Chimiothérapie adjuvante des adénocarcinomes pancréatiques Bruno Buecher Journée de printemps de la FFCD - Nantes - Juin 2006

Pourquoi un traitement (néo)adjuvant des cancers pancréatiques opérables ? Pronostic très péjoratif en dépit d’une exérèse « à visée curative » Survie médiane : 12 à 20 mois; Survie à 1 an : 15-20 % Facteurs pronostiques: • Taille tumorale • Status ganglionnaire • Marges (exérèse R0 vs R1) • Grade histologique Ne concerne qu’une petite proportion des cancers pancréatiques Seulement 10 à 15% des cas sont accessibles à une exérèse Nécessité d’améliorer le ttt des formes évoluées au plan loco-R

Récidives tumorales après exérèse à visée curative • Très majoritairement (>90% des cas) au cours des 2 1ères années • Fréquence des récidives locorégionales Effectif Récidives locorégionales* Isolées n (%) Total n (%) Griffin et al. Cancer 1990 26 5/26 (19,2) 19/26 (73,1) Westerdahl et al. Hepatogastroenterol, 1993 74 6/74 (08,1) 64/74 (86,5) Sperti et al. World J Surg, 1997 78 26/78 (33%) 56/78 (71,8) * lit d’exérèse pancréatique; adénopathies; organes de voisinage

Les différentes modalités théoriques du traitement « adjuvant » des adénocarcinomes pancréatiques Traitement « néo-adjuvant » Traitement « adjuvant » RT-CT RT-CT CHIRURGIE CT CT RT RT

Les études de cohorte Etude monocentrique prospective Localisation céphalique n=174 Etude multicentrique rétrospective Toute localisation Age > 65 ans n=396 Facteurs pronostiques indépendants • Marges de résection négatives • Diamètre tumoral < 3 cm • Perte sanguine < 700 ml • Traitement adjuvant (p=0,003) • Status N0 • Diamètre tumoral < 2 cm • Grade histologique • Traitement adjuvant (p=0,0002) • Hôpital universitaire • Bon niveau socioéconomique Yeo et al. Ann Surg 1997; 225: 621-633 Lim et al. Ann Surg 2003; 237: 74-85

® Essai de RT-CT adjuvante de l’EORTC 20 Gy Adénocarcinomes pancréatiques céphaliques (55% de l’effectif) ou ampullomes; Résection à visée curative (R0 ou R1) Chirurgie exclusive (n=108) Chirurgie + (n=110) ® RT-CT 5-FU infusion IV continue 25 mg/kg/j (max: 1500 mg/j) 20 Gy 5-FU CI 2 semaines Klinkenbijl et al. Ann Surg 1999; 230: 776-784

Essai de RT-CT adjuvante de l’EORTC Pancréas céphalique Survie globale 2 ans: 51% (RT-CT) vs 41% (Chir) (p=0,099) Ampullomes 67% (RT-CT) vs 63% (Chir) (p=0,737)  de bénéfice de la radio-chimio- thérapie adjuvante Survie globale médiane: 24,5 mois (RT-CT) vs 19,0 mois (Chir) (p=0,208) Klinkenbijl et al. Ann Surg 1999; 230: 776-784

® Essai ESPAC-1 (European Study Group for Pancreatic Cancer) Adénocarcinomes pancréatiques; Résection à visée curative (R0 ou R1) n=69 n=73 n=75 n=72 Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Groupe 4 RT-CT Ø RT-CT ® CT Ø CT Groupes de comparaison:  RT-CT (± CT; gpes 3 et 4) vs Ø RT-CT (± CT; gpes 1 et 2)  CT (± RT-CT; gpes 2 et 4) vs Ø CT (± RT-CT; gpes 1 et 3) Résultats « matures »: 237 DC / 289, soit 82%; Suivi médian des 52: 47 mois (33-62) Neoptolemos et al. N Engl J Med 2004; 350: 1200-1210

Essai ESPAC-1 (European Study Group for Pancreatic Cancer) Les schémas thérapeutiques RT-CT 20 Gy 5-FU 2 semaines 5-FU bolus Dose unitaire 500 mg/m2 CT Leucovorine 20 mg/m2 5-FU bolus 425 mg/m2 5-FU M1 M2 M3 M4 M5 M6 Neoptolemos et al. N Engl J Med 2004; 350: 1200-1210

Essai ESPAC-1 (European Study Group for Pancreatic Cancer) Impact de la chimiothérapie adjuvante sur la survie Ø CT Survie médiane (mois) 20,1 15,5 RR de décès (IC95%; p value) 0,71 (0,55-0,92; p=0,009) SG à 2 ans (%) 40 30 SG à 5 ans (%) 21 08 CT Bénéfice de la chimiothérapie adjuvante Neoptolemos et al. N Engl J Med 2004; 350: 1200-1210

