/ou TP53-Mut IgHV mut Réfractaire ou rechute Objectifs Principal : SSP Secondaire : RG, RC, SG ASH 2016 – Zelenetz AD, abstract 231

Démographie et données initiales Actualisation de la phase III associant bendamustine-rituximab-idelalisib chez les patients LLC R/R (3) Démographie et données initiales IDELA + BR (n = 207) PBO + BR (n = 209) Homme (%) 77 75 Âge médian, ans 62 (38-83) 64 (32-82) Caucasien (%) 90 91 Nombre médian d’années depuis le diagnostic 6,2 6,3 Rai stage 0 / I-II / III - IV (%) 1/51/48 2/53/42 Cytopénie initiale Grade 3-4 (%) Anémie 53/3 49/2 Neutropénie 23/7 23/8 Thrombopénie 59/14 56/12 Traitements de 1ère ligne (%) FCR 68 66 FC 24 21 Chlorambucil 18 BR 16 8 Rituximab 13 7 R-CVP 12 3 ASH 2016 – Zelenetz AD, abstract 231

PBO + BR SG médiane : 41 mois IDELA + BR SG médiane : NA Actualisation de la phase III associant bendamustine-rituximab-idelalisib chez les patients LLC R/R (4) Résultats : survie globale 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 50 60 70 80 90 100 Survie (%) Temps (mois) HR = 0,67 ; IC 95 % : 0,47-0,96 Suivi médian : 21 mois PBO + BR SG médiane : 41 mois IDELA + BR SG médiane : NA 33 % réduction risque de décès pour IDELA + BR comparé à PBO + BR (p = 0,036) SG médiane pour IDELA + BR non atteinte versus 41 mois pour PBO + BR ASH 2016 – Zelenetz AD, abstract 231

50 % probabilité de rechute Actualisation de la phase III associant bendamustine-rituximab-idelalisib chez les patients LLC R/R (5) Résultats : SSP IDELA PBO SSP médiane, mois 23 11,1 Hazard ratio, IC 95 % 0,31 (0,24-0,41) p < 0,001 Suivi médian, mois 21 100 80 60 50 % probabilité de rechute SSP (%) 40 20 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 Mois ASH 2016 – Zelenetz AD, abstract 231

Actualisation de la phase III associant bendamustine-rituximab-idelalisib chez les patients LLC R/R (6) Résultats : tolérance Événements indésirables, n (%) IDELA + BR (n = 207) PBO + BR (n = 209) EI 207 (100) 203 (97) Grade ≥ 3 196 (95) 163 (78) EI sévère 147 (71) 94 (45) Infection 85 (41) 48 (23) Neutropénie fébrile 43 (21) 10 (5) Pneumonie 35 (17) 16 (8) Infection ciblée d’intérêt CMV 13 (6) 3 (1) PJP (pneumocystose) 5 (2) Pas de signal d’alerte avec un suivi plus long Plus d’infection dans le bras IDELA + BR vs PBO + BR ASH 2016 – Zelenetz AD, abstract 231

Analyse de la survie globale en sous-groupe Actualisation de la phase III associant bendamustine-rituximab-idelalisib chez les patients LLC R/R (7) Analyse de la survie globale en sous-groupe IDELA + BR SG décès, n/n BR + PBO SG décès, n/n SG 53/207 70/209 Maladie réfractaire 21/70 25/209 Rechute 32/137 45/140 IGHV muté 6/34 12/36 IGHV non muté 47/173 58/173 Del17p 18/38 22/40 Sans del17p 35/169 48/169 Ni del17p ni TP53 muté 24/138 36/141 Soit del17p soit TP53 muté 29/69 34/68 Male 40/160 50/156 Femelle 13/47 20/53 Age < 65 ans 31/131 35/110 Age ≥ 65 ans 22/76 35/99 Race blanche 50/187 61/190 Race non blanche 3/20 9/19 En faveur IDELA+BR En faveur BR + PBO HR (LCL, UCL) 0,67 (0,47-0,96) 0,77 (0,43-1,37) 0,67 (0,43-1,06) 0,46 (0,17-1,23) 0,78 (0,53-1,14) 0,79 (0,42-1,48) 0,67 (0,43-1,04) 0,67 (0,40-1,12) 0,70 (0,43-1,15) 0,72 (0,48-1,09) 0,71 (0,35-1,43) 0,68 (0,42-1,10) 0,80 (0,47-1,36) 0,79 (0,54-1,14) 0,25 ‘0,07-0,93) 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 SG HR (IC 95 %) ASH 2016 – Zelenetz AD, abstract 231

Devenir des patients LLC avec caryotype complexe : idelalisib plus rituximab versus rituximab (1) Etude 116, de phase III : idelalisib + rituximab vs rituximab + placebo Environ 40 % de caryotype complexes Dont 62 % de del(17p) Pas moins de réponses si caryotype complexe (81 % vs 90 %) Pas de diminution de la SSP si caryotype complexe ASH 2016 – Kreuser KA, abstract 192

Devenir des patients LLC avec caryotype complexe : idelalisib plus rituximab versus rituximab (2) SSP SG 100 100 p = 0,05 p = 0,05 80 80 60 60 Survie sans progression (%) Survie globale (%) 40 40 20 20 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 Mois Mois Caryotype complexe avec del(17p) TP53mut (n = 16) Caryotype complexe sans del(17p) TP53mut (n = 10) Pas de caryotype complexe mais del(17p) TP53mut (n = 17) Pas de caryotype complexe et pas de del(17p) TP53mut (n = 22) Avec un suivi médian de 21,4 mois, les patients traités par IDELA + R montrent des RG, SSP et SG similaires quelque soit l’existence ou non d’un caryotype complexe Médiane SSP : 20,9 mois si caryotype complexe vs 19,4 si non caryotype complexe (HR = 1,18 ; p = 0,63) Médiane SG : NA ASH 2016 – Kreuser KA, abstract 192

