Stéato-hépatopathies non alcoolique « NAFLD » en pratique Journées de l’AFIGHE - Nancy 24 et 25 mai 2014 Stéato-hépatopathies non alcoolique « NAFLD » en pratique A.NANI CHU Nancy

Objectifs : 1- Définir le cadre nosologique. 2- Données épidémiologiques / pathogénie. 3- NAFLD en pratique: - Comment faire le diagnostic. - Comment évaluer la sévérité. - Modalités thérapeutiques.

Stéatose hépatique 1- Alcool >12-20g/j 2- Causes métaboliques: Accumulation intra-hépatocytaire de triglycéride >5% Microvésiculaire Macrovésiculaire Rares, Graves, Aigues Causes: Grossesse Toxique Médicaments 1- Alcool >12-20g/j 2- Causes métaboliques: - Syndrome métabolique - Dénutrition alimentation parentérale, courts circuits digestifs résections du grêle 3- Cause non métabolique: - Médicaments: CTC, Méthtrexate, Tamoxifène, Amiodarone, Nifédipine, Diltiazem, - Maladie de Wilson. - Hépatite C, A-bétalipoprotéinémie

Définition NAFLD: Cause non alcoolique Syndrome métabolique Absence d’autre cause 1- Surcharge pondérale 2- Insulinorésistance 3- Diabète 4- Dyslipidèmie 5- HTA 1- Alcool < 10-20g/j 2- Autres

Cadre nosologique plus vaste Non Alcoholic Fatty Liver Disease “ NAFLD ” Maladies hépatiques liées à la surcharge en graisses Stéatose hépatique Stéato-hépatite Cirrhose CHC Stéatose macrovésiculaire Stéatose + souffrance hépatocytaire = Ballonisation Inflammation lobulaire +/- Fibrose Signes de cirrhose + Stéato-hépatite ( Parfois absents + + +)

La stéatose hépatique est fréquente

La stéatose hépatique est fréquente Population générale Etats Unis 33% Europe [1] 22% Adulte 20-24% Enfant 15-20% France 24% Italie 25% Asie[2,3,4] 20% Japon 14% Chine 15% Malaise 17% Korè 19% Inde 28% Indonèsie 30% [1] Population générale à poids normal [2] Etude radiologique par recherche de stéatose à l’échographie [3] J Gastroenterol Hepatol, 2007; 22:788-93 [4] Seminar in Liver Dis, 2008; 28:339-50

La prévalence augmente avec l’âge Répartition selon l’âge de 371 patients (H=75%) ayant une stéatose hépatique confirmée histologiquement Frith J, et al. NAFLD in older people; Gerontology, 2009

Prévalence plus élevée au cours du syndrome métabolique Obésité: 36 - 78% Diabète type 2 - Stéatose (écho) 43- 62% - Elévation transaminases 13-19% Hypertension artérielle Dyslipidémie 26 – 57% Syndrome métabolique 86% - La NAFLD est associée à l’insulino-résistance . - Elle est considérée comme une manifestation hépatique du syndrome métabolique.

Prévalence plus élevée au cours du syndrome métabolique

Population adulte USA Stéatose 25% NAFLD et risque de Carcinome Hépatocellulaire 300 Millions Population adulte USA Stéatose 25% NASH 8% Cirrhose 2% CHC 300 000

Risque de mortalité liée à la maladie hépatique élevée Causes de mortalités: 1- Complications cardiovasculaires 40% 2- Cancers 30% 3- Complications hépatiques 15%

Risque de mortalité liée au cancer plus élevée Risque relatif de cancer chez les hommes ayant un BMI > 35 kg/m2. Calle et al., NEJM 2003

NAFL et transplantation hépatique Augmentation de la fréquence TH toute indication confondue de 2002 à 2012 Augmentation 2-3 X également pour la NAFD Wong et Al Hepatology 2013

Génétiques / Environnement Histoire naturelle NAFLD Normal <5% 30-90% Insulinorésistance BMI - DII - HTA – Chol Stéatose Inflammation 10-20% Facteurs ? Génétiques / Environnement Fibrose modérée 0.1 METAVIR/an Fibrose sévère 80-90% Stéatose Cirrhose 3-5% en 20 ans Cancer Cirrhose NASH NASH sévère Cancer ? %

Physiopathologie de la stéatohépatite

Facteurs prédictifs de fibrose Histologique : Existence d’une NASH . Degré d’inflammation et de la stéatose. Lié au syndrome métabolique: sévère Obésité morbide ou association HTA + Diabète + surpoids Facteurs toxiques associés: OH, Tabac ( stress oxydatif) Terrain génétique : Hémochromatose (homozygote), HFE hétérozygote ? Argo CK . J Hepatol 2009 Altamirano J . Gut 2010

Une 1ére consultation pour NAFLD

Motifs de consultation: - Hépatomégalie. - Anomalies des tests hépatiques : Cytolyse ou Cholestase modérées,  GGT isolée, Hyperferitinèmie - Aspect de stéatose hépatique à l’échographie. - Rarement une cirrhose compensée ou décompensée. Souvent découverte fortuite Peu ou asymptomatique

Comment évaluer le patient Identifier le syndrome métabolique  Facile Eliminer les autres causes : Sérologies virales, bilan d’auto-immunité, fer , OH, Wilson et Diagnostic d’élimination mais possibilité d’association étiologique Evaluer la sévérité = Le degré de la fibrose  Difficile Quand faut-il faire la PBH ?

