Traitements des métastases osseuses : Place de la chirurgie   -Radiothérapie -   Radiothérapie métabolique biphosphonate Dr Marie CHAUBET HOUDU Service d’oncologie médicale Hôpital Henri Mondor CH de Fontainebleau

Plan Généralités Complications des métastases osseuses Principes de la prise en charge Traitements médicaux: antiostéoclastique Radiothérapie Radiothérapie métabolique Prise en charge chirurgicale Radiologie interventionnelle, Cimentoplastie Compression médullaire

Généralités Diagnostic

Physiopathologie Formation dans le tissu osseux, de lésions tumorales à partir de cellules ayant migré par voie hématogène ou lymphatique, à partir d’une tumeur primitive. Ce sont les plus fréquentes des tumeurs osseuses (60 %) Cela nécessite que la tumeur primitive aient les propriétés requises pour passer dans la circulation, y survivre, puis trouver des facteurs d’ancrage au niveau osseux et enfin pouvoir s’y développer.

Présentation le plus souvent diffuses (prédominant au niveau du squelette axial : rachis surtout lombaire, bassin, extrémités supérieures des fémurs, ceinture scapulaire, crane), ou parfois isolées lytiques ou condensantes, selon que prédominent les processus d’ostéoclasie ou de reconstruction ostéoblastique

Cancers ostéophyles Prostate Sein Poumons Rein Thyroïde

Diagnostic

Circonstance de découverte Symptômes spécifiques: douleurs osseuses inflammatoire, radiculalgie Complication: fracture pathologique, compression médullaire, hypercalcémie Souvent lors d’un bilan d’extension

Imagerie Scintigraphie osseuse++: bilan d’extension corps entier Tep TDM Puis examen spécifique des zones atteintes Os long: radiographie standard (évaluation du risque fracturaire) Rachis: TDM, IRM (épidurite? Compression médullaire?)

Scintigraphie osseuse Injection d'un composé radioactif(technetium 99m lié à un bisphophonate) se fixant sur l'os, détection de celui-ci à l'aide d'une gammacaméra Permet une cartographie corps entier des zones atteintes

Radiographie standard Utilisée pour les os long Recherche de fracture ou risque de fracture

Scanner Donne une idée précise de la nature des métastases (ostéolytique ou condensante) Risque fracturaire

IRM Utile pour le rachis+++ Recherche de compression neurologique

Complications

Complications Douleur Risque de fracture pathologique Compression médullaire Hypercalcémie

Douleur Souvent importantes Horaire mécanique ou inflammatoire A prendre en charge par antalgiques en allant souvent jusqu'aux morphiniques Efficacité mais toxicité des AINS

Hypercalcémie À rechercher systématiquement en cas de métastases osseuses Si elle est importante, elle peut donner: vomissements, déshydratation, troubles du rythme cardiaque Traitement par hyperhydratation et biphosphonates 18

Compression médullaire A prévenir avec IRM en cas de lésions osseuses rachidienne avis orthopédique/neurochirurgie/radiothérapie en cas de lésion menaçante Manifestation par des douleurs et des déficits neurologiques Grave +++ Prise en charge urgente par corticoïdes, chirurgie si possible ou radiothérapie sinon

Fracture pathologique Fractures survenant pour des traumatismes minimes Se manifeste par des douleurs et une impotence fonctionnelle

Principes de la prise en charge

Traitement des métastases osseuses Traitements généraux: Os (biphosphonates, anti Rank ligand) Antalgiques Traitement antitumoral Traitements locaux: Radiothérapie Chirurgie Cimentoplastie/Radiol ogie interventionnelle

Multiples acteurs impliqués dans le diagnostic et la prise en charge des métastases osseuses: Oncologues, spécialiste d'organes, rhumatologues Chirurgiens: orthopédiques, neurochirurgiens Radiothérapeutes Radiologues diagnostiques, interventionnels

