LES HYPOGLYCEMIES

Introduction Le diagnostic d’une hypoglycémie/ aisé dans le contexte du diabète traité par insuline, sulfonylurées (sulfamides hypoglycémiants) ou glinides. En dehors de ce contexte, le diagnostic Difficile porté par excès patients qui viennent en consultation avec la ferme conviction d’avoir des « hypoglycémies ». Cela conduit à la réalisation d’examens inutiles, coûteux et non dépourvus de risques.

Définition de l’hypoglycémie Sujet débattu Seuil de déclenchement de la contre régulation (signes neuro-végétatifs apparaissent) Consensus: glycémie plasma < 0.5g/l (2.8 mmol.l)

4 Dans cette définition, deux points méritent l’attention : – les symptômes et la glycémie basse doivent être simultanés ; – les symptômes spécifiques de neuroglucopénie doivent être différenciés de ceux, peu spécifiques et inconstants, de la réaction adrénergique qui accompagne l’hypoglycémie Définition suite Le diagnostic d’hypoglycémie repose sur la constatation simultanée de signes de neuro-glucopénie d’une glycémie basse sur la correction des symptômes lors de la normalisation de la glycémie : c’est la triade de Whipple Signes de neuro-glucopénie ≠ signes adrénergiques

Ainsi, une glycémie basse isolée ne suffit pas à porter le diagnostic la glycémie normale d’une femme après 72 heures de jeûne peut atteindre 0,30 g/L (1,7 mmol/ L). La correction des symptômes après prise d’une boisson sucrée est, dans le cas général en dehors du diabète, de bien peu de spécificité

Physiopathologie Plusieurs systèmes hormonaux participent au maintien de la Glycémie entre 0,60 et 0,90 g/L (3,3 à 5,0 mmol/L) à jeun et 1,20 à 1,30 g/L (6,7 à 7,2 mmol/L) après les repas. Lors d’un jeûne prolongé, la glycémie baisse et le cerveau utilise d’autres substrats essentiellement les corps cétoniques.

Les principales hormones ayant une action sur la glycémie ● l’insuline - la concentration s’élève après le repas - diminue pendant le jeûne ● les facteurs de croissance apparentés à l’insuline, IGF1 et IGF2 les hormones de contre-régulation ○ le glucagon sécrétion de glucagon pour glycémie 0.65 g/l ○ l’hormone de croissance (GH), cortisol sécrétés pour des glycémies 0,55g/l ○ les catécholamines

Une hypoglycémie peut être la conséquence d’une sécrétion inappropriée d’insuline plus rarement et en particulier chez l’adulte – d’un défaut de sécrétion de GH ou du cortisol – d’un déficit de néoglucogenèse (insuffisance hépatique ou rénale sévère) – d’un défaut de substrat (cachexie).

Symptômes de l’hypoglycémie 9 Ces symptômes sont souvent brutaux, favorisés par le jeûne et l’exercice physique (SNV° Symptômes de l’hypoglycémie Signes de neuro-glucopénie ● faim brutale ● troubles de concentration, de fatigue, de troubles de l’élocution, du comportement ou de symptômes psychiatriques francs ● de troubles moteurs- d’hyperactivité- de troubles de la coordination des mouvements tremblements hémiparésie diplopie paralysie faciale ● de troubles sensitifs à type de paresthésies d’un membre de paresthésies péribuccales ● de troubles visuels ; ● de convulsions focales ou généralisées ; ● de confusion.

● anxiété – tremblements sensation de chaleur ● nausées ● sueurs signes de la réaction adrénergique (neurovégétative): ● anxiété – tremblements sensation de chaleur ● nausées ● sueurs ● pâleur ● tachycardie, palpitations Ces symptômes sont souvent brutaux, favorisés par le jeûne et l’exercice physique (SNV°

Coma hypoglycémique – de profondeur variable, jusqu’à des comas très profonds – de début brutal – souvent agité, avec des sueurs profuses – avec des signes d’irritation pyramidale et hypothermie.

