Nouveautés dans la stratégie thérapeutique du carcinome hépatocellulaire P Mathurin Hôpital Claude Huriez Lillle

Nouveautés sur le diagnostic et la prévention du développement du CHC

Critères diagnostiques conférence de consensus Diagnostic du CHC Critères diagnostiques conférence de consensus Barcelone 2000

AASLD Guidelines 2005 EASL-AASLD-JSH Conference on HCC Révision critères diagnostiques hors recommandations Critères histologiques Critères non-invasifs radiologiques : - Lésion focale >1 - < 2cm 2 techniques avec hypervascularisation phase arterielle et washout phase portale - Lésion focale > 2cm 1 technique avec hypervascularisation phase arterielle et washout phase portale * 3 techniques: US contrast, TDM spiralé et IRM AFP: aucune valeur 5 5 7

Dépistage CHC sur cirrhose et traitement curatif n Incidence / an Trait. CHC < 3 cm (%) Kobayashi 1985 Japon 95 1,9 1,0 25 Oka 1990 Japon 140 6,5 4,0 32 Colombo 1991 Italie 447 2,3 1,0 14 Pateron 1994 France 118 5,8 1,0 28 Cottone 1994 Italie 147 3,8 2,0 33 Zoli 1996 Italie 164 6,2 4,5 20 Bolondi 2001 Italie 313 4,1 2,0 39 Henrion 2001 Belgique 141 2,4 2,4 100 Total 1565 4,1 2,2 36

Diagnostic précoce du CHC Trevisani et al. Am J Gastroenterol 2002;97:734-44

Incidence des cancers digestifs en France Modélisation mortalité par CHC en France Bouvier et al, Gastroenterol Clin Biol, 2001 Deuffic S et al. Hepatology 1999 Évolution de l’incidence du CHC aux USA Évolution de la mortalité par CHC en Italie El-Serag H et al. Ann Intern Med 2003

Carcinome hépatocellulaire 69 Le dépistage du carcinome hépatocellulaire améliore la survie Étude de 11 938 patients Ag HBs+ Caractéristiques tumeurs % Dépistés : n = 60 100 p < 0,001 p < 0,01 Non dépistés : n = 72 83 75 p < 0,01 p = 0,047 1 52 49 50 46 32 25 20 0,8 77 % Groupe dépisté 0,6 49 % AFP > 1000 T > 5 cm Child-Pugh A Multinodulaire Survie actuarielle 0,4 Traitements chirurgicaux % Le bénéfice du dépistage systématique du carcinome hépatocellulaire (CHC) par échographie et dosage d’AFP/6 mois apparaît controversé pour certains auteurs en raison de l’absence démontrée d’influence sur la survie. Cette étude a analysé plus de 10 000 patients Ag HBs+. Le dépistage améliorait la survie, car un traitement curatif était plus souvent proposé aux patients ayant été dépistés. Cependant, la moindre sévérité de l’atteinte hépatique à l’inclusion des patients dépistés (75 % Child-Pugh A versus 46 % chez les non-dépistés) fait craindre que l’amélioration observée de la survie puisse être liée en partie à cette moindre sévérité plutôt qu’au dépistage. Néanmoins, en dépit de ce biais potentiel, cette étude démontre que le dépistage améliore la survie des patients ayant un risque élevé de développer un CHC. 50 p < 0,001 0,2 p = 0,009 38 Groupe non dépisté 30 Dépistés 8 % 25 Non dépistés p < 0,001 log rank test 0 % 12 1 2 3 4 5 6 1 Années Résection TH La Lettre de l’hépato-gastroentérologue AASLD 2004 – D’après J. Fung et al., Auckland, Nouvelle-Zélande, abstract 212 actualisé

