Actualités des vaccinations chez l’adulte VIH Dr Pauline Campa Dr Nadia Valin SMIT-Hôpital Saint Antoine 26 janvier 2015

Problématique de la vaccination chez les patients VIH Les personnes infectées par le VIH présentent - une sensibilité accrue à certaines infections pouvant bénéficier d’une protection vaccinale pneumocoque notamment, avec formes plus sévères - risque plus élevé d’exposition à d’autres virus hépatite A et hépatite B en particulier → Intérêt de la vaccination chez le patient VIH+

Problématique de la vaccination chez les patients VIH Innocuité de la vaccination chez ces patients risque de survenue de maladie vaccinale avec les vaccins vivants risque théorique d’aggravation de la maladie sous-jacente (pic de réplication virale) Immunogénicité, en particulier à long terme → d’une diminution de l’immunogénicité des vaccins (pourcentage de répondeurs et taux d’AC) → d’une diminution de durabilité de la réponse

Kernéis , CID,2014

Comment augmenter l’immunogénicité? Augmenter la dose d’antigène: vaccination double dose et/ou augmenter le nombre d’injections Utiliser des vaccins plus immunogènes Améliorer la présentation de l’antigène: - vaccination par voie intra-dermique - nouveaux adjuvants Vaccinations plus efficaces si CV VIH contrôlée depuis au moins 3 mois et CD4 > 200/mm3, voire > 500/mm3, en début d’infection, chez les non-fumeurs

Peu de données sur couverture vaccinale chez les patients VIH+ - étude Hepavih, 1019 patients, 30% des patients avec 3 marqueurs hep B négatifs vaccinés 48% des patients non immunisés pour hépatite A et seuls 6% de vaccinés - étude en Alsace, couverture vaccinale 16% hépatite A, 60% hépatite B, 56% DTP - étude à Lyon, couverture vaccinale 47% hépatite A, 62% hépatite B, 65% pneumocoque Winnock, Vaccine, 2011 Mohseni, MMI, 2010 Valour, Vaccine, 2014

Chaque année mise à jour BEH mi avril , site INVS, et en 2014, sur le site http://www.sante.gouv.fr/vaccinations-vaccins-politique-vaccinale.html

DTP Vaccin bien toléré mais réponses diminuées aux anatoxines tétanique et diphtérique Peu d’études, enfants +++ Etude réalisée chez des femmes enceintes au Brésil Séroprévalence des ac anti-diphtériques et anti-tétaniques plus faible dans population VIH+ (71%, 76%) que population VIH- (91% et 94%, p=0,001) Rappels bien tolérés mais immunogénicité diminuée 70 à 80% d’AC protecteurs à 5 ans Maintien vaccination DTP tous les 10 ans Bonetti TC, Vaccine, 2004

Grippe et VIH Grippe: pas plus fréquente, mais plus sévère chez VIH, surtout si CD4 bas plus souvent surinfectée par pneumocoque facteurs confondants: tabac/pneumopathies IOs /âge (Shett, CID 2011; Remschmidt Vaccine 2014)

Vaccin grippe inactivé et VIH 55-75% de réponse immunitaire (CV VIH contrôlée) inversement corrélée à l ’âge (Ramirez, JID 2014;George JID 2015) 71-85% d ’efficacité sur survenue d ’une grippe prouvée (quand valences vaccinales = valences virales épidémiques!) (Remschmidt, Vaccine 2014)

ROR rougeole: épidémie mondiale, européenne depuis 2008, diminuée depuis 2012. =>personnes nées après 1980: deux doses au total , quelques soient les antécédents pour ces trois maladies (BEH 2014) vaccin vivant atténué

Vaccin ROR et VIH possible chez PVVIH avec CD4> 200/mm3 perte de l ’immunité post vaccinale (Isa Epid infec 2013; MJ Abzug JID 2012) contrôler sérologie rougeole chez VIH+ vaccinés et nés après 1980, sans antécédent connu de maladie (Skerneis CID 2014)

