Max Michalon, MD., CSPQ., FRCPC., Professeur agrégé/psychiatrie Les benzodiazépines : -Par trop mal connues, et mal utilisées -Point de vue psychiatrique et approches cliniques pour médecins généralistes Max Michalon, MD., CSPQ., FRCPC., Professeur agrégé/psychiatrie Max Michalon

GABA-A récepteurs GABA-A est le « gatekeeper » des canaux ioniques Cl¯ De nombreux neurotransmetteurs allostériques agissent sur les récepteurs GABA-A Le flumazénil est un antagoniste Max Michalon

Benzodiazépines (BZ): les principaux protagonistes Valium (diazépam) Témesta (lorazépam) Séresta (oxazépam) Rivotril (clonazépam) Lexomil (bromazépam) Hypnovel/versed (midazolam) !? Lysanxia (prazépam) Halcion (triazolam)!? Xanax (alprazolam)!? Tranxène (chlorazépate) Librax (chlordiazépoxide) Mogadon (nitrazépam) Max Michalon

Benzodiazépines et d’urée d’action Valium (diazépam) 32 à 47 heures Témesta (lorazépam) 10 à 20 h Séresta (oxazépam) 8 h Lexomil (bromazépam) 20 h Lysanxia (prazépam) 30 à 150 h Xanax (alprazolam) 10 à 20 h Clobazam (URBANYL) : 20 heures (LYSANXIA  : 30 à 150 heures Clorazépate dipotassique (TRANXENE) : 30 à 50 heures Tranxène 30 à 50 h Stilnox (Zolpidem) 2 à 3 h Imovane (zopliclone) 5 h Max Michalon

Mécanismes d’action 3 actions de base: 3 propriétés de base: Dépression respiratoire et cardiovasculaire Amnésie antérograde Syndrome myasthéniforme (myorelaxant) 3 propriétés de base: Anxiolytique Anticonvulsivante Sédative/hypnotique +++ surdosage: Anexate (flumazénil), risque de sevrage brutal Max Michalon

Principes de prescription de base Éviter: chez la personne âgée patients souffrant d’insuffisance respiratoire, d’apnée du sommeil (très risqué) les conducteurs ou autres professions à risque les patients ayant des troubles hépatiques … Tolérance, dépendance (physique et psychique), jamais d’arrêt brutal → sevrage (risque de convulsions) Prise brève: qqs semaines, < 2-3 mois Max Michalon

Principes de prescription de base (2) Comme l’alcool et les barbituriques, les BZ peuvent induire: « Excitation/euphorie paradoxale » Hostilité Rage et parfois comportements violents (homicide/suicide) +++ Benzodiazépines + alcool → potentialisation Les BZ → lait maternel à une concentration de 50% de la concentration sérique de la mère ↑ (modérée?) du risque de bec de lièvre et fente palatine (1er trimestre) Syndrome de retrait chez les nouveau-nés (dernier trimestre) Max Michalon

Conséquence d’un arrêt des benzodiazépines Récurrence: retour des pathologies sous-jacentes Rebond: exacerbation des pathologies sous-jacentes Sevrage: Exagération de perception de divers stimuli Insomnie, céphalée, anxiété, myalgie, irritabilité Dépersonnalisation/déréalisation Hallucinations, convulsions Amnésie antérograde, actes automatiques: Survient durant les qqs heures suivant la/les prises surtout lors d’une prise récente Max Michalon

En fonction de quels critères sélectionner une benzodiazépine? Potentialité Demi-vie action/(métabolisme) élimination Présence ou pas de métabolites actifs Action prédominante (anxiolyse, sédation/sommeil, antiépileptique…) Profil hépatique du receveur… Max Michalon

Profils des benzodiazépines les plus utilisées Valium (diazépam) Très lipophile Absorption très rapide (si estomac vide) Comp. 2 mg, 5 mg , 10 mg IV, éviter IM (douleur locale, absorption erratique) 98% lié aux protéines +++ demi-vie 32-50 h. Métabolite actif (desméthyldiazépam) jusqu’à 150 h. Max Michalon

Profils des benzodiazépines les plus utilisées (2) Témesta (lorazépam) Comp. 1 mg et 2 mg Moins lipophile que le Valium 93% lié aux protéines Demi-vie 10-20 h. Pas de métabolite actif Métabolisme: glucuroconjugaison hépatique →urine Max Michalon