Dépistage du carcinome hépatocellulaire : surveillance semestrielle > annuelle ? Étude rétrospective (de Mai 1990 à Décembre 2005) Patients avec un diagnostic de carcinome hépato-cellulaire (n = 400) Groupe 1 : échographie + alphaFP tous les 6 mois (n = 219) Groupe 2 : échographie + alphaFP tous les 12 mois (n = 181) Survie des patients avec carcinome hépatocellulaire (%) Caractéristiques au dépistage % / 6 mois / 12 mois p Child A/B/C 135/49/35 88/54/39 0,03 AFP (moy.) 850 2 478 0,003 TNM 1+ 2 79 % 63 % < 0,001 3 + 4 21 % 36 % 100 échographie / 6 mois 80 p = 0,006 (log-rank test) Les recommandations habituelles pour la détection du carcinome hépatocellulaire (CHC) chez les patients atteints de cirrhose sont la réalisation d’une échographie tous les 6 mois éventuellement associée à un dosage d’alpha-foetoprotéine. Pour valider ces recommandations, la 1° approche consiste à comparer la survie des patients dont le diagnostic de CHC a été fait soit au cours d’un suivi organisé soit incidemment. Dans la littérature, au moins 2 études ont montré qu’un dépistage organisé par échographie tous les 6 ou 12 mois apportait un bénéfice de survie essentiellement chez les patients Child-Pugh A (Yuen MF et al. Hepatology 2000 / Trevisani F et al. Am J Gastroenterol 2002) et éventuellement chez les patients Child-Pugh B (Santi V et al. EASL 2007). La 2° approche consiste à comparer la survie des patients atteints de CHC en fonction du type de dépistage organisé. Une étude multicentrique randomisée française (CHC 2000) a comparé un dépistage tous les 3 mois ou tous les 6 mois par échographie, éventuellement associée à un dosage d’alpha-foetoprotéine, chez 1200 patients atteints de cirrhose non décompensée due à l’alcool, aux virus B ou C, ou à une hémochromatose (Trinchet JC et al. EASL 2007). Les résultats intermédiaires de cette étude, présentés à l’EASL 2007 sont négatifs. De façon moins rigoureuse car rétrospective, cette étude sud-coréenne a comparé la survie des patients atteints de CHC dépistés par une surveillance tous les 6 mois ou tous les 12 mois chez 400 patients. Le dépistage tous les 6 mois permet de diagnostiquer des tumeurs à un stade plus précoce (TNM), chez des malades moins graves et avec un taux moyen d’alpha-foetoprotéine plus faible (diapositive). Dans ces conditions, la survie des patients dépistés tous les 6 mois était meilleure que celle des patients dépistés tous les 12 mois (diapositive). En pratique, cette étude est discutable car rétrospective et dans une population asiatique avec des étiologies différentes et peut-être des types de tumeurs différents. Cependant, elle renforce la notion de l’utilité du dépistage semestrielle en attendant les résultats définitifs des études prospectives. 60 40 20 échographie / 12 mois 10 20 30 40 50 60 70 Mois AASLD 2007 – Kim DY, Corée du Sud, Abstract 368 9

La charge virale est associée à l’incidence de la cirrhose Incidence Cumulativede la cirrhose (N=3,582) Hazard Ratio (95% CI) 40 9.8 (6.7-14.4) HBV DNA à baseline , copies/ml 36.2% ≥106 (n=602) 105–<106 (n=333) 104–<105 ( n=628) 300–<104 ( n=1,150) <300 (n=869) 30 5.9 (3.9-9.0) 23.5% Incidence Cumulative de cirrhose (%sujets) 20 2.5 (1.6-3.8) 10 9.8% 1.4 (0.9-2.2) 5.9% 4.5% 1.0 (reference) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Années de suivi Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006

La charge virale est associée à l’incidence l’hépatocarcinome Incidence cumulée HCC (N=3,653) Hazard Ratio (95% CI) 16 10.7 (5.7-20.1) 14.89% 14 HBV DNA à baseline, copies/mL ≥106 105–<106 104–<105 300–<104 <300 8.9 (4.6-17.5) 12.17% 12 10 incidence Cumulée de HCC, % 8 6 2.7 (1.3-5.6) 4 3.57% 1.0 (0.5-2.2) 2 1.37% 1.30% 1.0 (reference) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Années de suivi Chen CJ, et al. JAMA. 2006

Le traitement antiviral diminue l’incidence de l’hépatocarcinome Liaw LF et al, New Engl J Med 2004

Prédictions de la mortalité par CHC en France Deuffic S et al, J Hepatol 2007 (revised)

Impact du traitement : mortalité par CHC Deuffic S et al, J Hepatol 2007 (revised)

Impact du traitement : mortalité par CHC en fonction des génotypes Deuffic S et al, J Hepatol 2007 (revised)

