Traitements (néo)adjuvants du cancer de l’œsophage Pr. Christophe Mariette Service de chirurgie digestive et générale -CHRU- Lille

Traitements (néo)adjuvants du cancer de l’œsophage RCT Chirurgie CT RT RT CT

Cas clinique 1 Homme 62 ans, alcoolo-tabagique, amaigrissement de 12kg (16%), dysphagie aux liquides, OMS 0, coronaropathie stable Bilan Carcinome épidermoïde de 32 à 38 cm AD ct T3N1, non franchissable EE, gg péritumoraux Opérable

Cas clinique 1 Chirurgie seule RT puis chirurgie CT puis chirurgie RCT puis chirurgie Gastrostomie ou jéjunostomie d’alimentaion

Cas clinique 2 Homme 68 ans, alcoolo-tabagique, pas d’amaigrissement, néo ORL il y a 2 ans (électroexérèse), alimentation ½ liquide, OMS 1, IDM il y a 5 ans Bilan Epidermoide de 35 à 38 cm AD ct T2N0, usT2N1, 2 adénopathies péritumorales

Cas clinique 2 Chirurgie seule par voie transhiatale Chirurgie seule par voie transthoracique CT néoadjuvante RCT exclusive RCT néoadjuvante essai FFCD 9901

Cas clinique 2 Surveillance CT postop RCT postop RT postop Le patient a refusé un traitement préopératoire. L’anapath répond pT3N1 (8N+/32N) R0. Que faites-vous? Surveillance CT postop RCT postop RT postop Pas de surveillance car pas de bénéfice démontré

Traitements néoadjuvants Chirurgie CT RCT RT Rationnel survie à 5 ans après chirurgie seule = 35% avantages théoriques réduction tumorale traitement micrométastases infracliniques oxygénation tissulaire tolérance sélection des patients  récidives  survie

RT néoadjuvante vs chirurgie seule 5 essais de phase III pas  résécabilité ou survie (sauf Nygaard à 3 ans) méta-analyse: bénéfice modeste non significatif de 4% (IC à 95% 0-9%) à 5 ans Nygaard World J Surg 1992 Wang Int J Rad Oncol Biol Phys 1989, Arnott Radioth Oncol 1992, Arnott Int J Rad Oncol Biol Phys 1998 Launois Surg Gynecol Obstet 1981, Gignoux Wold J Surg 1987,

RT néoadjuvante Pas de bénéfice significatif sur le survie Chirurgie RT Pas de bénéfice significatif sur le survie Non surprenant car: RT et chirurgie sont des traitements de la maladie locale et régionale Alors que la majorité des patients décèdent de métastases à distance Mariette Ann Chir 2005

CT néoadjuvante Résultats des essais contradictoires Chirurgie CT Résultats des essais contradictoires 8 essais de phase III Taux pCR: 2,5% à 13% Dans 6 études, bénéfice survie pour patients répondeurs, significatif dans 2 travaux Mariette Lancet Oncol 2005

CT néoadjuvante Etude anglaise 802 patients, 66% ADC Chirurgie CT Etude anglaise 802 patients, 66% ADC 2 cures 5FU-Cis + chirurgie vs chirurgie seule résection R0 : 60% vs 54%, p<0,001 pas de différence en terme de mortalité, morbidité médiane survie 13 vs 7 mois, p<0,004 MRC Lancet 2002

CT néoadjuvante Etude américaine 440 patients Chirurgie CT Etude américaine 440 patients 2 cures 5FU-Cis + chirurgie vs chirurgie seule pas de différence en terme de résécabilité, mortalité, morbidité médiane survie 17 vs 13 mois, NS Kelsen N Engl J Med 1998

CT néoadjuvante Différences Imagerie préopératoire Chirurgie CT Différences Imagerie préopératoire Technique opératoire Doses totales de CT % de cycles de CT réalisés Délai CT-chirurgie % de patients ayant finalement bénéficié de la chirurgie Kelsen N Engl J Med 1998

CT néoadjuvante Résultats contradictoires des méta-analyses Chirurgie CT Résultats contradictoires des méta-analyses Bénéfice survie à 3 ans oui Kaklamanos Ann surg oncol 2003 Malthaner Cochrane Library 2003  Mortalité (ns) non Urschel Am J Surg 2002 NPT pour 1 vie = 11

CT néoadjuvante Résultats contradictoires sur la survie Chirurgie CT Résultats contradictoires sur la survie Utilité de la CT en néoadjuvant reste posée Bénéfice probablement modeste

Améliorer contrôle loco-régional Faible taux pCR Décès maladie métastatique Chirurgie RCT  thérapie combinée RT + CT + chirurgie