Hypoglycémie chez le diabétique Insuline sulfamides hypoglycémiants le glinide (répaglinide). ALORS La metformine, les inhibiteurs des alpha-glucosidases intestinales les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) les agonistes du récepteur du GLP1 ne sont jamais directement la cause d’une hypoglycémie chez le diabétique.

Causes – délai trop long entre l’injection d’insuline (ou la prise de la sulfonylurée) et l’ingestion de glucides (risque majoré par la gastroparésie) – dose d’insuline excessive par rapport à la quantité de glucides réellement consommée – effort physique impromptu, non précédé d’une diminution de dose d’insuline ou d’une collation glucidique – diminution des besoins en insuline lors de la guérison d’événements intercurrents tels que la grippe, une chirurgie, l’arrêt d’un traitement hyperglycémiant (en particulier les glucocorticoïdes) – erreur dans l’injection de l’insuline ou dans la dose de sulfamide.

Correction de l’hypoglycémie chez le DB patients conscients – ingestion de sucre (15 g, soit 3 morceaux), soda ou barre sucrée patients inconscients injection de glucagon à raison de 1 mg (Glucagen kit®), en IM (intramusculaire) ou sous-cutané facilement réalisable par la famille – patients traités par sulfamides hypoglycémiants): l’injection de glucagon est contre-indiquée. Une perfusion de glucose doit être installée pour une durée supérieure de 2 à 3 fois la demi-vie du sulfamide en cause.

Hypoglycémies en dehors du diabète Eliminer les étiologies évidentes d’hypoglycémie – l’alcoolisme (alcoolisation aiguë, souvent massive, à jeun) – l’insuffisance rénale et hépatique sévère – l’insuffisance surrénale ou cortico-trope (test au SYNACTHENE®) – les médicaments

Diagnostic étiologique Les MEDICAMENTS • salicylés (à forte dose, essentiellement chez l’enfant), • phénylbutazone • dextropropoxyphène

les hypoglycémies tumorales : • sécrétion d’insuline (insulinome +++, rarissimes tumeurs extrapancréatiques), • sécrétion du facteur apparenté à l’insuline, l’IGF2, qui est le fait de tumeurs mésenchymateuses, souvent très volumineuses, plus rarement de carcinomes hépatocellulaires

Insulinome (+++) 1818 1 ere cause tumorale d’hypoglycémie ce qui pose des problèmes pour la repérer avec les moyens morphologiques dont on dispose Insulinome (+++) 1 ere cause tumorale d’hypoglycémie TNE du pancréas +++ rare : incidence < 5 cas par million et par an. L’insulinome souvent isolé 5 % des cas dans le contexte (NEM1) - multiple. une tumeur bénigne maligne dans 10 % des cas TNE (la malignité ne peut être affirmée que par la survenue de métastases). souvent une tumeur de petite taille (90 % font moins de 2 cm et 30 % moins de 1 cm),

hypoglycémies épisodiques diagnostic souvent retardé Insulinome hypoglycémies épisodiques diagnostic souvent retardé diagnostics neurologiques ou psychiatriques divers. adultes jeunes et bien portants Les signes de neuroglucopénie sont au premier plan Heure de survenue - pas de critère absolu -à jeun - l’effort la répétition des épisodes s’accompagne d’une prise de poids.

Diagnostic positif des hypoglycémies une épreuve de jeûne bien conduite en milieu spécialisé pendant 72 heures apporte le diagnostic dans 99 % des cas 70 % des patients font une hypoglycémie dès les 24 premières heures de l’épreuve de jeûne. un jeûne total sauf eau et bouillons légers cathéter en place Arrêt de l’épreuve si symptômes de neuroglucopénie Le seuil de glycémie habituellement requis pour arrêter l’épreuve est de 0,40 g/L (2,2 mmol/L).