Effet des progrès thérapeutiques sur la mortalité par CHC

CEL: Le Retour!! 0.53; 95% confidence interval [CI], 0.32-0.89; Llovet JM et al, Hepatology 2003

Sorafenib: le traitement de référence du CHC inopérable

Octreotide: Inefficace Becker G, Hepatology 2007

Perspectives

Perspectives thérapeutiques Mathurin P et al, Aliment Pharmacol Ther 2003

Perspectives thérapeutiques Mathurin P et al, Aliment Pharmacol Ther 2003

Preliminary results from a phase II, randomized, double-blind study of sorafenib plus doxorubicin versus placebo plus doxorubicin in patients with advanced hepatocellular carcinoma Abou-Alfa GK, Johnson P, Knox J, Davidenko I, Lacava J, Leung T, Mori A, Leberre M-A, Voliotis D, and Saltz LB Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, USA, The University of Birmingham, Birmingham, UK, Princess Margaret Hospital, Toronto, Canada, Krasnodar City Oncology Center, Krasnodar, Russia, Unidad Oncologica de Neuquen, Neuquen, Argentina, Hong Kong Sanatorium & Hospital, Hong Kong, Bayer Healthcare Pharma, Puteaux, France, Hopital Jean Bernard, Centre Hospitalo-Universitaire de Poitiers, Cedex, France, Bayer HealthCare, West Haven, USA

Study Design Eligibility Child-Pugh A ECOG PS: 0, 1, 2 (1:1) Randomization (N~96) Period 1 Period 2 Continue until withdrawal, PD, or death 6 cycles of: Doxorubicin 60 mg/m2 IV* Day 1 in 21-day cycles Sorafenib 400 mg po bid Placebo 2 tablets po bid Doxorubicin total allowed 360 mg/m2 and in approved circumstances 450 mg/m2, after which sorafenib versus placebo can be continued as single agent Abou-Alfa GK et al. Presented at: ECCO; September 23-27, 2007; Barcelona, Spain.

Results DXR/sorafenib (n=47) DXR/placebo (n=49) TTP (months) 8.6 4.8 OS (months) 13.7 6.5 PFS (months) 6.9 2.8 Response (CR+PR) n(%) 2 (4) 1 (2) Response (SD) 36 (77) 27 (55) Definitive analysis (data from March 2007 cutoff, independent assessment, TTP: 38 events, OS: 50 events, PFS: 70 events) Abou-Alfa GK et al. Presented at: ECCO; September 23-27, 2007; Barcelona, Spain.

Exploratory Comparison Per Protocol : Time to Progression Based on Independent Tumor Assessment Median TTP: Doxorubicin + sorafenib: 8.6 (95% CI: 4.8-12.6) Doxorubicin + placebo: 4.8 (95% CI: 2.2-8) Hazard Ratio: 0.6 p=0.076 Total # of events: 38 1.00 0.75 0.50 Survival Distribution Function 0.25 0.00 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 Months From Randomization Doxorubicin plus sorafenib STRATA: Censored treatment: Doxorubicin + sorafenib Doxorubicin + placebo Censored treatment: Doxorubicin + sorafenib Abou-Alfa GK et al. Presented at: ECCO; September 23-27, 2007; Barcelona, Spain.

Exploratory Comparison Per Protocol: Overall Survival Median OS: Doxorubicin + sorafenib: 13.7 (95% CI: 10.4-can not be estimated) Doxorubicin + placebo: 6.5 (95% CI: 4.9-9.5) Hazard Ratio: 0.45 p= 0.0049 Total # of events: 50 1.00 0.75 0.50 Survival Distribution Function 0.25 0.00 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 Months From Randomization Doxorubicin plus sorafenib Censored treatment: Doxorubicin + sorafenib STRATA: Doxorubicin + placebo Censored treatment: Doxorubicin + sorafenib Abou-Alfa GK et al. Presented at: ECCO; September 23-27, 2007; Barcelona, Spain.

Conclusion Le bénéfice du dépistage est établi Des progrès importants en terme de prévention du CHC Une meilleure classification pour définir la stratégie thérapeutique Le Sorafinib : un progrès majeur dans la prise en charge du CHC Des perspectives thérapeutiques très intéressantes