5 ans d’expérience avec ibrutinib en monothérapie dans la LLC (1ère ligne et rechute/réfractaire) [1] 31 LLC 1ère ligne > 65 ans et 101 LLC R/R Caractéristiques 1ère ligne (n = 31) R/R (n = 101) FISH Del(17p) 6 % 34 % Del(11q) 3 % 35 % Trisomie 12 26 % 12 % Del(13q) 55 % 47 % Caryotype complexe 13 % 37 % IgHV non muté 48 % 78 % Nombre médian de lignes antérieures, n 4 (1-12) 1-2 - 27 % 3 14 % ≥ 4 59 % ASH 2016 – O’Brien SM, abstract 233

5 ans d’expérience avec ibrutinib en monothérapie dans la LLC (1ère ligne et rechute/réfractaire) [2] 65 % des patients toujours sous traitement en 1ère ligne et 30 % en R/R Disposition 1ère ligne (n = 31) R/R (n = 101) Suivi médian, mois 62 (1 - 67) 49 (1 - 67) Durée d’exposition, n (%) 6 % 34 % ≤ 1 an 5 (16 %) 24 (24 %) > 1-2 ans 14 (14 %) > 2-3 ans 1 (3 %) 9 (9 %) > 3-4 ans 19 (19 %) ≥ 4 ans 24 (77 %) 35 (35 %) Patients toujours sous ibrutinib (%) 20 (65 %) 30 (30 %) Raisons d’arrêt, n (%) Progression 33 (33 %) Événements indésirables 6 (19 %) 21 (21 %) Selon patient 3 (10 %) 5 (5 %) Selon investigateur 11 (11 %) Perdus de vue 1 (1 %) ASH 2016 – O’Brien SM, abstract 233

R/R caryotype complexe (n = 41) 5 ans d’expérience avec ibrutinib en monothérapie dans la LLC (1ère ligne et rechute/réfractaire) [3] Réponse Réponse si ”high risk” % 97 % 100 90 % 90 % 100 89 % 89 % 86 % 9 % 77 % 7 % 76 % 65 % 6 % 3 % 4 % 87 % 29 % 55 % 75 % 10 % 114 % 71 % 3 % 79 % 80 80 60 60 40 40 20 20 TN (n = 31) R/R (n = 101) Total (n = 132) R/R del11q (n = 35) R/R IGHV NM (n = 79) R/R caryotype complexe (n = 41) R/R del17p (n = 34) CR PR PR-L ASH 2016 – O’Brien SM, abstract 233

5 ans d’expérience avec ibrutinib en monothérapie dans la LLC (1ère ligne et rechute/réfractaire) [4] Survie sans progression Survie globale 100 100 1ère ligne 1ère ligne 80 80 60 60 R / R Survie sans progression (%) R / R Survie globale (%) 40 40 20 20 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 Mois depuis initiation d’ibrutinib Mois depuis initiation d’ibrutinib Médiane SSP SSP à 5 ans 1ère ligne (n = 31) NA 92 % R/R (n = 101) 52 mois 43 % Médiane SG SG à 5 ans 1ère ligne (n = 31) NA 92 % R/R (n = 101) 57 % ASH 2016 – O’Brien SM, abstract 233

5 ans d’expérience avec ibrutinib en monothérapie dans la LLC (1ère ligne et rechute/réfractaire) [5] Survies selon FISH chez R/R Survie sans progression Survie globale 100 100 Pas d’anomalie Del(13q) Del(13q ) 80 80 Trisomie 12 Trisomie 12 60 Pas d’anomalie 60 Del(11q) Survie sans progression (%) Survie globale (%) 40 40 Del(11q) Del(17p) 20 20 Del(17p) 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 Mois depuis initiation d’ibrutinib Mois depuis initiation d’ibrutinib Médiane SSP SSP à 5 ans Del(17p), (n = 34) 26 mois 19 % Del(11q), (n = 28) 55 mois 33 % Trisomie 12 (n = 5) NR 80 % Del(13q) (n = 13) 91 % Pas d’anomalie (n = 16) 66 % Médiane SG SG à 5 ans Del(17p) (n = 34) 57 mois 32 % Del(11q) (n = 28) NR 61 % Trisomie 12 (n = 5) 80 % Del(13q) (n = 13) 91 % Pas d’anomalie (n = 16) 83 % ASH 2016 – O’Brien SM, abstract 233

5 ans d’expérience avec ibrutinib en monothérapie dans la LLC (1ère ligne et rechute/réfractaire) [6] Survies si caryotype complexe et del(17p) Survie sans progression Survie globale 100 100 80 80 Pas de caryotype complexe Pas de caryotype complexe 60 60 Survie sans progression (%) Survie globale (%) Caryotype complexe 40 40 Caryotype complexe 20 20 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 Mois sous traitement Mois sous traitement Médiane SSP SSP à 5 ans Caryotype complexe (n = 41) 33 mois 36 % Pas de caryotype complexe (n = 71) NR 69 % Médiane SG SG à 5 ans Caryotype complexe (n = 41) 57 mois 46 % Pas de caryotype complexe (n = 71) NR 84 % Del(17p) impacte la SSP et la SG en analyse multivariée ASH 2016 – O’Brien SM, abstract 233

Actualisation de l’essai de phase 3 RESONATE-2 : ibrutinib vs chloraminophène en 1ère ligne pour les patients LLC > 65 ans (1) Ibrutinib versus chloraminophene (étude d’enregistrement) 269 patients, 1ère ligne, > 65 ans, sans del(17p) Caractéristiques Ibrutinib (n = 136) Chlorambucil (n = 133) Âge moyen, années ≥ 70 ans, % 73 (65-89) 71 72 (65-90) 70 ECOG, % 1 2 48 8 50 9 Rai III or IV, % 44 47 CIRS score > 6, % 31 33 Clairance créatinine < 60 ml/min, % 50 Grosse masse ≥ 5 cm, % 40 30 Β2-microglobuline > 3,5 mg/l, % 63 67 Hémoglobine ≤ g/dl, % 38 41 Plaquettes ≤ 100 x 109/l, % 26 21 Del(11q), % 19 IGHV non muté, % 43 45 ASH 2016 – Barr P, abstract 234