Hépatite B Au cours de l’infection par le VIH risque augmenté d’infection par le VHB en cas d’infection par le VHB : - impact négatif sur la reconstitution immunitaire (Wandeler, JID, 2013) - infection VHB plus rapide chez les sujets VIH, plus de cirrhose (Colin, Hepatology 1999) - étude plus récente montrant que la coinfection n’est pas responsable d’un surrisque de passage à la chronicité, ni évolution vers cirrhose (Piroth, Liver Int, 2015)

Etude ANRS VIH-VAC B, O Launay, JAMA 2011 Hépatite B Etude ANRS VIH-VAC B, O Launay, JAMA 2011 Inclusion de patients VIH +, CD4> 200/mm3 CV < 50 cp/ml : 80% des cas; CD4 à 500/mm3 en moyenne, CD4 350/mm3: 20%, 80% sous ARV Schémas vaccinaux : 20 g IM: S0, S4, S24 40 g IM : S0, S4, S8, S24 4 g ID : S0, S4, S8, S24

Hépatite B Etude ANRS VIH-VAC B, O Launay, JAMA 2011 82% Essai multicentrique 437 patients VIH randomisés 3 injections simple dose IM 4 injections double dose IM 4 injections faible dose ID Critère principal de jugement % de répondeur à S28 Résultats Supériorité des 2 schémas alternatifs par rapport au schéma standard (p<0,001, p=0,02) 77% 65%

Hépatite B Etude ANRS VIH-VAC B, O Launay, JAMA 2011 Facteurs de moins bonne réponse

Hépatite B : Données concernant la persistance à long terme des AC Hbs 2 ans après vaccination, seuls 38% des pts ayant répondu ont encore des AC >10UI Meta-analysis of the percentages of seroprotection 2 years after the last vaccine dose Kerneis, CID, 2014

Hépatite B Schéma recommandé pour tous les patients VIH n’ayant aucun marqueur sérologique du VHB 4 injections double dose à M0, M1, M2 et M6, notamment si facteur de risque de moins bonne réponse Titrage 1 à 2 mois après dernière injection, si < 10 mUI/ml, nouvelle simple dose et nouveau titrage S4-8, jusqu’à 3 doses supplémentaires Si >10 mUI/ml, titrage annuel

Hépatite A Infection aiguë par le VHA au cours de l’infection par le VIH : virémie VHA plus importante et plus prolongée (Ida, Clin Infect Dis 2002) risque d’aggravation provisoire du VIH En cas de co-infection VIH-VHB et/ou VHC : risque majoré d’hépatite fulminante  (Vento, N Engl J Med, 1998)

Hépatite A Population ciblée : coinfectés VHB, VHC, voyageurs, MSM, hépatopathies chroniques, UDIV Vaccin inactivé bien toléré sans effet sur l’infection VIH Réponse diminuée en terme de séroconversion, de taux d’AC surtout si CD4<500/mm3, de persistance des AC par rapport aux immunocompétents

Hépatite A Étude HEPAVAC Patients VIH+, CD4 200 à 500/mm3, 50% CV <50cp/mL 46 patients S0, S4 et S24 49 patients S0 et S24 A S28, séroconversion 72% vs 88% pour 2 vs 3 doses (NS) Moyenne géométrique des AC plus élevée dans groupe 3 vs 2 doses (p=0,03) 38% de séroconversion 4 semaines après une 1ère dose Launay et al, JAIDS, 2008

Hépatite A Étude HEPAVAC, suite Étude à 3 ans (N=52) 85% de patients initialement répondeurs, restent répondeurs dans les 2 groupes Moyenne géométrique des AC identique dans les 2 groupes Facteurs prédictifs de perte d’AC: CV détectable, durée d’infection VIH Kernéis et al, JAIDS, 2011