RCP pathologie osseuse en cancérologie Rassemble les différents acteurs Intérêt pour discuter les cas complexes

Traitements médicaux des métastases osseuses

Les traitements médicaux des métastases osseuses Contrôle de la maladie tumorale: hormonothérapie, chimiothérapie Contrôle de la douleur: Antalgie adaptée Contrôle de la résorption osseuse: Biphosphonates, denosumab

Les inhibiteurs de la résorption osseuse Equilibre dans l’os sain entre activité ostéoclastique et ostéoblastique Dans les métastases osseuses, déséquilibres en faveur de la résorption avec hyper activation des ostéoclastes à l’origine des complications osseuses des métastases: hypercalcémie, fracture pathologique, ...

Les inhibiteurs de la résorbtion osseuse RANK Ligand Ostéoclastes activés Ostéoblastes Facteurs de croissance (eg, TNF, IL-1, TGF-β) Résorption osseuse PDGF, BMPs, TGF-β, IGFs, FGFs, Ca2+ Tumeur Adapté d’après: Boyle WJ, et al. Nature 2003;423:337–42; Roodman GD. N Engl J Med 2004;350:1655–64.

Les inhibiteurs de la résorbtion osseuse Objectif: prévention primaire et secondaire des complications osseuses des métastases Mesuré dans les essais thérapeutiques par les « SRE » : Skeletal Related Events Critère composite incluant: Fracture pathologique Nécessité d’irradiation osseuse Chirurgie osseuse Compression médullaire

Bisphophonates Activité antiostéoclastique: inhibition de leur recrutement et induction de leur apoptose Efficacité démontrée dans le nombre d’évènement osseux et le délais jusqu’à leur survenu AMM: -Prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, compression médullaire, irradiation ou chirurgie osseuse, hypercalcémie induite par des tumeurs) chez des patients adultes atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse. -Traitement de l'hypercalcémie induite par des tumeurs

Etude Nb patient Cancer primitif Evènement osseux (%) p Temps moyen avant premier évènement osseux (mois) Pamidronate Hortobagyi 1996 Theriault 1999 Hultborn 1999 382 372 404 Sein 50 vs 70 56 vs 67 - <0,0001 0, 049 14 vs 7 10 vs 7 12 vs 8 0, 006 Zolédronate Kohno 2005 Saad 2002 Rosen 2003 227 643 773 Prostate Autre tumeur 31 vs 52 38 vs 49 39 vs 46 0,001 0,028 0,023 NA vs 12 16 vs 10,5 8 vs 5 0,004 0,009 Ibandronate IV Body 2003 312 62 vs 51 0,052 13 vs 8 0,018 Ibandronate PO Body 2004 564 52 vs 49 0,122 23 vs 16 0,089 Clodronate Paterson 1993 Kristensen 1999 Tubiana-Hultin 2001 185 100 144 29 vs 41 61 vs 72 10 vs 5 8 vs 6 0,022 0,015 0,05

Toxicités des biphosphonates Syndromes pseudogrippaux Insuffisance rénale Ostéonécrose mandibulaire Hypocalcémie

Prescription des biphosphonates Dès le diagnostic de métastases osseuses, durée ? Surveillance créatininémie, adaptation de la posologie, contrindication si insuffisance rénale sévère (Cl<30mL/min) Surveillance calcémie et substitution éventuelle d’une hypocalcémie Précautions dentaires +++

Précautions dentaires (afssaps 2007) Bilan systématique avant le traitement par panoramique dentaire et consultation stomatologique ou odontologique, si nécessité de soins dentaires, traitement à retarder de 120 jours En cours de traitement, suivi régulier (4mois) Eviter tous les soins dentaires touchant l’os

Inhibiteur de Rank ligand Anticorps anti rank ligand: Denosumab XGEVA® Efficacité supérieure au zoledronate sur le délais jusqu’au premier évènement osseux AMM: prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, irradiation osseuse, compression médullaire ou chirurgie osseuse) chez des patients adultes atteints de tumeurs solides présentant des métastases osseuses

Inhibiteur de Rank ligand et RANK Ligand lié au denosumab Ostéoclastes apoptotiques X Résorption osseuse Ostéoblastes Tumeur 1. Adapté d’après: Boyle WJ, et al. Nature 2003;423:337–42; 2. McClung MR, et al. N Engl J Med 2006;354:821–31.