Ibrutinib prolonge SSP Ibrutinib prolonge la SG Actualisation de l’essai de phase 3 RESONATE-2 : ibrutinib vs chloraminophène en 1ère ligne pour les patients LLC > 65 ans (2) SSP SG 100 100 90 90 80 80 70 Médiane SSP NA 70 60 60 Survie sans progression (%) Survie globale (%) 50 50 40 SSP médiane : 15 mois 40 30 30 Ibutinib (n = 136) Ibutinib (n = 136) 20 20 chlorambucil (n = 133) chlorambucil (n = 133) 10 10 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Mois Mois Ibrutinib Chlorambucil 24-mo SSP, % 89 34 HR (IC95%) 0,121 (0,074-0,198) P value < 0,0001 Ibrutinib Chlorambucil 24-mo SSP, % 95 % 84 % Ibrutinib prolonge SSP Ibrutinib prolonge la SG ASH 2016 – Barr P, abstract 234

RESONATE et RESONATE-2 : suivi à long terme selon l’âge des patients Caractéristiques, n (%) Rechute réfractaire Non traité Jeune (n = 77) Intermédiaire (n = 75) Agé (n = 43) Intermédiaire (n = 90) Agé (n = 46) Nbre médian de tt, n (intervalle) 2 (1-8) 3 (1-12) 3 (1-9) N/A Stades selon RAI 0-II III-IV 39 (51) 38 (49) 29 (39) 46 (61) 18 (42) 25 (58) 52 (58) 38 (42) 24 (52) 22 (48) Maladie Bulky > 5 cm 56 (73) 44 (39) 24 (56) 37 (41) 17 (37) Del(17p) oui 24 (31) 27 (36) 12 (28) IgHV non muté 44 (57) 36 (48) 40 (44) 18 (39) Caryotype complexe 13 (17) 18 (24) 8 (19) 5 (6) 1 (2) Clairance de la créatinine 70 (91) 48 (64) 15 (35) 61 (68) 15 (33) Pas de différence de taux de réponse et de SSP pour les patients quelque soit l’âge pour le bras ibrutinib Pour les patients en R/R, les patients > 65 ans ont une SSP plus courte Les EI de grade III sont plus élevés pour les patients de plus de 75 ans quelque soit le bras de traitement L’âge n’est pas associé à une augmentation des arrêts de traitement pour les patients en première ligne. En revanche, il augmente largement pour les patients en R/R ASH 2016 – Woyach J, abstract 2041

Suivi séquentiel des inhibiteurs de kinase (IK) versus immunochimiothérapie (ICT) : des données à confirmer… 683 patients traités par IK (621 ibrutinib + 62 idelalisib) mêmes caractéristiques biologiques initiales (âge médian 61 ans) suivi médian de 17 mois (1-60) ORR : 69 % ibrutinib et 81 % idelalisib, PFS 35 mois, OS non atteinte SSP en fonction du 1er KI : en 1ère ligne SSP en fonction du 1er KI : en rechute 1 1 0,75 0,75 p < 0,01 n = 72 0,50 0,50 p = 0,01 n = 519 0,25 Ibrutinib n = 14 0,25 Ibrutinib Idelalisib n = 48 Idelalisib 10 20 30 40 20 40 60 Mois Mois SSP suivant l’arrêt du KI par catégories de traitement SSP en fonction du nouvel agent après échec ibr 1 1 n = 65 n = 22 0,75 0,75 n = 22 0,50 0,50 p = 0,06 0,25 n = 15 0,25 n = 32 p = 0,001 Venetoclax Idelalisib 10 20 30 5 10 15 20 25 Mois Mois KI utilisé (Ibr/Ide) Venetoclax C/T ASH 2016 – Mato AR, abstract 4400

Ibrutinib en 1ère ligne (n = 80) Ibrutinib in relapse (n = 536) Suivi séquentiel des inhibiteurs de kinase (IK) versus immunochimiothérapie (ICT) : les causes d’arrêt d’ibrutinib Raison d’arrêts Ibrutinib en 1ère ligne (n = 80) Ibrutinib in relapse (n = 536) Commercial use (%) n = 10 discontinuations Clinical trials (%) n = 9 Commercial use (%) n = 200 Discontinuations Clinical trials (%) n = 31 Toxicité 50,0 77,7 52,5 38,7 Progression LLC 10,0 22,2 19,0 35,5 Suivi : 14,5 mois, 42 % d’arrêts (médiane : 7 mois) SSP par raison d’arrêt Plus de toxicité en dehors des essais Meilleur apprentissage de la gestion des EI 1,0 0,8 0,6 0,4 n = 128 0,2 p = 0,01 ; LR test n = 51 0,0 10 20 30 40 Intolérance Progression LLC ASH 2016 – Göhring G, abstract 3222

Venetoclax en monothérapie chez les patients atteints de LLC en rechute ou intolérants à ibrutinib ou idelalisib (1) Etude de phase II Objectif principal de l’étude : ORR et tolérance Critère d’inclusion classique Utilisation du venetoclax en escalade de dose (20 mg à 400 mg) Bras A (R/R ou intolérants à ibrutinib) 43 patients âge médian de 66 ans 86 % IgVH non muté, 49 % del(17p) Nbre médian de lignes antérieures : 4 R/R = 91 % des patients Bras B (R/R ou intolérants à idelalisib) 21 patients âge médian de 68 ans 85 % IgVH non muté, 10 % del(17p) Nbre médian de lignes antérieures : 3 R/R = 67 % des patients ASH 2016 – Jones J, abstract 637