RCT néoadjuvante vs chirurgie seule 8 essais de phase III morbidité – mortalité  NS  résécabilité et pCR pas de bénéfice sur la survie sauf essai de Walsh : survie à 3 ans 32% vs 6% (P = 0,001) Nygaard World J Surg 1992, Apinop Hepatogastro 1994, Le Prise Cancer 1994, Walsh NEJM 1996, Bosset NEJM 1997, Urba J Clin Oncol 2001, Lee Ann Oncol 2004, Burmeister Lancet Oncol 2005

RCT néoadjuvante Résultats contradictoires des méta-analyses Chirurgie RCT Résultats contradictoires des méta-analyses Bénéfice survie à 3 ans oui Fiorica Gut 2004 Urschel Am J Surg 2003  mortalité Fiorica Gut 2004 non Kaklamanos Ann Surg Oncol 2003 Greer Surgery 2005

Mariette Ann Surg Oncol 2006 RCT néoadjuvante Chirurgie RCT De façon constante . pCR = 25% . pPR = améliore la survie à long terme . downstaging augmente la résection R0 Mariette Ann Surg Oncol 2006

RCT néoadjuvante Arguments en faveur RCT néoadjuvante Chirurgie RCT Arguments en faveur RCT néoadjuvante Utilisation répandue Indications à discuter - essais pCR = 25%: chirurgie ?

Essai CALGB 9781: design 286,1,2,1,0,1,1,1,1,1,1,1,1,0 Item 1 Item 2 0,0,0,0,0,0,0,0,0,0 Essai CALGB 9781: design RT 50.4 Gy + CT (5FU-Cis) S1 et S5  Chirurgie R Chirurgie Cancers de l’œsophage stades I à III 500 patients prévus Objectif principal : survie globale Krasna ASCO 2006

0,0,0,0,0,0,0,0,0,0 287,1,2,1,0,1,1,1,1,1,1,1,1,0 Item 1 Item 2 Item 3 Item 4 Item 5 Item 6 Item 7 Item 8 Item 9 CALGB 9781: Résultats 56 patients inclus entre 1997 et 2000 ! Pas d’informations sur le staging ! Pas de différence en complications post-op. Durées de séjour Suivi médian : 6 ans Krasna ASCO 2006

CALGB 9781: Survie 288,1,2,1,0,1,1,1,1,1,1,1,1,0 Item 1 Item 2 Item 3 0,0,0,0,0,0,0,0,0,0 CALGB 9781: Survie Survie sans progression médianes 3,5 ans vs 1,1 an Survie globale médianes 4,5 vs 1,8 an à 5 ans 39% vs 16 % (p<0,008) Krasna ASCO 2006

Etude prospective comparative contrôlée 0,0,0,0,0,0,0,0,0,0 319,1,2,1,0,1,1,1,1,1,1,1,1,0 Item 1 Item 2 Item 3 Item 4 Item 5 Item 6 Item 7 Item 8 Item 9 Etude prospective comparative contrôlée T3 épidermoïdes opérables 2 groupes comparables RCT (n=144): patients ayant bénéficié RCTN S (n=80): patients n’ayant bénéficié que de la chirurgie Coronaropathie instable ou créatinine > 1,25N (n=25) Refus RCTN (n=55) Mariette Br J Surg 2006

0,0,0,0,0,0,0,0,0,0 320,1,2,1,0,1,1,1,1,1,1,1,1,0 Item 1 Item 2 Item 3 Item 4 Item 5 Item 6 Item 7 Item 8 Item 9 Protocole RCTN 2 cycles CT : 5-fluorouracil (800 mg/m2/24h sur 4 à 5 jours) + cisplatin (75 mg/m2/24h sur 1 jour ou 15 mg/m2/24h sur 5 jours) RT concomittante 46 Gy sur 5 semaines Chirurgie Œsophagectomie en bloc TT avec curage 2 champs étendu et plastie gastrique 6 à 8 semaines après la fin RCTN Mariette Br J Surg 2006

Survie globale par groupe 350,1,2,1,0,1,1,1,1,1,1,1,1,0 Item 1 Item 2 Item 3 Item 4 Item 5 Item 6 Item 7 Item 8 Item 9 0,0,0,0,0,0,0,0,0,0 Survie globale par groupe P = 0,002 37% 17% Mariette Br J Surg 2006

Survie selon réponse RCT 0,0,0,0,0,0,0,0,0,0 322,1,2,1,0,1,1,1,1,1,1,1,1,0 Item 1 Item 2 Item 3 Item 4 Item 5 Item 6 Item 7 Item 8 Item 9 Survie selon réponse RCT P<0,001 62% 52% 21% Mariette Br J Surg 2006