Efficacité dans la prévention des évènements osseux Principaux critères d’inclusion Adultes présentant des tumeurs solides et des métastases osseuses Principaux critères d’exclusion Traitement antérieur ou en cours par un bisphosphonate IV denosumab 120 mg SC et placebo IV toutes les 4 semaines Supplémentation en calcium et vitamine D recommandée acide zolédronique 4 mg IV* et placebo SC toutes les 4 semaines Critère d’évaluation principal Délai jusqu’’au premier événement osseux (SRE) pendant l’étude (non-infériorité) Critères secondaires Délai jusqu’au premier SRE pendant l’étude (supériorité) Délai jusqu’au premier SRE et SRE suivants (supériorité) * Conformément au protocole et au RCP de Zometa®, dose du médicament IV adaptée en fonction de la clairance de la créatinine initiale et intervalles d’administration ultérieurs déterminés par la créatininémie. Aucune adaptation de la dose SC effectuée pour une augmentation de la créatininémie.

Efficacité dans la prévention des évènements osseux Etude Nb patient Cancer primitif Temps médian avant premier évènement osseux (mois) HR p Stopeck 2010 2046 Sein 26.5 vs NA HR 0,82 (IC95 % : 0,71- 0,95) p < 0,001 (non-infériorité) p = 0,01 (supériorité) Fizazi 2011 1901 Prostate résistant à la castration 20.7 vs 17.1 RR = 0,82 (IC à 95 %, 0,71–0,95 ) P = 0,001 (non-inferiorité) P = 0,008 (superiorité) Henry 2011 1776 Toutes autres tumeurs solide et myélome 20.5 vs 16.3 Principal—RR = 0,84 (IC à 95 %, 0,71–0,98) Secondaire—P ajusté = 0,060 (NS pour la supériorité)

Toxicité Pas de syndromes pseudogrippaux Pas d’insuffisance rénale Ostéonécrose mandibulaire plus fréquente de manière non significative (≃2% vs 1%) Hypocalcémie plus fréquentes

Prescription du denosumab Dès le diagnostic de métastases osseuses, durée (2ans dans les essais) ? En switch après des biphosphonate? Sur le plan rénal: Pas de surveillance de la créatininémie Pas d’adaptation de la posologie chez l’insuffisant rénal A priori, pas de contrindication chez l’insuffisant rénal sévère (mais non patients non inclus dans les essais)

Prescription du denosumab Substitution systématique en calcium vitamine D Surveillance calcémie particulièrement chez l’insuffisant rénal Précautions dentaires +++

Radiothérapie

Objectif de l’irradiation en situation métastatique Antalgique Recalcification /consolidation Décompression 43

Objectif de l’irradiation en situation métastatique Recalcification /consolidation Antalgique Décompression 44

Effet de consolidation 10% des cas méta os responsables de fractures Réossification obtenue dans 65-85% des cas Ostéogenèse directe Début précoce, maximale à 3 mois Facteurs en cause: Nombre méta Tumeur primitive Mode d’irradiation (multi VS monofractionné) 45

Utilité de l’irradiation post opératoire 2 études comparatives Chirurgie / Chirurgie + RTH Townsend JCO1994 64pts: 29 C/35 C+RTH Dose 30 Gy/10s, délai 14 j Utilisation Bras Jambe 11.5/54 % (p<0.01) Multivarié : rôle RTH (p=0.02) Survie 3.3m/12.4 m (p=0.02) ANOORM Poitiers 21 2 2014 46