Venetoclax en monothérapie chez les patients atteints de LLC en rechute ou intolérants à ibrutinib ou idelalisib (2) Données efficacité : taux de réponse global et complète selon les 2 bras Bras A (n = 43) Bras B (n = 21) Meilleure réponse, n (%) Evaluation par IRC Investigateur ORR 30 (70) 29 (67) 13 (62) 12 (57) CR/Cri 0/1 (2) 2 (5)/1 (2) 0/0 2 (10)/1 (5) nRP 2 (5) RP 24 (56) 9 (43) Non-répondeurs Maladie stable Maladie progressive D/C 13 (30) - - - 14 (23) 9 (21) 1 (2) 4 (9) 8 (38) - - - 9 (43) 8 (38) 1 (5) 0 Données de MRD 45 % des patients ont une MRD négative dans le sang (entre semaine 24 à 48) 5 patients ont une MRD négative pérenne dans le temps 1 seul patient à une MRD négative dans la moelle ASH 2016 – Jones J, abstract 637

Venetoclax en monothérapie chez les patients atteints de LLC en rechute ou intolérants à ibrutinib ou idelalisib (3) Durée de réponse Survie sans progression 100 100 75 75 Patients répondeurs (%) 50 Survie sans progression (%) 50 25 Bras A (R/R ibrutinib) 25 Bras A (R/R ibrutinib) Bras B (R/R idelalisib) Bras B (R/R idelalisib) Tous les patients Tous les patients 2 4 6 8 10 12 14 2 4 6 8 10 12 14 Mois Mois Suivi médian de 11,8 mois SSP estimée à 12 mois de 80 % ASH 2016 – Jones J, abstract 637

Venetoclax en monothérapie chez les patients atteints de LLC en rechute ou intolérants à ibrutinib ou idelalisib (4) Données de tolérance Evénements, n (%) Tous les patients (n = 64) Grade 3/4 53 (83) EI sévères grade 3/4 (≥ 10 % patients) Neutropénie Thrombocytopénie Anémie Diminution WBC Neutropénie fébrile Pneumonies 29 (45) 18 (28) 14 (22) 8 (13) 7 (11) 7 (11) EI sévères 34 (53) Neutropénie fébrile Pneumonie Défaillance d’organe Choc septique Hyperkaliémie 6 (9) 5 (8) 2 (3) 2 (3) 2 (3) Aucun syndrome de lyse ASH 2016 – Jones J, abstract 637

Venetoclax en monothérapie chez les patients atteints de LLC en rechute ou intolérants à ibrutinib ou idelalisib (5) Conclusion Taux de réponse objective important dans cette population de patient en R/R après ibrutinib ou idélalisib Réponses durables avec une PFS non atteinte mais suivi court 12 mois Profil de tolérance acceptable Toxicité hématologique à manager/aucun SLT ASH 2016 – Jones J, abstract 637

Essai ACE-CL001 : acalabrutinib en monothérapie chez les patients « intolérants » à ibrutinib (1) Essai de phase I/II 33 patients Age médian : 64 ans RAI III-IV : 52 % Forte masse tumorale : 31 % Nombre médian de traitement antérieurs : 4 (2-13) Durée médiane de traitement par ibrutinib : 11,5 mois Délai médian entre l’arrêt de l’ibrutinib et l’introduction de l’acalabrutinib : 47 mois Durée médiane de traitement par acalabrutinib : 12,2 mois Caractéristiques des patients, n (%) Traités par ibrutinib 33 (100) Arrêt de traitement 9 (27) Maladie progressive 3 (9) Effets indésirables Décision médicale 1 (3) Autres 2 (6) En cours de tt dans l’essai 24 (73) ASH 2016 – Awan F, abstract 638

Essai ACE-CL001 : acalabrutinib en monothérapie chez les patients « intolérants » à ibrutinib (2) RG (RC + PR + PRL) = 79 % RC : 3 % 81 % des répondeurs ont une durée de réponse de plus de 12 mois La survie sans progression n’est pas atteinte Effets indésirables sévères : 33 % Toxicité cardiologique : 2 FA (1 grade 2, 1 grade 3) ASH 2016 – Awan F, abstract 638

Première ébauche d’un modèle pronostic sous ibrutinib (NCI) [1] Essai NCI : > 65 ans et/ou anomalie TP53, n = 84 (38 % R/R) SSP médiane = 41,5 mois (15 PD : 9 mutations BTK/PLCg2) Modèle 1 Modèle 2 100 100 80 80 60 60 SSP (%) SSP (%) 40 40 p = 3,80e-7 p = 0,0002 Risque Faible (score 0-1), n = 34 Intermédiaire (score 2), n = 35 Haut (score 3), n = 15 Risque Faible(score 0-1), n = 30 Intermédiaire(score 2), n = 36 Haut (score 3), n = 18 20 20 12 24 36 48 12 24 36 48 Mois Mois ASH 2016 – Ahn IE, abstract 187

Première ébauche d’un modèle pronostic sous ibrutinib (NCI) [2] HR ajusté (CI 95 %) p Age à l’inclusion (ans) 0,96 (0,91-1,10) 0,14 0,95 (0,90-1,003) 0,066 Statut IGHV (U vs M) 2,26 (0,78-6,53) 0,13 1,86 (0,65-5,32) 0,25 TP53 (présent vs absent) 4,55 (1,24-16,78) 0,023 4,27 (1,17-15,6) 0,028 Rai stage (III-IV vs I-II) 6,40 (1,37-29,80) 0,018 7,04 (1,50-33,0) 0,013 Traitement précédent (RR vs TN) 3,92 (1,39-11,03) 0,010 - B2M (> 4 vs < 4) 4,06 (1,33-12,4) 0,014 PFS HR 38,8 mois 38,4 mois Le CLL-IPI marche aussi : PFS à 4 ans = 100 % (score 0-3) versus 80 % (4-6) versus 53 % (7-10) ASH 2016 – Ahn IE, abstract 187