2121 ’insulinémie est dans une fourchette normale mais totalement inadaptée à la glycémie : elle devrait être indosable pour une telle glycémie. Le peptide C dosable prouve que l’hypoglycémie n’est pas due à une injection d’insuline. L’absence de sulfamides hypoglycémiants dans le plasma prouve que l’hypoglycémie n’est pas la conséquence de la prise de sulfonylurée. Comme c’est souvent le cas, l’élévation de la pro-insuline est disproportionnée par rapport à celle de l’insuline. Le diagnostic : facile l’hypoglycémie s’accompagne d’une concentration mesurable (non nulle) d’insuline et de peptide C. la concentration de pro-insuline est souvent plus élevée que celle d’insuline

Diagnostic différentiel hypoglycémies « factices   » prise cachée d’insuline hypoglycémie avec une insuline mesurable le peptide C et la pro-insuline sont indosables. prises cachées de sulfonylurées hypoglycémie avec une insuline et un peptide C mesurables similaire donc au tableau de l’insulinome Il est donc de règle de doser les principales sulfonylurées en fin d’épreuve de jeûne à la moindre suspicion.

Diagnostic topographique 2323 C’est l’étape difficile du diagnostic chez des patients dont les tumeurs sont de petite taille et dans un organe profond. Il est néanmoins nécessaire, avant de se lancer dans une chirurgie difficile, de pouvoir localiser la tumeur et de pouvoir affirmer qu’elle est unique. Diagnostic topographique – l’écho-endoscopie n’a de valeur que si elle est faite par un médecin habitué à ce diagnostic – le scanner en coupe fine du pancréas, avec coupes en phase artérielle précoce L’échographie habituelle sans intérêt. L’IRM peut aider à la localisation de l’insulinome. La scintigraphie à la somatostatine manque de sensibilité et n’a d’intérêt que si elle est positive. la scintigraphie des récepteurs du GLP1 a montré des résultats prometteurs dans la localisation et la détection peropératoire des insulinomes ; elle n’est actuellement pas disponible en France.

Traitement l’exérèse chirurgicale de la tumeur. une simple énucléation de la tumeur, sans pancréatectomie, sous laparoscopie. Les réponses aux analogues de la somatostatine sont inconstantes, avec parfois des réponses paradoxales.

Nouvelle recommandation de la Société américaine d’endocrinologie 2009 Chez un patient ayant présenté une triade de Whipple une glycémie <0,55g/L (spontanément ou lors d’une épreuve de jeûne) concomitante d’une insulinémie >3 mUI/L d’un peptide C >0,6ng/mL confirme le diagnostic d’insulinome (avec absence de prise de sulfamide et absence d’anticorps)

Hypoglycémies fonctionnelles La réalité débattue aujourd’hui. variations rapides de la glycémie en période postprandiale. ces hypoglycémies fonctionnelles: -horaires post prandiaux -réactionnelle à une prise alimentaire riche en sucre - sans manifestations de neuro-glucopénie. - amélioration de la symptomatologie après re-sucrage circonstances : intolérants au glucose gastrectomie patients présentant une dystonie neurovégétative.

Physiologie de l’hypoglycémie réactive ou fonctionnelle Imparfaitement comprise S’associe souvent à une hyper-réactivité -adrénergique postprandiale Déficience de réponse du glucagon (sécrétion retardée glucagon après repas et diminution de sensibilité) Sensibilité élevée à l’insuline (dans 50 à 70% cas) Hyperactivité GLP1 ? (favorise  insuline et  glucagon)

HGPO/ hypoglycémie réactive 18 patients ayant HR et témoins HGPO : glyc< 0.5 g/l pour 25% témoins pour 23% HR Charles MA, Diabetes 1981,30:465-470 - Sujets normaux HGPO 50% glycémie <0.5 et glycémie < 0.35g/l Hofeldt FD,Metabolism,1975, 24:1193-1208 Hypoglycémie? - 28 HR et 17 témoins, surveillance glycémies capillaires sur nycthémère et malaises 88% malaises pour glycémie >0.6 g/l Palardy J,N Engl J Med,1989,321:1421-1425

HGPO/ hypoglycémie réactive HGPO : non Intérêt glycémie capillaire ? Petit déjeuner test hyperglycémique ?

Des mesures simples d’hygiène alimentaire : éviction des glucides rapides apports réguliers et suffisants de sucres lents et/ou inhibiteurs des alpha-glucosidases digestives Si pas d’amélioration Proposer une épreuve de jeûne afin d’éliminer le diagnostic d’hypoglycémie organique.