Objectif de l’irradiation en situation métastatique Recalcification /consolidation Antalgique Décompression 47

EFFICACITE DE LA RADIOTHERAPIE ANTALGIQUE Réponse globale : 75 % (patients évaluables) Réponse complète : 30 % (patients évaluables) Efficacité : en quelques jours ou quelques semaines (1 à 4) Quelque soit le nombre de séance médiane de durée : 3 à 20 mois Chow, méta-analyse,16 essais JCO 2007 :1423-1436

MODALITES DE LA RADIOTHERAPIE ANTALGIQUE Pas de différence MonoF vs MultiF Réponse globale ( ITT ) Réponse complète Compression médullaire (2%/3%) Patients avec compression (5.7%/4.1%) Différence Retraitement M:8% > S:20% p<0.0001

Même efficacité RTH Hypo que Multi chez patients de bon pronostic (patients survie >1 an) Dutch Bone Metastasis study Group RO 2006 Van der Linden 2006 50

Patients survivants plus d’un an 320 Total patients inclus 1157 Patients survivants plus d’un an 320 Tumeurs: sein 63%, prostate 24%, poumon 8%, autre 5% Mode de réponse SF MF N 163p 157p RG 87% 85% RC 62% 48% Durée médiane 35s 42s 51 51

Facteurs pronostics 1157pts UV MV IK 80-100 <0,001 <0,001 N méta(U/M) 0,009 <0,001 M visc O/N <0,001 <0,001 Morphiniques <0,001 <0,001 Douleur 8-10 <0,001 - Trt systémique 0,02 - Stratifié sur type tumeur 52 Van der Linden 2006 52

Survie des 1157 patients P<0,001 Van der Linden 2006 ANOORM Poitiers 21 2 2014 53 P<0,001 Van der Linden 2006 53

Évolution de la douleur la première année 54 Van der Linden 2006 54

Le futur La radiothérapie étendue La radiothérapie stéréotaxique Tomothérapie: plusieurs sites La radiothérapie stéréotaxique SBRT 1 ou plusieurs fractions

Les progrès techniques Modulation d’intensité Tomothérapie - Guidée par imagerie CT - Déplacement longitudinal de la table pendant l’irradiation Indication : surtout volume complexe - Médulloblastome - Mésothéliome… 56 56

Irradiation de MO multiples à haute dose Lee 2009 57 57

Les progrès techniques Radiothérapie stéréotaxie/ radiochirurgie Cyberknife Irradiation à forte dose dans un petit volume : - Tumeur en générale < 3cm - Tumeur primitive localisée (cancer poumon, hépatocarcinome) - Tumeur secondaire dont le primitif est contrôlé (métastases pulmonaires, hépatiques, cérébrales…)

Irradiation stéréotaxique avec IGRT et IMRT Gong Radiation Oncology 2008 59

Pour quelles indications Maladie oligométastatique Réirradiation RT Décompressive 60

Radiothérapie métabolique

Radiothérapie métabolique 2 agents thérapeutiques anciens Biphosphonate : EDTMP-Sm153 (QUADRAMET*) : émetteur β- et γ– Strontium : Sr89 (METASTRON*) : émetteur β-

Indications AMM : Traitement palliatif antalgique des métastases osseuses douloureuses multiples qui fixent les biphosphonates marqués au 99m Tc à la scintigraphie osseuse, quelque soit le primitif Patient « oligométastatique » Espérance de vie > 2 mois Possible même si irradiation antérieure Action antalgique isolée Pas d’action anti-tumorale Pas de réduction du risque de complication

Efficacité/Toxicité 75% de réponses objectives (diminution ou disparition de la douleur, diminution de la consommation d’antalgiques) Durée de la réponse variable (quelques semaines à quelques mois) Peut être répété (délai > 3 mois) Effets indésirables Flare effect (effet rebond), transitoire Toxicité hématologique