Rechutes sous ibrutinib : expérience OSU OSU : 308 patients, 136 sous ibrutinib, suivi de 40 mois (4-71) Causes d’arrêt (n = 158) : toxicité, traitement ailleurs, allogreffe, et des progressions (n = 83, 55 LLC + 28 RS) dont les FdR sont : âge < 65 ans, caryotype complexe, del(17p) Incidence cumulée d’arrêt sous ibrutinib Survie 1 2 3 4 5 6 0,1 0,2 0,3 0,4 Years Autres événements Transformation Progression LLC 308 247 206 118 64 24 226 179 90 40 No. at Risk Autres évts : infection (n = 31) Autres évts : pas d’infection (n = 44) Progression LLC (n = 55) Transformation (n = 28) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Incidence cumulée estimée(IC 95 %) À 2 ans À 3 ans À 4 ans Progression LLC 5,0 % (2,5-7,5) 10,8 % (7,1-14,4) 19,1 % (13,9-24,3) Transformation 7,3 % (4,3-10,2) 9,1 % (5,8-12,4) 9,6 % (6,2-13,0) Autres évts 18,7 % (14,3-23,1) 23,9 % (19,0-28,8) 25 % (20-30,1) 6 12 18 24 30 36 42 Mois La survie est faible suit à l’arrêt ASH 2016 – Woyach JA, abstract 55

Rechutes sous ibrutinib : clones mutés BTK/PLCg2 (1) C481S BTK L845F/R665W PLCg2 In vitro kinase assay * * Woyach JA et al. NEJM 2014 ASH 2016 – Woyach JA, abstract 55

Rechutes sous ibrutinib : clones mutés BTK/PLCg2 (2) Apparition des mutations au cours du temps 46 échantillons avant/après progression pour réalisation de NGS ciblée (BTK et PLCg2) 84,8 % (39/46) de clones mutés BTK seul (30/36), PLCg2 (6/36), les 2 (3/36) : 20 patients échantillonnage multiple : délai entre un clone détecté  rechute : 9,3 mois (7,6-11,7 mois) Monitoring/3 mois clones (11/2014) : 8/112 rechutes (100 % C481S), 8 mutants > 1 % VAF, 7 avec des ganglions au scanner Meilleure thérapie anti-clone : venetoclax 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Mois depuis initiation d’ibrutinib Mutation BTK Mutation PLCG2 Les 2 mutations Mutation négative Mutation positive Rechute NB : 3 LF testé : 0 mutations, bonne efficacité des lignes de CIT suivantes (Jain P, abstract 2965) ASH 2016 – Woyach JA, abstract 55

Rechutes sous ibrutinib : clones mutés BTK/PLCg2 (3) Apparition des mutations au cours du temps 20 19 Persistance des mutations de résistance après traitement de recours 18 17 16 15 3 6 9 12 15 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Allelic Frequency of C481S Mois Venetoclax Non-Venetoclax 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Mois depuis initiation d’ibrutinib Mutation BTK Mutation PLCG2 Les 2 mutations Mutation négative Mutation positive Rechute Suivi moléculaire de l’évolution clonale pour switch IK ASH 2016 – Woyach JA, abstract 55

Rechutes sous ibrutinib : TKI ciblant les clones mutés ? Des compagnies développent des inhibiteurs de BTK non covalents, ne ciblant pas la Cys481 Sunesis SNS-062 : « First in Human » chez donneurs sains REDX Pharma RXC005 Cys 481 ASH 2016 – Guisot N, abstract 4399 ; Neuman L, abstract 2032

Dynamique clonale sous ibrutinib : mieux que la MRD, la MCSD ? Suivi évolution clonale sous ibrutinib par WES (n = 61) Larges variations de shifts clonaux : 17 % convergent (linéaire), 31 % divergent (branche), 51 % pas d’évolution (à un an) : corrélé à l’amélioration de la lymphocytose à 6 mois Mutations driver classiques : aucun avantage de fitness, même TP53 Différent des rechutes post FCR, clones TP53MUT toujours augmentant avec le temps, avantage fitness avec NOTCH1/SF3B1 Mécanisme des shifts clonaux ? Mutations dans la voie BCR/TLR/TNFR influent sur la PFS (17 rechutes tardives, 12 mutations BTK) Dynamique clonale précoce influe sur la PFS Burger JA et al. Nat Comm 2016 ASH 2016 – Landau DA, abstract 188

Association obinutuzumab + ibrutinib en 1ère ligne chez les patients LLC âgés > 65 ans ou co-morbides Etude de phase I 11 patients (âge médian : 65 ans) 54,5 % RAI 0-II/ 45,5 % III/IV 82 % score CIRS > 6 et ECOG > 2 : 36 % Efficacité : 9 patients évaluables 7 CR MRD = 0 Effets indésirables non-hématologiques Ibrutinib + obinutuzumab (n = 11) Organes CTCAE Tous grades (%) Grade 3-4 (%) Infections Peau + poumon 27,3 9,1 Cardiaque FA Trouble métabolique Hyperkalémie 36,4 Gastro-intestinal Diarrhée 45,5 Atteinte rénale Augmentation de la créatinine Atteinte musculaire Douleurs Arthralgies 18,2 SNC Migraine Divers Fièvre Fatigue Effets indésirables hématologiques Ibrutinib + obinutuzumab (n = 11) Tous grades (%) Grade 3-4 (%) Neutropénie 45,5 18,2 Thrombocytopénie 63,6 9,1 Anémie 36,4 Association dont le profil de tolérance est acceptable Attente des données de la comparaison GA-I vs GA-CLB ILLUMINATE STUDY ASH 2016 – Castro J, abstract 2048