Hépatite A Comparaison de 2 doses versus 3 doses vaccin hépatite A chez patients VIH (J0, +/-S4, S24) À S48, séroconversion : 75,7% pour 2 doses versus 77,8% pour 3 doses (NS) A S48, moyenne géométrique des AC supérieure dans le groupe 3 doses (p<0,001) Facteurs prédictifs de réponse : CD4 élevés, CV faible Tseng, Hepatology, 2013

Hépatite A Meta-analysis of the percentages of seroprotection 5 years after the last vaccine dose, by vaccine antigen Kerneis, CID, 2014

Hépatite A Recommandations: - au moins 2 injections de vaccins espacées de 6 mois à un an puis contrôle des AC 1 à 2 mois après la dernière injection avec 3ème dose si taux d’AC inférieur au seuil de protection - Contrôle ultérieur (tous les 5 ans?)

Vaccin conjugué polysaccharidique/ vaccin polyosidique non conjugué les vaccins polyosidiques: pas de stimulation des cellules B et T mémoire, réponse immune de courte durée, déclin si vaccinations répétées (méningo ,pneumo). => conjugaison des polyosides à une protéine ayant une forte affinité pour les lymphocytes thymo dépendants => mémoire humorale.

Activation du système Th17=> portage asymptomatique muqueux évité (Plotkin, CID 2013) si vaccin polyosidique trop rapproché d ’un vaccin conjugué => hyporéponse humorale => délai à respecter de 3 ans entre un vaccin polyosidique et le vaccin conjugué suivant.

Méningocoque au moins une dose conjuguée contre méningo C jusqu ’à l ’âge de 24 ans inclus (immunité de groupe). Recommandation HCSP 19 01 2015: vaccination conjuguée contre méningo C « pour les hommes ayant des relations sexuelles avec d’autres hommes ainsi que pour les personnes âgées de 25 ans et plus qui fréquentent les lieux de convivialité ou de rencontre gays » «  pour une durée de 1 an. »

Tétravalent ACW135Y conjugué:indiqué pour les voyages à risque. Durée de protection des vaccins conjugués contre méningocoque: trois (et non pas 5 ans) (J Mueller, HESP).

Pneumocoques IIP: bactériémies, méningites, pneumonies avec bactériémies. Efficacité clinique prouvée du polyosidique et du conjugué contre IIP.

pas d ’efficacité démontrée du VP23 polyosidique sur mortalité et pneumopathies, ni chez les patients avec pathologies chroniques (pb de puissance?) (méta-analyse, Moberley, Cochrane 2013) Pas de critères consensuels immunitaires pour établir efficacité vaccinale contre pneumo (Plotkin, CID 2013)

Indications VP: ID :VIH, chimio, asplénie, hyposplénie, immunosupresseurs, greffés, sde néphrotique, transplantation ou en attente, déficit immunitaire héréditaire) pathologie sous jacente mais non ID: I rénale, atteinte respiratoire chronique, asthme sévère, hépatopathie chronique, diabète, brèche ostéo-méningée, implant cochléaire ou en attente de)

comorbidité RR (IC 95%) ajusté diabète 3.4 (1.8-6.4) FdR d ’IIP: comorbidité RR (IC 95%) ajusté diabète 3.4 (1.8-6.4) cardio chron 6.4 (3.7-10.9) pneumo chron 5.6 (3.2-9.9) cancer solide 22.9 (11.9-44.3) VIH/SIDA 48.4 (24.8-94.6) cancer hémato 38.3 (15.9-92.2) abus alcool 11.4 (5.9-21.9) (abus alcool: f>16v/s;h> 20v/s) Kyaw, JID 2005

Chez VIH: VIH => risque majoré d ’IIP /pop générale: FdR x20-48 (2000-2009, Ecosse:Yin Z, AIDS 2012. 1999-2000, USA: Kyaw, JID 2005:192. 2009-2012,UK:Thornhill, Vaccine 2014) CV VIH non contrôlée nadir ou CD4 < 200/mm3 tabac âge > 65 ans alcool/toxicomanie hépatopathie chronique

