LE RESERVOIR VIRAL ET LA RESISTANCE AU TEMPS DE L’ALLÈGEMENT Dr Laurence Morand-Joubert Viroteam 23 septembre 2017

Risques de l’allègement Risque de résistance en cas d’échec Impact sur le réservoir sanguin et tissulaire ? Impact sur les compartiments et sur le risque de transmission ? Impact sur l’inflammation chronique ? Mais, il y aussi des risques comme celui de résistance en cas d’échec virologique et donc de transmission de virus résistants mais également des interrogations sur l’impact dans les réservoirs, dans les compartiments notamment cérébrale , en terme d’inflammation chronique. La conduite d’études à ce niveau est nécessaire pour répondre à ces questions.

Essai DOMONO: monothérapie de DTG CV < 200 c/ml À S24 p= 0,03 ARN à l’échec Patient 1 CV= 1 570 cp/mL S230R Patient 2 CV= 3 470 cp/mL R263K Patient 3 CV= 4 180 cp/mL N155H 20 40 60 80 100 92 98 % 96** 152 n = 8 patients en échec de DTG monothérapie dont 3 patients avec une sélection de mutations de résistance au DTG (nadir CD4 > 200/mm3 ,CV < 100 000 c/ml) Résultat concordant avec la cohorte Redomo: 80% de résistance parmi les échecs virologiques Monothérapie DTG Groupe témoin cART Sous monothérapie de DTG, échec de la stratégie avec émergence de la résistance à toute la classe des inhibiteurs d’intégrase Wijting et al. CROI 2017; Seattle, WA. Poster 451LB. Blanco et al. CROI 2017; Seattle, WA. Slides 42.

Interest of Ultra Sensitive Viral Load as a marker of treatment strategies Monoi DRV/r Monotherapy 600/100 mg twice daily DRV/r 600/100 mg twice daily plus 2 NRTIs during 8 weeks DRV/r plus 2 NRTIs Dream LPV/r Monotherapy 400/100mg twice daily EFV plus TDF/FTC 600 -245-200 mg , once daily LPV/r Monotherapy 400/100 mg twice daily Kalesolo Current cART (1NRTI+3TC+PI or NNRTI) IAS 2017 - D’après Lambert-Niclot S et al., abstr. MOPEB0318

Mono IP: Virémie résiduelle à J0 et S96 Pooled Analysis n=609 USVL Mono Therapy Tri Therapy All P value D0 ≥1 copy/mL (%) 110 (40) 125 (42) 235 (41) 0.6718 D0 <1 copy/mL (%) 165 (60) 174 (59) 339 (59)   W96 ≥1 copy/mL (%) 87 (35) 66 (26) 153 (31) 0.00419 <1 copy/mL (%) 163 (65) 185 (74) 348 (69) Monoi n=225 45 (40) 49 (43) 94 (42) 0.6857 67 (60) 64 (57) 131 (58) 27 (24) 30 (27) 57 (25) 0.7595 85 (76) 83 (73) 168 (75) Dream n=225 38 (41) 37 (40) 75 (41) 1 55 (59) 55 (60) 110 (59) 34 (41) 18 (24) 52 (33) 0.0283 50 (59) 58 (76) 108 (67) Kalesolo n=187 27 (39) 39 (41) 66 (40) 0.7491 43 (61) 98 (60) 26 (48) 18 (29) 44 (38) 0.0375 28 (52) 44 (71) 72 (62) IAS 2017 - D’après Lambert-Niclot S et al., abstr. MOPEB0318

Mono IP: Virémie résiduelle à J0 et S96 DRV Baseline W96 LPV 65% Baseline W96 IAS 2017 - D’après Lambert-Niclot S et al., abstr. MOPEB0318