Etude de phase II : CLL2 BIG (1) Concept du Triple T Tailored = « debulking » Targeted = induction par thérapie ciblée Total eradication of minimal résidual disease = maintenance Debulking Induction (association) MRD tailored maintenance (monothérapie) Chimio modérée avec des agents comme bendamustine ou fludarabine Inhibiteurs de kinase Anticorps Antagonistes de Bcl2 Anticorps Lenalidomide Inhibiteurs de kinase Antagonistes de Bcl2 ASH 2016 – von Tresckow J, abstract 640

Etude de phase II : CLL2 BIG (2) Debulking Bendamustine 70 mg/m² J1-J2 Cycle 1- 2 Induction GA101 C1 J1-J8-J15 1000 mg/m² C2-6 J1 1000 mg/m² Ibrutinib C1 – C2-6 : 420 mg/j Maintenance GA101 C1-8 J1 1000 mg Ibrutinib C1-8 : 420 mg/j Population cible 1ère Ligne Rechute/réfractaire Fit (go go) Unfit (slow go) CLL2-BIG ASH 2016 – von Tresckow J, abstract 640

Etude de phase II : CLL2 BIG (3) 66 patients inclus (61 évaluables) Age médian = 66 ans Délai entre diagnostic et traitement : 56,5 mois 1ère ligne (n = 30) R/R (n = 31) Nombre de lignes antérieures : 1 (1-5) CIRS médian : 3 (0-11) Clairance de la créatinine : 76,5 ml/min ECOG : 0-1 73 % IgVH non muté 29 % mutation TP53 et 13 % del(17p) 23 % del(11q) ASH 2016 – von Tresckow J, abstract 640

Etude de phase II : CLL2 BIG (4) Réponse au « débulking » n = 44 (72,1 %) Réponse à l’induction (n = 61) FL : n = 27 (90 %) RR : n = 17 (54,8 %) Réponse 1ère ligne (%) RR (%) n (%) CRu (CR uncertaine) 1 (3,7) 3 (17,6) 4 (9,1) CRi 2 (7,4) 1 (5,9) 3 (6,8) RP 15 (55,6) 7 (41,2) 22 (50,0) Maladie stable 6 (22,2) 5 (29,4) 11 (25,0) Réponse 1ère Ligne (%) RR (%) n (%) CRu 12 (40) 13 (41,9) 25 (41) CRi 1 (3,3) 2 (6,5) 3 (4,9) RP 17 (56,7) 16 (51,6) 33 (54,1) ASH 2016 – von Tresckow J, abstract 640

Etude de phase II : CLL2 BIG (5) Evaluation de la MRD (fin de l’induction) dans le sang (CMF) n = 61 Négative < 10-4 1ère ligne : 53,3 % R/R : 41,9 % Evaluation de la tolérance EI grade 3-4 Neutropénie : 14,6 % Thrombopénie : 13,1 % IRR : 4,8 % ASH 2016 – von Tresckow J, abstract 640

Schéma de l’étude CLL2-BAG Résultats préliminaires de l’utilisation séquentielle de bendamustine suivi de GA101+ ABT199 (1) Essai de phase II du German CLL study group 66 patients (âge médian 59 ans) TN = 35 ; R/R= 31 Del17p : 17 %, del11q : 26 % 75 % Ig VH non muté Taux de lymphocyte médian = 52 000 Schéma de l’étude CLL2-BAG Debulking Induction Maintenance (MRD tailored) Bendamustine GA101 (obinutuzumab) Elevé (n =17), 27 % Intermédiaire (n = 37), 58,7 % Bas (n = 9), 14,3 % TLS risk categories ABT-199 (venetoclax) Debulking Bendamustine cycles 1-2 J1 et J2 : 70 mg/m2 IV Induction GA101 (obinutuzumab) cycle 1 J1 : 100 mg IV, J1 (ou J2) : 900 mg IV J8 et J15 : 1000 mg i.v. cycle 2-6 J1 : 1000 mg IV ABT-199 (venetoclax) cycle 2 J1-7 : 20 mg PO, J8-14 : 50 mg PO J15-21 : 100 mg PO J22-28 : 200 mg PO cycles 3-6 J1-28 : 400 mg PO Maintenance GA101 (obinutuzumab) cycles 1-8 : J1 : 1000 mg IV ABT-199 (venetoclax) cycles 1-8 : J1-84 : 400 mg PO ASH 2016 – Cramer P, abstract 2044

L’utilisation de la bendamustine en traitement de « debulking » Résultats préliminaires de l’utilisation séquentielle de bendamustine suivi de GA101+ ABT199 (2) L’utilisation de la bendamustine en traitement de « debulking » Permet de diminuer largement la masse tumorale Diminue le risque de SLT et IRR La toxicité de cette stratégie reste acceptable (6 neutropénies fébriles, 3 sepsis, 13 bronchites et ou bronchopneumopathies) avec une toxicité hématologique connue ASH 2016 – Cramer P, abstract 2044

Impact de la fibrillation auriculaire (FA) sur la survie des patients sous ibrutinib 56 FA sous ibrutinib (FILO, MD Andersen Center et Peter MacCallum Cancer Center) suivis sur une médiane de 21 mois Médiane de survenue : 3,8 mois 19 FA permanente/24 une seul épisode/13 plusieurs épisodes paroxystiques Pas de lien avec reprise ou non de l’ibrutinib 39 % d’arrêt d’ibrutinib SSP moindre pour les patients qui ont arrêté l’ibrutinib ASH 2016 – Cymbalista F, abstract 3242

Association GA101+ ABT199 chez les patients co-morbides atteints de LLC en 1ère ligne : résultats finaux Phase de « run in » du protocole CLL14 13 patients, d’âge médian 75 ans (59-88) 62 % stade C CIRS médian : 8 Clairance créatinine : 58 ml/min Risque SLT : medium 62/ haut : 38 86 % Ig VH non muté 25 % del(17p) et 25 % mutation p53 Pas de critère d’arrêt pour ce protocole avec une tolérance acceptable Taux de réponse complète avec MRD négative élevée A M15 Réponse globale (%) (n = 12) Réponse complète 58 Réponse partielle 42 Maladie résiduelle dans le sang (%) (n = 11) Négative (< 10-4) 91 Intermédiaire (> 10-4 et < 10-2) 9 ASH 2016 – Fischer K, abstract 2054