Comment évaluer la sévérité = Degré de fibrose ? Etape la + importante de l’évaluation  Pronostic. Peu précise : atteinte significative / non significative. En pratique : - Bilan standard mettra en évidence les stades avancés : Biologie + Morphologie  Cirrhose ± décompensée - La PBH  Gold standard diagnostique : n’est pas systématique. -Tests non invasifs de la fibrose : Sériques / Elastomètrie Examens de 1ére intention , Combinés ++

Echographie hépatique : Stéatose diffuse Foie hyperéchogène Rein droit

TDM HEPATIQUE: Stéatose diffuse Foie hypodense Rate Avant injection PC Après injection PC Différence de densité > 20 unité Hounsfield  Diagnostic de stéatose

IRM HEPATIQUE: Stéatose diffuse Chute Du signal en out-of-phase par rapport in-phase en T1 In-phase T1 Out-of-phase T1

Score histologique S.A.F Stéatose Activité Fibrose % NAS (NASH-CRN) Kleiner et al. 0-3 0-8 0-4 0: < 5 % Stéatose: 0-3 0: normal 1: 5-33 % + Ballonisation: 0-2 1: central (1a,b), portal (1c) 2: 34-66 % + Inflammation : 0-3 2: central + portal 3: 67-100 % 3: septa fibreux 4: cirrhose

Aspects histologiques : Fibrose Stade 1c : fibrose Périportale Stade 1 (a and b) fibrose Centrolobulaire Stade 2 : péricentrolobulaire and périportale Stade 3 : fibrose Septale

Tests non invasifs Tests biologiques (Score) Elastomètrie = Fibroscan®

Performance des différents tests sériques de fibrose - NAFLD-

Elastométrie – Fibroscan® Non invasif / simple (infirmière) Mesure l’élasticité hépatique (Fibrose) Limite : Obésité

Performance diagnostique de l’élastomètrie - NAFLD- D. Fest et al. Aliment Pharmaco Ther 2013

Démarche diagnostique –EBM- - Le dépistage NAFLD n’est pas recommandé chez les patients avec un syndrome métabolique (Grade B).

1ème Situation : Découverte fortuite Foie hyperéchogène (Stéatose) + Asymptomatique + Biologie Normale Probabilité de NASH ou fibrose non significative Evaluation des facteurs de risque métaboliques: Obésité, diabète, dyslipidémie ( Grade A) Pas d’autre examen Pas de Biopsie hépatique (Grade B) Rassurer le patient Surveillance ?

2ème Situation : Pas d’autre cause Eliminer une autre cause Foie hyperéchogène (Stéatose) + Anomalie biologique hépatique Evaluation : Stéato-Hépatite ?  Fibrose  Cirrhose ? (Grade A) Eliminer une autre cause Cytolyse / Cholestase ( Grade A ) Alccol : < 21 verres Homme < 14 verres femme (Grade C) Sérologies virales Bilan auto-immunité Pas d’autre cause

Fibrotest / Fibromètre / Fibroscan ( Grade B ) 2ème Situation: Foie hyperéchogène (Stéatose) + Anomalie biologique hépatique Bilan étiologique négatif Fibrotest / Fibromètre / Fibroscan ( Grade B ) Fibrose hépatique sévère F3 F4  PBH (Grade B ) Dépistage CHC Absence de Fibrose significative F0 F1 < F2 Trt /surveillance Fibrose significative modérée F2  PBH ? (Grade B ) Prise en charge thérapeutique est ≈ identique

Traitement

Cibles thérapeutiques Normal Insulino-sensibilisants / Hypolipémiants: Métformine, Statines, Glitazones Insulinorésistance Accumulation TG Stéatose Hépato-protecteurs: Antioxydant, Vit E, AUDC Lipotoxicité: Stress oxydatif Inflammation Fibrose NASH Perte pondérale : Activité physique, Régime

Effet de la réduction du poids sur NASH 6 12 -15 -10 -5 5 -0,2 % -9,3 % p = 0,003 Exercice-Régime Contrôle Mois Changement de poids (%) Évolution du poids ALAT Évolution du taux d’ALAT 6 12 20 Mois 40 60 80 100 p = 0,01 Exercice-Régime Contrôle Evolution du score NAS 1 2 3 4 5 6 Score NAS p = 0,05 pré post 3,5 4,9 4,4 Contrôle Evolution de la stéatose -3,02 % -1,45 % -3 -2 -1 Exercice-Régime Contrôle % - La réduction pondérale reste le Pilier du traitement (Grade A) - Perte 2-3 % améliore la stéatose , 10% nécessaire pour améliorer lésions NASH ( Grade B)

Traitement - NAFLD- Vitamine E (a-tocophérol): 800 IU/j - Amélioration des lésions histologiques . Trt de 1ére intention chez patients avec NASH confirmée PBH , non diabétique et sans cirrhose (Grade B) - Métformine : Amélioration ALAT/ASAT mais pas les lésions histologiques ( stéatose , NASH). Réduirait le risque CHC ??? La métformine n’est pas recommandée comme traitement spécifique de la NASH ( Grade B) . Glitazone: Pioglitazone : Retiré du marché - Amélioration biochimique et histologique ( stéatose, inflammation, fibrose ?). - Risque à long terme inconnu ( insuff cardiaque , cancer VB et ostéoporose). - Acide UrsoDesoxyCholique : Les Résultats des essaies sont négatifs  Non recommandé

Conclusion L’atteinte hépatique au cours du syndrome métabolique : Stéatose / Stéatohépatite / Cirrhose Fréquentes Potentiellement Grave  Cirrhose  Cancer Diagnostic histologique : Diagnostic d’élimination - PBH n’est pas systématique - - Traitement Vitamine E