Tumeurs endocrines Stratégie thérapeutique - Traitement médical Thésaurus National de Cancérologie Digestive www.snfge.org Groupe « tumeurs endocrines » E Baudin, E Mitry, C Partensky, P Ruszniewski, G Cadiot (coordonnateur)

Traitement des carcinomes endocrines métastatiques

Principaux facteurs pronostiques « cliniques » des tumeurs endocrines métastatiques

Survie en fonction de la différenciation tumorale Madeira et al. Gut 1998;43:422-7

OMS 2000 Tumeur endocrine bien différenciée Carcinome endocrine peu différencié Bénigne Comportement incertain Différenciation histologique Bien différencié Peu différencié Atypies cellulaires Nécrose Possibles Possible, focale Habit., étendue Taille Estomac, intestin grêle : ≤1 cm Estomac, intestin grêle : >1 cm Estomac, intestin grêle : Habituellement >1 cm Appendice, côlon, rectum, pancréas : ≤2 cm pancréas : >2 cm Appendice, côlon, rectum, pancréas : Habituellement >2 cm Invasion locale Tube digestif: Muqueuse et sous-muqueuse* Pancréas; intra-pancréatique Tube digestf: Muqueuse et sous-muqueuse* Tube digestif: Musculeuse et séreuse* Pancréas: extension extra-pancréatique Angioinvasion Engainements périnerveux Absents Présents Possible Index mitotique (nombre de mitoses/10HPF) ≤2 Habituellement >2 Hab >10  Index de prolifération ≤2% Habituellement >2% Hab >15% Métastases Absentes *, sauf pour les tumeurs appendiculaires, où seule l’invasion du méso-appendice est considérée comme un signe de malignité

Survie en fonction de l'évolutivité des MH 100 Pas d'évolutivité 80 P=0,063 60 Survie (%) 40 Evolutivité 20 50 100 150 200 250 mois M Mignon et al

Survie TE métastatiques: pancréas vs iléon Années Johanson et al. Br J Cancer 1999;80:1259-61

Survie de 118 pts avec CE bien différencié métastatique : 4 sous-groupes répartis en fonction des 4 facteurs pronostiques majeurs (analyse multivariée) 0 facteur Facteurs pronostiques: Age > 65 ans Méta foie (n > 10) Croissance rapide Absence de résection de la tumeur primitive 1 facteur Survie 2 facteurs > 2 facteurs Années Durante C et al. Soumis. NS : sexe, siège, symptômes, méta os, index de prolifération, nombre d’organes métastatiques, délai d’apparition des métastases (CgA NE) E. Baudin

QCM 1 Patient ayant des métastases hépatiques de nature endocrine à la biopsie. Quelle information doit-on obtenir en priorité pour la prise en charge ultérieure ? 62 % 1 Classification selon OMS 2000 Recherche de métastases osseuses Evaluation de la résécabilité des métastases Recherche de la tumeur primitive 2 % 2 9 % 3 32 % 4 43

QCM 1 Patient ayant des métastases hépatiques de nature endocrine à la biopsie. Quelle information doit-on obtenir en priorité pour la prise en charge ultérieure ? 1- Classification selon OMS 2000 2- Recherche de métastases osseuses 3- Evaluation de la résécabilité des métastases 4- Recherche de la tumeur primitive

Explorations préthérapeutiques Anapath OMS 2000 : différenciation, prolifération Imagerie de départ: TDM, IRM Octréoscan® Scintigraphie osseuse si Octréoscan® négatif TEPscan FDG si CE peu différencié et Octréoscan® négatif Chromogranine A et/ou marqueur spécifique Écho cardiaque si syndr. carcinoïde ou élévation 5-HIAA (Recherche de NEM 1 si tumeur du pancréas)

Métastases hépatiques Métastase crête iliaque Cliché: R Lebtahi, Bichat

Prise en charge thérapeutique Multidisciplinaire Traitement symptomatique Traitement antitumoral

Règles générales traitement antitumoral Différenciation OMS 2000 Carcinome peu différencié Carcinome bien différencié Pas de chirurgie Chimiothérapie d’emblée

Etoposide + cisplatine Carcinomes endocrines peu différenciés Etoposide + cisplatine Auteurs n Réponse objective (%) Survie médiane (mois) Moertel, 1991 18 67 19 Seitz, 1995 11 54 - Mitry, 1999 41 15