Escalade de dose venetoclax Association venetoclax + rituximab chez les patients LLC en rechute/ réfractaire : analyse de la tolérance (1) 49 patients (âge médian 68 ans) Nombre médian de lignes de tt : 2 45 % bulky, 98 % Ig VH non muté, 20 % del(17p) Escalade de dose venetoclax M7 et suivant S4 M1 M2 S3 Venetoclax en monothérapie S2 S1 Dose de cohorte Dose de cohorte Dose de cohorte 100 mg 50 mg 20 mg Rituximab J1 375 mg/m2 J1 des mois 2-6 500 mg/m2 ASH 2016 – Brander D, abstract 2033

Incidence et prévalence des toxicités hématologiques Association venetoclax + rituximab chez les patients LLC en rechute/ réfractaire : analyse de la tolérance (2) Efficacité : 86 % ORR dont 51 % CR+CRi Délai médian de réponse : 9,2 mois Excellente clairance médullaire avec cette combinaison 20/49 présentent une MRD négative dans la moelle Tolérance : toxicité essentiellement hématologique Dont 56 % neutropénie grade III+++ Aucun patient n’a arrêté le traitement pour cause de toxicité 50 40 30 20 10 1 > 1-4 > 4-7 Mois d’étude > 7-12 > 12-24 > 24 Pourcentage de patients Incidence et prévalence des toxicités hématologiques Première survenue : effets indésirables de cytopénies Neutropénie Anémie Trombocytopénie ASH 2016 – Brander D, abstract 2033

Association obinutuzumab-ibrutinib et venetoclax chez les patients en R/R (1) Etude de phase Ib/II Schéma de l’essai Obinutuzumab 1000 mg IV Ibrutinib 420 mg/j PO Venetoclax (cohort dose) mg/j PO C1 C2 C3 C4 C5 C6 C7 C8 C9 C10 C11 C12 C13 C14 Cycle : 28 jours Evaluation de la réponse (CT + BM) Après le cycle 8 2 mois après la fin du cycle 14 ASH 2016 – Jones J, abstract 639

Association obinutuzumab-ibrutinib et venetoclax chez les patients en R/R (2) Age médian 57 ans Nombre médian de lignes antérieures : 1 (1-7) Risque de SLT Intermédiaire : 58 % Elevé : 33 % 92 % IgVH non muté 67 % del(17p) 42 % caryotype complexe Caractéristiques Phase Ib (R/R CLL) (n = 12) Dose niveau 1 (venetoclax 100) Dose niveau 2 (venetoclax 200) Dose niveau 3 (venetoclax 400) 3 3 6 Statuts, no (%) Sous traitement Pas de traitement 11 (92) 1 (8) ASH 2016 – Jones J, abstract 639

Evaluation de la réponse et de la MRD (sg et moelle) Association obinutuzumab-ibrutinib et venetoclax chez les patients en R/R (3) Evaluation de la réponse et de la MRD (sg et moelle) Réponse cycle 9 MRD sang (%) MRD moelle (%) Dose niveau 1 (venetoclax 100) PR PR PR 0,00 0,00 1,70 0,40 0,00 0,50 Dose niveau 2 (venetoclax 200) PR PR CR 1,00 0,00 0,00 8,00 4,00 0,20 Dose niveau 3 (venetoclax 400) PR PR CR PR NR NR 0,00 0,00 0,10 0,00 -- -- 0,00 0,00 0,05 0,00 -- -- ASH 2016 – Jones J, abstract 639

Association obinutuzumab-ibrutinib et venetoclax chez les patients en R/R (4) Tolérance EI grade 1-2 75 % IRR 75 % hypocalcémie 75 % de diarrhée 75 % hyperuricémie 42 % élévation de la créatinine EI grade 3-4 25 % HTA 20 % thrombopénie 58 % de neutropénie Pas de toxicité dose limitante pour l’utilisation du venetoclax Pas de neutropénie fébrile ni infection ASH 2016 – Jones J, abstract 639

Association obinutuzumab-ibrutinib et venetoclax chez les patients en R/R (5) Conclusion L’association GA101- ibrutinib + venetoclax peut être administrée à dose standard dans la LLC Pas de toxicité dose limitante dans l’utilisation du venetoclax : la dose de 400 mg est recommandée Les effets indésirables sont acceptables avec des toxicités hématologiques connues et gérables Les toxicités hématologiques de grade 3-4 sont rares L’obtention de réponse objective est intéressante avec des MRD négative dans le sang ASH 2016 – Jones J, abstract 639

LLC et Richter : peu d’options Résumé des données présentées à l’ASH2016 Traitement n ORR RC Durée de réponse Survie Nivolumab + ibrutinib (abstr. 59) 4 2/4 RP 5 et 7 mois NA Acalabrutinib 200 mg x 2 (abstr. 60) 21 52 % 14 % 5,7 mois Pembrolizumab* 200 mg/21 j (abstr. 4392) 9 44 % 1/9 RC 3/9 RP 8,3 mois 10,7 mois * Aucune réponse si LLC sans RS Pour les 3 études, répondeurs toujours < 2 mois ASH 2016 – Jain N, abstract 59 ; Hillmen P, abstract 60 ; Ding W, abstract 4392