Facteurs associés à une CV <1 copie/mL à S96 Multivariate analysis Overall Variable OR 95%CI p-value Female vs. male 2.07 1.2-3.5 0.006 Tri vs. Mono 1.51 1.0-2.3 0.049 USVL <1cp vs > 1cp at D0 2.31 1.5-3.5 <.0001 Monotherapy Group 2.35 1.2-4.7 0.02 DRV vs. LPV 1.93 1.1-3.5 0.03 2.86 1.6-5.1 0.0004 Tritherapy Group US VL <1cp vs > 1cp at D0 2.0 1.1-3.6 IAS 2017 - D’après Lambert-Niclot S et al., abstr. MOPEB0318

Essai 4D: Évolution de l’ADN VIH dans les PBMC entre J0 et S48 ADN VIH (log10 (cp/ml) S00 S24 S48 4,73 0,11 96 3,98 0,95 0,78 Max Min n Visites 5 4 3 2 1 p = 0,7650 p = 0,7849 p = 0,8528 IAS 2017 - D’après de Truchis P et al., abstr. MOPEB0321

Essai 4D: Évolution des marqueurs de l’inflammation entre J0 et S48 CRPus, IL-6, CD14s, IP-10, MIG-1 IAS 2017 - D’après de Truchis P et al., abstr. MOPEB0321é

Catégories d’allègement Charge virale VIH et/ou ADN viral dans les sécrétions génitales en fonction des stratégies thérapeutiques Catégories d’allègement Items DTG n = 20 TDF/FTC n = 13 ATV + DTG n = 14 ATV + 2N n = 11 Groupe allègement n = 58 Tri-thérapie n = 26 p Charge virale ARN VIH et/ou ADN viral 0,1 0,09 ADN et ARN indétectables 78 % 83 % 42 % 55 % 66 % 84 % ARN et/ou ADN détectables 22 % 17 % 58 % 45 % 34 % 16 % Charge virale ARN 0,8 0,7 ARN indétectable 88 % 100 % 92 % ARN détectable mais non quantifiable 6 % 0 % 8 % 4 % ARN quantifiable ADN viral 0,4 0,002 ADN indétectable 89 % 54 % 76 % ADN détectable mais non quantifiable 11 % ADN quantifiable 46 % 20 % * Comparaison entre les groupes allègement et trithérapie ** Comparaison entre les catégories d’allègement IAS 2017 - D’après Hocqueloux L et al., abstr. MOPEB0317,

Cohorte Icona: 905 patients inclus avec un allègement en mono/bithérapie pour 104 patients (51 monoIP, 53 Bithérapiel), et 801 en une autre trithérapie. Malgré une CV contrôlée, la restauration immunitaire est moindre à 1 et 2 ans après un allègement sous mono IP ou bithérapie par rapport à une trithérapie. La différence n’est pas en rapport avec l’augmentation des CD4 mais au changement des CD8 (en baisse sous trithérapie et en hausse sous mon/bithérapie) Results: 905 patients included, 104 switched to mono/dual regimen (51 monoPI, 53 dual), while 801 switched to triple regimen. 76.1% males, mean age: 43 years, 9.9% migrants, 17.2% HCV positive, median time of viral suppression of 20 months (range 10-37). Patients who switched to mono/double therapy were more frequently MSM, HCV-Ab negative. At switch, there were no difference concerning duration of viral suppression and CD4, while CD4/CD8 ratio was lower in those who switched to triple therapy (0.65 vs 0.77; p< 0.013). At 12 months patients on triple regimen showed a median ratio increase +0.10(+0.01;+0.20) vs +0.05(- 0.03;+0.14) (p=0.007) in triple and mono/dual respectively. The difference was not due to CD4 increase: median increase 63 vs 99 cells/uL at 12 months (p=0.45), but to CD8 change. Indeed, at 12 months the median change was -20 cells/uL (-172;+127) in the triple and +28(-98;+166) (p=0.018) in double/ mono. At multivariable (tab) pts on mono/dual therapy were independently associated with reduced probability of ratio gain and higher probability of CD8 increase at 12 months. Conclusions: Patients who switch to a dual/mono therapy, despite viral suppression, could not completely benefit of immune-reconstitution as those who remained on a triple regimen IAS 2017 - D’après Mussini C et al., abstr. MOPEB0323