Règles générales traitement antitumoral Différenciation OMS 2000 Carcinome peu différencié Carcinome bien différencié

QCM 2 Parmi les affirmations suivantes concernant les carcinomes endocrines bien différenciés métastatiques, une seule est correcte 0 % 1 Traitement d’emblée par chimiothérapie Evaluer d’abord les possibilités de résection ou destruction de la totalité des tumeurs Analogues de la somatostatine en première intention Evaluation de la croissance tumorale avant tout traitement 75 % 2 9 % 3 18 % 4 44

QCM 2 Parmi les affirmations suivantes concernant les carcinomes endocrines bien différenciés métastatiques, une seule est correcte 1- Traitement d’emblée par chimiothérapie 2- Evaluer d’abord les possibilités de résection ou destruction de la totalité des tumeurs 3- Analogues de la somatostatine en première intention 4- Evaluation de la croissance tumorale avant tout traitement

Règles générales traitement antitumoral Différenciation OMS 2000 Carcinome peu différencié Carcinome bien différencié Résection/destruction tumorale est-elle possible ?* (après phase d’observation) *: bon état général, toutes les lésions tumorales résécables, prolifération modérée (< 5%?), faible évolutivité tumorale, absence de métastases extra-hépatiques résécables

Current Series of Liver Resection for Digestive ETs Author (year) N %Bilobar %Synch %Mortality %Survival %Recurrence Chen (1998) 15 27 53 0 73 (5 ys) 67% (5 ys) Chamberlain (2000) 34 71 63 6 76 (5 ys) NA Jaeck (2001) 13 (62 ?) 85 0 68 (6 ys) 31 (3 ys) Yao (2001) 16 44 62 0 70 (5 ys) NA Nave (2001) 31 77 84 0 47 (5 ys) NA Sarmiento (2003) 170 76 50 1.2 61 (5 ys) 94% (10 ys) Elias (2003) 47 57 50 4.7 71 (5 ys) 70% (10 ys) Norton (2003)* 8 75 75 0 80 (5 ys) 100% (7 ys) Touzio (2005)# (37) 68 77 5.4 50-72 (5ys) NA Beaujon (2007)** 23 100 100 0 79 (8 ys) 48% (4 ys) *Among 20 pts with advanced primaries; # agressive treat. groups (surg+ablation n=19 & Surg+TACE n=18) **Two-step surgery (one-stage and total hepatectomies excluded, n=65) R. Kianmanesh

Récidive après résection des métastases hépatiques Années après résection Sarmiento et al. J Am Coll Surg 2003;197:29-37

Radiofréquence Auteurs N pts N lésions RC Suivi (mois) Berber, 2002 34* 5,6 87% 18 Hellman, 2002 21** 2 96% (sur 15 pts) 25 *: coelioscopie; **: percutané ou peropératoire

Règles générales traitement antitumoral Carcinome bien différencié Résection possible ? Oui: chirurgie Non: évaluation progression tumorale* Non progressif: surveillance Progressif: traitement *: sauf symptômes, envahissement foie > 50%, métastases osseuses

Règles générales traitement antitumoral Carcinome bien différencié Résection possible ? Oui: chirurgie Non: évaluation progression tumorale* Non progressif: surveillance Progressif: traitement Tumeurs « pancréatiques » Tumeurs intestinales « carcinoïdes » *: sauf symptômes, envahissement foie > 50%, méta osseuses

QCM 3 Quel est le traitement médical de référence des carcinomes endocrines bien différenciés métastatiques évolutifs du pancréas ? 1 Chimioembolisation intra-artérielle hépatique Analogues de la somatostatine Interféron Chimiothérapie adriamycine-streptozotocine Chimiothérapie 5 FU-streptozotocine 2 3 4

QCM 3 Quel est le traitement médical de référence des carcinomes endocrines bien différenciés métastatiques évolutifs du pancréas ? 1- Chimioembolisation intra-artérielle hépatique 2- Analogues de la somatostatine 3- Interféron 4- Chimiothérapie adriamycine-streptozotocine 5- Chimiothérapie 5 FU-streptozotocine

Carcinome endocrine bien différencié métastatique du duodéno-pancréas Références Adriamycine-streptozotocine (niveau B) Si CI adriamycine : 5 FU-streptozotocine (niveau B) Chimioembolisation sauf méta osseuses (niveau C)