Essai ESPAC-1 (European Study Group for Pancreatic Cancer) Impact de la radio-chimiothérapie adjuvante sur la survie Ø RTCT Survie médiane (mois) 15,9 17,9 RR de décès (IC95%; p value) 1,28 (0,99-1,66; p=0,05) SG à 2 ans (%) 29 41 SG à 5 ans (%) 10 20 RT-CT Effet délétère de la radio-chimiothérapie adjuvante ? Neoptolemos et al. N Engl J Med 2004; 350: 1200-1210

Violation des doses (RT) ou du nbe de cycles (CT) Essai ESPAC-1 (European Study Group for Pancreatic Cancer) Les critiques & réserves méthodologiques  [Publication initiale: « compilation » de 3 études]  Modalité de la radiothérapie: schéma « split course »  Absence de contrôle de qualité de la radiothérapie  Choix de la chimiothérapie systémique: 5-FU bolus  Résultats « surprenant » de la chimiothérapie  Violations de protocoles Traitement «per-protocole » n (%) Pas d’administration Violation des doses (RT) ou du nbe de cycles (CT) 90 (70) 11 (09) 27 (21) 61 (50) 21 (17) 40 (33) RT-CT CT Neoptolemos et al. N Engl J Med 2004; 350: 1200-1210

Méta-analyse des essais randomisés de traitement adjuvant des cancers pancréatiques • 5 essais: ESPAC; EORTC; GITSG; NPCTG + essai japonais • 939 patients (données individuelles pour 875 patients) Ø RTCT Ø CT Survie médiane (mois) 15,8 15,2 19,0 13,5 RR de décès (IC95%; p value) 1,09 (0,89-1,32; p=0,43) 0,75 (0,64-0,90; p=0,001) SG à 2 ans (%) 30 34 38 28 SG à 5 ans (%) 12 17 19 RT-CT CT Stocken et al. Br J Cancer 2005; 92: 1372-1381

® Essai randomisé germanique de chimiothérapie adjuvante Essai CONKO 001; groupe CAO/AIO Survie sans récidive médiane (mois) 14,2 07,5 p < 00,5 Chirurgie seule n=177 ® *Gemcitabine: 1000 mg/m2 J1, J8, J15; J1 = J28; 6 mois CT / gemcitabine* n=179 Neuhaus et al. Proc ASCO 2005; A4013

® Quelle chimiothérapie systémique ? • Les cytotoxiques évalués  5-FU bolus ? Infusionnel ?  Gemcitabine ? Essai AURC - ESPAC 03 Chirurgie seule 5-FU/AF ® Gemcitabine • Les cytotoxiques ou associations en cours d’évaluation  association 5-FU ou capécitabine + Gemcitabine  association Gemcitabine + sel de platine  docetaxel, … • Les approches plus innovantes: thérapeutiques ciblées ?  agents anti-EGFR: Erlotinib (TARCEVA®) ?  agent anti-c-erb B2: trastuzumab (HERCEPTINE®)?, ….

Quid de la radio-chimiothérapie adjuvante ? RT-CT Etudes non randomisées CT Etudes RT-CT CT (Essai FFCD-EORTC) • Poursuite de l’évaluation nécessaire  autres « schémas » RT continue; autres cytotoxiques & autres modes d’administration  autres « stratégies »: • Non recommandable hors essai après une chirurgie R0 • Alternative possible à la chimiothérapie après une chirurgie R1

Risque relatif de décès Essai ESPAC-1 (European Study Group for Pancreatic Cancer) Effet du traitement adjuvant en fonction du type de résection: R0 ou R1 Chimiothérapie CT Ø CT nb évé/nb patients (%) Risque relatif de décès Moindre efficacité de la chimiothérapie en cas de chirurgie R1

Le traitement néo-adjuvant  Etudes de phase III en cours ou prévues  Etudes de phase II disponibles • Chimiothérapie pré(ou péri-) opératoire 5-FU ? Gemcitabine ? Gemcitabine + CDDP ? • Radio-chimiothérapie concomitante Préoccupations: • Chirurgie différée • « Surtraiter » des patients avec CP ou MH méconnues laparoscopie pré-thérapeutique systématique?

Les recommandations 2005 de la FFCD (hors essais) Conclusion: Les recommandations 2005 de la FFCD (hors essais)  après chirurgie de type R0 Chimiothérapie: 5-FU + acide folinique (LV5FU2 ou LV5FU2s ?) pendant 6 mois  après chirurgie de type R1 ou R2 • Chimiothérapie: 5-FU + AF (LV5FU2 ou LV5FU2s ?) ± CDDP, ou Gemcitabine • Radio-chimiothérapie concomitante ± chimiothérapie