Conseils diététiques/ hypoglycémie réactive Fractionnement de l’alimentation en 3 repas et 3 collations (évite une période de jeûne trop importante) Éviter sucres à index glycémique élevé (surtout au petit déjeuner) Éviter boissons sucrées alcoolisées Enrichir son alimentation en fibres +/- acarbose à chaque repas

Noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome (NIPHS) 0.5-5% des hypoglycémies hyperinsuliniques 10 premiers cas rapportés par JF Service (1999, 2000) (dans revue 2004 Jabri seuls 71 cas rapportés) Âge 16-78 ans 70% hommes Symptômes neuroglucopéniques post prandiaux uniquement Test de jeûne de 72h N Imageries N

Noninsulinoma pancreatogenous hypoglycemia syndrome (NIPHS) Traitement par pancréatectomie partielle 60-80% Octréotide diazoxide

Hypoglycémie après by-pass gastrique Hypoglycémies hyperinsuliniques complications rares du by pass (Roux en Y) Étiopathogénie du syndrome incomprise Incrétines augmentées après chir bariatrique et promeuvent la fonction excessive des cellules bêta et/ou leur croissance

Cavaco, 2001 European journal of Endocrinology,145:311-316 Hypoglycémie auto-immune ou Hirata syndrome Cavaco, 2001 European journal of Endocrinology,145:311-316 Rapportée initialement 1970 par des Japonais (souvent associée à d’autres maladies auto-immunes: maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoide) Plus de 200 cas rapportés (Japonais et Coréens) Porteur de l’allèle HLA-DR4 dans 96% (typage HLA 10-30 X plus chez Japonais et Coréens/caucasiens) Dans 70% cas, patients exposés à certains médicaments qui possèdent un groupement SH (méthimazole 48%, alpha mercaptopropionyl glycine 43%,glutathion 8%, pénicillamine,imipénème) pas d’injection d’insuline antérieure

Cavaco, 2001 European journal of Endocrinology,145:311-316 Hypoglycémie auto-immune ou Hirata syndrome Cavaco, 2001 European journal of Endocrinology,145:311-316 Caucasien, peu HLA DR4 (2/6) pas d’auto immunité autre mais médicament ayant une possible antigénicité croisée avec insuline (médicament contenant un radical SH et ayant un pont disulfure) 80% des patients rémission 3 mois après arrêt des médicaments incriminés 3 cas (7 pancréatectomies) hyperplasie des cellules- rôle des AC présents de longue date qui induisent prolifération des cellules? Explique le taux de peptide C augmenté) Moreira,2004,Sao Paulo Med J;122(4):178-180

Hypoglycémie auto-immune ou Hirata syndrome Insuline liée à des auto-anticorps et se délite à distance des repas, malaises postprandiaux tardifs Insulinémie très élevée et peptide C effondré (ou non)

Hypoglycémie auto-immune ou Hirata syndrome AC polyclonaux ou monoclonaux,ayant les mêmes caractéristiques que ceux du diabétique insulinotraité Traitement : corticoides, immunosuppresseurs, plasmaphérèse, octréotide, diazoxide Exceptionnelle pancréatectomie partielle associée à une splénectomie voire pancréatectomie subtotale

Épreuve de jeûne Interrogatoire,ex clinique NIPHS Éliminer ins hépatique rénale et corticotrope Causes évidentes Médicaments Dénutrition Alcoolisme Hypothyroidie Horaires post prandiales Description détaillée des malaises Aucun signes neuroglucopéniques Signes neuro-végétatifs typiques À jeun ou après effort Symptômes neuroglucopénique Correction par le sucre Épreuve de jeûne Insulinémie haute C peptide bas Glycémie basse Insuline haute C peptide haut Glycémie basse Insuline basse C peptide bas Glycémie basse Diététique +/- acarbose Non disparition des malaises Diminution malaises Injection d’insuline AC anti insuline Sulfamides hypoglycémiants insulinome Tumeur mésenchymateuse (IGFII) Sd post prandial idiopathique NIPHS