Une seule étude démontre efficacité clinique du VP conjugué chez VIH+: French (NEJM 2010) placebo/VPC7, n=496, 88% VIH+ : efficacité de 74% du VPC7 chez PVVIH contre récurrence d ’IIP, même à taux de CD4< 200/mm3. (Crum-Ciaflone, JID 2014) pas de perte d ’efficacité immunitaire si VP23 antérieur(s) et pas d ’intérêt aux répétitions rapprochées de VPC13, chez PVVIH (CV≤50000, CD4≥200) (Glesby, JID 2014)

Schéma vaccinal retenu: majoration de la réponse humorale si VPC7 , suivi du VP23 chez PVVIH: (Pneumovac study, Lesprit, AIDS 2007) Schéma vaccinal retenu: => une dose VPC13, suivi au moins 8 semaines plus tard du VP23 rappel ultérieur non défini

Fièvre jaune 31 pays Afrique, 13 pays Amérique à risque Augmentation du nombre de cas de fièvre jaune depuis 20 ans ( diminution de l’immunité de la population vis-à-vis de cette infection, de la déforestation, de l’urbanisation, des mouvements de population et du changement climatique (OMS 2014). 50% asymptomatiques, 15% signes sévères, dont 50 à 80% de mortalité.

Fièvre jaune 3 millions de touristes concernés risque estimé à 1/280 à 1/534 voyageur par semaine si non vacciné, en Afrique ,en période d’épidémie vaccin indiqué pour Guyane, et pour tout voyage en zone à risque:

une seule dose => en 30 jours protection immunitaire de 99% des sujets vaccinés et durable.(OMS 2014) le vaccin chimérique tué décevant Contre indication: âge< 6 mois, voire < 9 mois allergie œuf, voire latex, gelatine immunosuppression , immunodéficience pathologie thymique

Vaccin F Jaune chez VIH+ Contre Indication si CD4< 200/mm3 traitement par anti CCR5 ?(YEL AVD heterozygotie 32 CCR5 et anomalie axe Rantes, Vih neg, Pulendra, JID 2008;Conesa-Botella JID 2009;Roukens AIDS 2009) Meilleure réponse si CV VIH contrôlée: (Pacanowski, J AIDS 2012; Barte Cochrane collaboration, 2014) n=364, de 2007 à 2008, rétrospective.médiane CD4 480/mm3 ; 94 soit 36% rappel vaccinal, 24 patients avec Ac amaril < 10 UI/ml.Parmi les 124 vaccinés avant dg de VIH: échec lié à délai plus court entre VIH+ et vaccination (p=0.04). Parmi les 240 vaccinés après dg de VIH: échec lié à CV VIH> 400cp/ml au moment de la vaccination si meilleure restauration immunitaire (Veit CID 2009, Barte Cochrane collaboration 2014)

=>Diminuer délai entre deux vaccinations. Probable réponse retardée au vaccin: Pistone, Curr HIV Res 2010; Bull Epid Hebd 2007): prévoir un mois avant départ Déclin plus rapide de la protection acquise: Pacanowski: 98% réponse + 1an, 92% à >10 ans Veit, CID,2009;48: n=102. CV VIH < 400cp/ml: n=42, médiane CD4 537/mm3 . Parmi patients avec Ac amaril> 10 initialement, c/o 11 patients, négativation de la sérologie moins de 5 ans plus tard. =>Diminuer délai entre deux vaccinations.

Conclusions Mise à jour du calendrier vaccinal des PVVIH nécessaire si CD4 > 200/mm3. vaccins vivants BCG et vaccin contre le zona contre-indiqués. vivants atténués (ROR, varicelle, grippe nasal, fièvre jaune): possibles si CD4> 200/mm3. Attendre restauration CD4> 200/mm3, voire > 400/mm3 et CV VIH contrôlée pour permettre meilleure immunogénicité vaccinale. amélioration des stratégies vaccinales à étudier, données encore insuffisantes.