0,0,0,0,0,0,0,0,0,0 323,1,2,1,0,1,1,1,1,1,1,1,1,0 Item 1 Item 2 Item 3 Item 4 Item 5 Item 6 Item 7 Item 8 Item 9 Multivariée 1,1-2,1 1,5 0,023 Complications postop 1,1-2,2 0,022 ctN1 1,5-2,9 2,1 <0,001 RCTN IC 95% Odds ratio P Variables Mariette Br J Surg 2006

Etude prospective comparative contrôlée 0,0,0,0,0,0,0,0,0,0 324,1,2,1,0,1,1,1,1,1,1,1,1,0 Item 1 Item 2 Item 3 Item 4 Item 5 Item 6 Item 7 Item 8 Item 9 Etude prospective comparative contrôlée RCTN Permet downstaging Augmente significativement R0 et survie Carcinome épidermoïde localement avancé Sans augmentation significative morbi-mortalité Mariette Br J Surg 2006

290,1,2,1,0,1,1,1,1,1,1,1,1,0 Item 1 Item 2 Item 3 Item 4 Item 5 Item 6 Item 7 Item 8 Item 9 0,0,0,0,0,0,0,0,0,0 FFCD 9901 – EORTC 22001/40001 T1-T2 N0-N1, T3N0 (n = 380) Chirurgie RCT R 5FU 800 mg/m2/j J1-J4 CDDP 75 mg/m2 J1 RT 45 Gy/25Fr 5 sem Objectif primaire Survie globale (+ 15% à 5 ans) Objectifs secondaires Survie sans récidive Mortalité, morbidité Résécabilité Facteurs pronostiques Chirurgie Study investigators C. Mariette, JP. Triboulet, JF. Seitz

Traitements adjuvants Chirurgie RT CT Rationnel survie à 5 ans après chirurgie seule = 35% avantages théoriques sélection des patients résections incomplètes  récidives  survie

Traitements adjuvants Chirurgie RT CT RT adjuvante CT adjuvante Sauf sous groupe pN1 RCT adjuvante Mac Donald ? Patients à haut risque de récidive ? Ando JCO 2003, Mac Donald NEJM 2001

Stratégie thérapeutique Patients opérables T1- T2- T3 N0 M0 chirurgie seule CT néoadjuvante RCT néoadjuvante  essai FFCD 9901 RCT Chirurgie CT Recommandations FFCD 2005

Stratégie thérapeutique Patients opérables T1- T2- N1 M0 CT néoadjuvante RCT néoadjuvante  essai FFCD 9901 RCT Chirurgie CT Recommandations FFCD 2005

Stratégie thérapeutique Patients opérables T3 N1 – T4N0N1 M0 pas de standard chirurgie seule CT néoadjuvante RCT néoadjuvante RCT Chirurgie CT Recommandations FFCD 2005

Stratégie thérapeutique Patients opérables T3 N1 – T4N0N1 M0 RCT exclusive  Chirurgie de rattrapage en cas de Non réponse Tumeur persistante Récidive RCT Chirurgie Recommandations FFCD 2005

Stratégie thérapeutique Patients opérés pN1 Discuter CT adjuvante chez patients pN1 n’ayant pas eu de traitement préopératoire Chirurgie CT Recommandations FFCD 2005

Cas clinique 3 Homme 60 ans, pas d’amaigrissement, dysphagie aux solides, OMS 0, IDM il y a 5 ans Bilan Carcinome épidermoïde 35 à 38 cm AD ct T3N1, usT3N1 RCT (2 cures de 5FU-Cis + 45 Gy) puis réévaluation après 2 cures

Cas clinique 3 Sachant que le bilan morphologique retrouve une réponse partielle au traitement, que faites-vous? Chirurgie complémentaire CT complémentaire (2 cures) Complément de RT à 60 Gy CT complémentaire (4 cures) Changement de chimiothérapie

Cas clinique 3 Sachant que le bilan morphologique retrouve une absence de réponse au traitement, que faites-vous? Chirurgie complémentaire Changement de chimiothérapie Complément de RT à 60 Gy + 2 cures de 5FU-Cis Reprise de CT (4 cures) avec brachythérapie Traitement symptomatique

Evaluation de la réponse au traitement 337,1,2,1,0,1,1,1,1,1,1,1,1,0 Item 1 Item 2 Item 3 Item 4 Item 5 Item 6 Item 7 Item 8 Item 9 0,0,0,0,0,0,0,0,0,0 Evaluation de la réponse au traitement Réponse histologique Réponse morphologique SUR-ESTIMATION DE LA REPONSE 41% SOUS-ESTIMATION DE LA REPONSE 17% RC RP AR Total 33 14 4 51 19 40 53 112 3 6 20 29 55 60 77 192 Evaluation correcte 48%