En pratique Scintigraphie osseuse récente (< 6 semaines) Biphosphonates IV Traitement à distance (2-3 semaines) Contrôle NFS, plaquettes (GB > 3500, PNN > 1500, Hb > 9g/dL, Plaquettes > 60000 Fonction rénale satisfaisante (Possibilité d’adaptation de la Posologie) Traitement ambulatoire Hydratation IV Recueil urines pendant 6 H Élimination urinaire : gestion des effluents Problème si incontinence (sonde) Scintigraphie à la sortie pour QUADRAMET* (rayonnement Γ du 153 Sm) Surveillance NFS une fois par semaine pendant 6 semaines ou jusqu’à normalisation

Radium 223, Alpharadin, XOFIGO Emetteur alpha Fort transfert d’énergie linéique Irradiation courte (< 100 μm) 2-10 cellules

Faible toxicité - 11% anémie grade 3 ou 4 - Moins de 5% de thrombopénie, pas de grade 4 - Nausées, vomissements - Diarrhées grade 1-2 En pratique - 1 injection IV par mois pendant 6 mois, surveillance NFS, AMM obtenu pas de remboursement

Chirurgie

Indications opératoires Fracture Lésion instable / pré-fracturaire Douleur Radiculalgie

Indications opératoires Déficit radiculaire Signes neurologiques Compression médullaire

Chirurgie prophylactique: indications Penser à l‘évoquer pour éviter une chirurgie urgente après fracture avec moins bons résultats fonctionnels Indiquée en cas de douleur : à caractère mécanique  augmentant à la charge fonctionnellement limitante, surtout si la lésion est en zone de charge de l’os atteint. Score proposé par Mirels traitement chirurgical prophylactique est indiqué pour un score égal ou supérieur à 9.

Chirurgie: préparation Dans l’idéal connaitre la nature du primitif, si richement vascularisé (rein), prévoir une embolisation préopératoire 48H avant l’intervention Faire un bilan complet de la lésion osseuse concernée et de l’ensemble des lésions osseuses Evaluation du pronostic du patient pour adapter le type de chirurgie Evaluation du risque anesthésique

Chirurgie: technique Technique: l’ajout de ciment polyméthyl-méthacrylate (PMMA) après curetage d’une lésion volumineuse permet d’améliorer efficacement la stabilité mécanique ainsi que pour sceller une prothèse Lésion proche de l‘articulation: pose de prothèse, lésions de la diaphyse clou centromédullaire Pour les lésions du rachis possibilité de chirurgie miniinvasive, percutannée

Radiologie interventionelle

Techniques Cimentoplastie per-cutanee – Principe : • Injection de ciment chirurgical dans la lésion osseuse • Sous AL ou sédation anesthésique • Sous contrôle scopique (radiologie numérisée) puis TDM pour suivre la répartition du ciment et rechercher des fuites Radiofréquence, cryoablation…

Indication Indications Douleurs++, risque fracturaire, lésion instable - Localisations • Métastases vertébrales avec douleurs mécaniques • Ostéolyse du toit du cotyle • Os longs – Contre indications • Relative : atteinte du mur postérieur et épidurite • Absolue : compression radiculaire ou médullaire, troubles de l’hémostase, allergie au ciment

Résultats – Résultats • Action antalgique par consolidation au niveau de microfractures • Très rapide, environ 12 heures • Efficace dans 60 a 70% des cas • Action de consolidation et action antitumorale par lyse thermique – Incidents : • 10 a 15% de fuite du ciment Moins de 1% de complication neurologique

Femme de 61 ans:Métastase de la hanche droite révélatrice d’un carcinome pulmonaire: biopsie puis dans un 2e temps cimentoplastie avant prise en charge en pneumologie. Récupération de la mobilité normale

Mme BOM……42 ans Métastase S 3 Gauche et partie inférieure du Sacrum: Irradiation Cimentoplastie des autres lésions (1 seule Agale) Résultat clinique survie confortable de 5 mois

Compression médullaire