Les CAR-T cell Nouvelle immunothérapie Une toxicité non négligeable Modification génétique des Lymphocytes T du patient pour qu’ils expriment un récepteur chimérique d’antigène ciblé contre un antigène d’une cellule tumorale (CD19 surtout, mais d’autres Ag sont testés (myélome LAM, LNH…) Une procédure de thérapie cellulaire lourde Une toxicité non négligeable Syndrome de relargage des cytokines, prévenu ou traité par des corticoïdes/ des anti-interleukine 6 Des neurotoxicités souvent réversibles D’excellentes réponses dans la LAL-B (90 %) Quid dans la LLC / LNH folliculaire transformé / LNH DGC ? CAR Targeting Element single-chain variable fragments (scFvs) Spacer Transmembrane Domain Costimulatory Domain (e.g. CD28 or 4-1BB) CD3ϛ Essential signaling domain ASH 2016

Les CD19 CAR-T Cells sont très efficaces dans la LLC réfractaire à l’ibrutinib (1) 24 LLC rechute/réfractaires parmi 136 patients inclus dans une phase I/II (LLC, LAL, LNH) Population de patients « high risk » Age médian : 61 ans 100 % ont reçu de l’ibrutinib 79 % réfractaires, 47 % avec mutation BTK/PLCG2/13 % d’intolérants 25 % étaient réfractaires au venetoclax 67 % caryotype complexe/58 % del(17p) 33 % de Richter/L Prolymph Les CAR-T cell CD19 92 % CD4+/CD8+ Pas de différence entre les phénotypes CAR-T naïf ou mémoire Déplétion lymphocytaire avant réinjection des CAR-T : 87 % Flu/cyclo ASH 2016 – Turtle CJ, abstract 56

Survie sans progression Survie sans progression (%) Les CD19 CAR-T Cells sont très efficaces dans la LLC réfractaire à l’ibrutinib (2) Réponse à 4 semaines : Pour les 16 « ibrutinib-réfractaires » qui ont reçu Flu/Cy Réponse globale (IWCLL) : 69 %, RC (IWCLL) : 25 %, MRD (CMF) neg 86 %, MRD (IGH) : 67 % TEP neg : 64 % Meilleures survies (SSP, SG) si répondeurs, IGH neg, plus de CAR-T cell injecté Survie sans progression Survie globale SSP : RC/RP vs NR, p = 0,002 SG : RC/RP vs NR, p = 0,0004 RC (n = 4) mSSP = 9,7 mois 100 100 RP (n = 10) mSSP = NR Non-répondeurs (n = 6) mSSP = 1 mois RC (n = 4) mSG = NR 80 80 RP (n = 10) mSG = NR Non-répondeurs (n = 6) mSG = 4,1 mois 60 60 Survie sans progression (%) Survie globale (%) 40 40 20 20 6 12 18 24 30 6 12 18 24 30 Temps (mois) Temps (mois) Toxicité Syndrome de relargage des cytokines : 82 % grade 0 à 2 Neurotoxicité : 25 % grade 3 à 5 ASH 2016 – Turtle CJ, abstract 56

Marqueurs prédictifs de réponse à un traitement par CD19 CAR-T cell dans la LLC Pourquoi seuls 26 % des patients LLC répondent à ce traitement Probablement lié au lymphocyte T non fonctionnel dans la LLC ? Analyse parmi 41 patients atteints de LLC ayant reçu un traitement par CAR-T cell Pas de différence selon démographie et caractéristiques des patients Les meilleurs répondeurs ont reçu plus de CAR-T cell (meilleure expansion cellulaire et meilleure survie des cellules) Différents profils transcriptionnels selon la réponse Surexpression de STAT 3 pour les répondeurs Plus de lymphocytes T CD27+45RO- dans le répertoire CD8+ associé à plus de CR et de réponse durable Possibilité de rétablir une certaine fonctionnalité des lymphocytes T Anti PD1 en association ? ASH 2016 – Melenhorst JJ, abstract 57

Devenir clinique des patients sous ibrutinib Rôle de l’ibrutinib sur le devenir des patients atteints de LLC traités par CD19 CAR-T cell L’ibrutinib peut-il améliorer les fonctions des lymphocytes T, avant le traitement par CAR-T cell ? Diminue l’expression de PD1 Peut rétablir la capacité de prolifération des lymphocytes T des LLC Peut aider à l’expansion in vitro des CAR-T cell 11 patients analysés (5 sous ibrutinib avant et/ou après versus 6 sans ibrutinib) traités par CAR-T cell Devenir clinique des patients sous ibrutinib 1 Cy 2 3 Flu/Cy 4 5 Pt# Cond. Chimio Injection CAR T cell = 1 mois d’IBR = 1 mois sans IBR = poursuite de l’IBR = autologue T cell collection = deuxième CAR T cell injection Réponse Traitement ultérieur RP Continue IBR MRD + RC MRD - RC Stop IBR à 13 m Progression R-CHOP pour syndrome de Richter, alemtuzumab, alogreffe RP (après 2 injections) Continue IBR, puis venetoclax quand prog ASH 2016 – Geyer MB, abstract 58

Bendamustine-rituximab versus cyclophosphamide-dexamethasone-rituximab dans le Waldenström Taux de réponse Analyse rétrospective 60 BR / 100 RCD Waldenström symptomatiques 1ère ligne (RCD > BR) et rechute (BR > RCD) 100 3 % 4 % 17 % 29 % 80 38 % 64 % 60 RC TBRP 70 % 57 % RP 41 % MR 40 Stable Progression 19 % 20 7 % 13 % 9 % 9 % 7 % 4 % 5 % 4 % BR DRC BR DRC 1ére ligne R/R ASH 2016 – Paludo J, abstract 2968

Survie sans progression et Délai avant traitement suivant (TTNT) pour BR et DRC SSP 1,0 1,0 BR 0,8 0,8 DRC 0,6 0,6 0,4 0,4 0,2 0,2 Naîfs Rechute/réfractaire 12 24 36 48 12 24 36 48 TTNT Mois Mois 1,0 1,0 0,8 0,8 0,6 0,6 0,4 0,4 0,2 0,2 Naïfs Rechute/réfractaire 12 24 36 48 12 24 36 48 Mois Mois ASH 2016 – Paludo J, abstract 2968