Profils des benzodiazépines les plus utilisées (3) Séresta (oxazépam) Comp. 10 mg, 50 mg Anxiolyse > sédation > myorelaxation/amnésie Absorption moins rapide que la plupart des autres benzodiazépines Liaison aux protéines = 85% Métabolisme: glucuroconjugaison hépatique → 90% d’élimination par l’urine Benzodiazépine au meilleur profil pour la personne âgée (si utilisée !) Max Michalon

Profils des benzodiazépines les plus utilisées (4) Lexomil (bromazépam): Comp. 6 mg Anxiolyse > sédation > myorelaxation/amnésie Demi-vie = 4 heures Métabolisme hépatique (métabolites à faible action et de courte durée) Absorption rapide Liaison aux protéines = 75% Max Michalon

Triazolobenzodiazépines: Xanax & Halcion (5) Xanax (alprazoplam): Comp. 0,25 mg, 0,50 mg Absorption rapide Métabolisme: glucuroconjugaison hépatique → urine Liaison aux protéines = 70% Effet antidépresseur !? (non accepté de nos jours) Initialement prescrite pour les états de panique, mais demi-vie trop courte nécessitant 3 prises jour (rivotril est un meilleur choix), mais préférer un IRS/IRSN) +++ Grande difficulté au sevrage → convulsions Max Michalon

Triazolobenzodiazépines: Xanax & Halcion (6) Halcion (triazolam): +++ la plus mauvaise des benzodiazépines (selon moi): cumule tous les inconvénients Comp. 0,125 (jamais 0,5mg) Absorption rapide Demi-vie = 1 à 4 heures, tolérance rapide Métabolite très peu actif et bref +++ Sevrage très difficile → hallucinations et convulsions… Max Michalon

Midazolam (Versed/hypnovel) (7) Solution injectable IV à 2 mg/2 ml (0,05 mg/kg) Demi-vie courte, métabolites peu actifs +++ Amnésie antérograde et actes automatiques Situation d’urgence: La voie IV est préférable à la voie IM en urgence À utiliser par des médecins expérimentés (transfert médicalisé) +++ Risque marqué d’apnée (injection très lente de 1 mg toutes les 3 min. en bolus – maximum 4 mg par injection - et au moins 30 min. entre les injections) Toujours avoir du flumazénil disponible en cas de dépression respiratoire/apnée d Max Michalon

Profils des benzodiazépines les plus utilisées (8) Lysanxia (prazépam): Comp. 10 mg, 40 mg Métabolisée en « desméthyldiazépam » par le foie Liaison aux protéines = 97% demi-vie jusqu’à 150 heures Mauvais profil pour les patients âgés et même les plus jeunes…! Max Michalon

Benzodiazépine (BZ) : tolérance et dépendance physique Après 2 semaines d’une BZ, l’effet thérapeutique ↓ de moitié La majorité des personnes ayant une dépendance aux BZ, n’appartiennent pas au groupe dit des « drogués ». Presque tous au départ ont débuté par des prescriptions licites (insomnie, anxiété…) La prise concomitante d’alcool ou de substances appartenant aux « dépresseurs du SNC », par tolérance croisée ↑ le risque d’intoxication, de sevrage et autres complications Max Michalon

Benzodiazépines et sommeil « stages of sleep from a cyclical pattern » Max Michalon

Effet des barbituriques et benzodiazépines sur le sommeil Max Michalon

Apnée du sommeil + benzodiazépines? Homme de 64 + apnée obstructive Stades 3 & 4 absents REM seulement 10% La plus grande partie du sommeil est en stade 1 Max Michalon

Benzodiazépines et sommeil (2) Les benzodiazépines: ↑ la qualité subjective du sommeil, mais sont de puissants inhibiteurs des stades 3 & 4 du sommeil profond et du REM (sommeil paradoxal) +++Abaisse la température corporelle Peuvent aider dans le traitement des troubles des stades 3 & 4: Terreurs nocturnes, somnambulisme… ↑ la quantité totale de sommeil 8% à 10 % ↑ le temps passé en stade 2 ↓ la fréquence des réveils durant le sommeil Max Michalon

Benzodiazépine (BZ): détoxification / sevrage intentionnel Penser à la pathologie sous-jacente et au risque de rebond/récidive Choisir le moment approprié Théoriquement, substituer une BZ à longue demi-vie et métabolite actif ? +++ En pratique garder la même BZ et diminuer très lentement par très petites doses sur une période prolongée. Éviter l’approche « yoyo » Bonne alliance thérapeutique et contacts fréquents Max Michalon