Carcinome endocrine bien différencié duodéno-pancréas Référence: adriamycine-streptozotocine Auteur n RO (%) (IC 95%) STAB (%) Moertel, 1992 36 69 (ND) ND Ruszniewski, 2002 21 29 (10-47) Delaunoit, 2004 45 36 (22-49) 20 Kouvaraki, 2004 84 39 (27-50) 50

Carcinome endocrine bien différencié métastatique du tube digestif Références Chirurgie de la tumeur primitive (grêle) (avis expert) Chimioembolisation (niveau B) Si CI chimioembolisation ou méta osseuses : 5 FU-streptozotocine ou interféron (niveau C)

Chimiothérapie des carcinomes endocrines bien différenciés non pancréatiques 5 FU-streptozotocine Réponses objectives: 15%

Chimioembolisation intra-artérielle hépatique Auteur Type, n RO (%) Durée (mois) Clouse, 94 Carc/pancr, 30 78 6-9 Kim, 99 Carc, 16 50 17 Pancr, 14 71 24 Dominguez, 00 Carc, 8 50 13 Pancr, 7 57 7 Roche, 04 Non-pancr, 49 74 Pancr, 15 73 18

Chimioembolisation artérielle hépatique: Effets sur le syndrome carcinoïde Auteur, année n Diminution symptômes (%) Baisse 5-HIAA (%) Ruszniewski, 93 18 73 57 Therasse, 93 23 100 91 Clouse, 94 16 90 69 Diaco, 95 10 - Roche, 03 75

Alternatives Embolisation Seule ou + chimiothérapie iv Autres chimiothérapies Déticène + 5-FU + épirubicine Témozolomide (Témodal®) seul ou non 5-FU continu ou 5-FU oral Oxaliplatine + capécitabine Folfiri (75% Stab, 5% RP) Analogues de la somatostatine, interféron Biothérapies Protocoles ++++ Radiothérapie métabolique Transplantation hépatique

Interféron Expérience suédoise n RO RM/Stab Réponse Durée Survie Bioch RO Carc 111 15% 66% 42% 34 mois 80 mois TEP 57 12% 24% 51% 20 mois - IFN a2b ou naturel 5-6 MU x 3-5/semaine

Comparaison Interféron - 5FU-STZ FNCLCC-FFCD 9710 Survie sans progression Randomisée IFN: 3 MU x 3/semaine 64 patients avec CE métastatiques Survie globale

Analogues de la somatostatine Effet antitumoral Type n RO Stab Durée (%) (%) Stab Arnold Oct 52 0 37 18 mois Saltz Oct 34 0 50 5 mois Di Bartolomeo Oct 58 3 47 > 6 mois Aparicio Oct/Lan 35 3 57 11 mois Ducreux Lan 39 5 49 10 mois NIH Oct 15 6 47 25 mois

Augmentation surface tumorale en 3 mois Effet antitumoral des analogues de la somatostatine selon la vitesse de progression tumorale 20 40 60 80 100 > 50% < 50% 76% % 33% Augmentation surface tumorale en 3 mois Aparicio. Eur J Cancer 2001

Nombreuses questions à résoudre Carcinomes bien différenciés à taux de prolifération élevé ? Progression lente: analogues SS ? Traitement des métastases extra-hépatiques ? Secondes lignes ? Place de la radiothérapie métabolique ? Place de la transplantation hépatique ?

Radiothérapie métabolique

Radiothérapie métabolique n RC RP RM SD PD Rotterdam 111In 26 19 42 38 N. Orléans 8 NA 81 12 Milan 90Y 21 29 52 Bâle 74 4 20 65 11 33 6 27 57 9 54 7 13 61 Bâle* 177Lu 37 125 2 35 18 *: après échec 90Y-DOTATOC Kweekboom et al. JNM 2005;46:62S-66S, modifié

Essais Lanréotide autogel 120 vs placebo : phase III, Ki67<10%, progressifs ou non RADIANT 2 : Everolimus + octréotide vs placebo + octréotide : phase III, CE non pancréatiques, progressifs RADIANT 3 : idem, CE pancréatiques progressifs BETTER : Bevacizumab + chimiothérapie (5Fu-STZ/pancréas, 5Fu oral/digestif) : phase II, progressifs, Ki67<15%, ligne 1 Sunitinib : phase III, CE digestif Octreotate-Lu177 vs DTIC : PHRC 2007

Conclusions Inclure dans essais +++ Avenir: autres approches thérapeutiques ?