Quoi de neuf Cancer du côlon 2006 Thomas APARICIO Service d’Hépato-Gastroentérologie Hôpital Bichat thomas.aparicio@bch.aphp.fr

Chimiothérapie métastatique

Pause thérapeutique OPTIMOX 1 Meilleure tolérance si pause Tournigand C, JCO 2006 FOLFOX7 x 6 FOLFOX4 LV5FU2 x 12 620 patients FOLFOX 7 : 130 mg/m2 oxaliplatine + acide folinique 400 mg/m2 + 5FU perfusion 2400mg/m2 Toxicité grade 3-4 cumulées Meilleure tolérance si pause Survie globale comparable Réintroduction de l’oxaliplatine chez 40% des patients  stabilisation ou réponse chez 69%

Reprise du traitement à progression Pause thérapeutique OPTIMOX 2 Maindrault, ASCO 2006 Reprise du traitement à progression FOLFOX 7m : 100 mg/m2 oxaliplatine + acide folinique 200 mg/m2 + 5FU perfusion 3000mg/m2 FOLFOX7 x 6 FOLFOX7 LV5FU2 x 12 Durée de contrôle de la maladie : 12,9 vs 11,7 mois (p=0,41) Taux de réponse : 61% dans les 2 bras Taux de réponse à la réintroduction : 13% vs 31% Intervalle libre de chimiothérapie (CFI) : 4,6 mois

Pause thérapeutique avec l’irinotécan Labianca, ASCO 2006 Chimiothérapie intermittente LV5FU2 + irinotécan LV5FU2 + irinotécan x 4 Survies globales : 17,6 vs 16,9 mois La validité du concept de pause thérapeutique est démontré Quels sont les patients qui vont en tirer le plus de bénéfice ? Chimiothérapie intermittente ou reprise à progression ? Thérapie ciblée en entretien ?

Triple association 5FU-irinotécan-oxaliplatine LV5FU2 LV5FU2 + irinotécan 180 mg/m2 + irinotécan 150 mg/m2 + oxaliplatine 65 mg/m2 N 146 137 RO 33 % 43 % p=0,168 SSP 6,9 8,4 p=0,17 SG 19,5 21,5 p=0,337 Souglakos J, BJC 2006 LV5FU2 AF 200 mg/m2 + 5FU 3200 mg/m2 + irinotécan 180 mg/m2 + irinotécan 165 mg/m2 + oxaliplatine 85 mg/m2 N 122 122 RO 34 % 60 % p<0,0001 SSP 6,9 9,8 p=0,0006 SG 16,7 22,6 p=0,032 Falcone, ASCO 2006

Chimiothérapie intra-artérielle hépatique Kemeny N, JCO 2006 1ère ligne métastases hépatiques exclusives envahissement <70% du foie 135 patients : FUFOL vs 5FUDR intra artériel hépatique FUFOL CIAH p RO 24% 47% 0,12 SSP Hépatique 7,3 9,8 0,34 SSP extra H 14,8 7,7 0,029 SG 20 24,4 0,034 Survie sans progression extrahépatique Survie sans progression hépatique Survie globale

Le Tomudex en monothérapie est plus toxique et moins efficace Résultats étude FFCD 9601 Ducreux M, Oncology 2006 294 patients inclus ldLV5FU2 HD-FU Tomudex LV5FU2 p AF 20 mg/m2 2,6 g/m2 3mg/m2 hebdo J1=J21 Tox 3-4 25 38 47 27 0,016 RO 21 22 10 28 0,04 Le Tomudex en monothérapie est plus toxique et moins efficace que le LV5FU2 ou ldLV5FU2

Thérapies ciblées

Association bevacizumab-oxaliplatine Comparaison de 2 études de phase II randomisées TREE1 (n=147) TREE2 (n=213) Schémas FOLFOX bFOL CAPOX FOLFOX + B bFOL + B CAPOX + B Tox 3-4 75 42 73 66 59 54 RO 41 20 27 52 39 46 SG 26 20,7 27 SG 18,2 [14,5-21,6] 24,4 [21,4-26,8] Hochster, ASCO 2006 Bonne tolérance de l’association oxaliplatine-bevacizumab Gain de survie avec l’association oxaliplatine + bevacizumab ?

Le cetuximab augmente les taux de réponse en 1ère ligne Phase III : FOLFIRI ou FOLFOX +/- cetuximab FOLFIRI FOLFOX FOLFIRI + C FOLFOX + C N 61 60 59 58 RO 34 32 42 55 RO 33 49 p=0,014 Effectif prévu 2200 patients : arrêt en Janvier 2005 après 238 inclusions Venook ASCO 2006 ASCO 2006 phases II FOLFOX6 FOLFOX4 XELOX + cetuximab + cetuximab + cetuximab RO 63% 62,7% 57% Dakhil et al Colucci et al Borner et al

Simplification des thérapies ciblées Bevacizumab en 30 minutes dès la 1ère cure Anticorps humanisé Absence de toxicité allergique dans les études pivots 212 patients traités par bevacizumab 5 mg/kg en 30 minutes  Pas de toxicité   Saltz ASCO 2006 Cetuximab toutes les 2 semaines, phase I 400 à 500 mg/m2 toutes les 2 semaines, 20 patients Dose limitante toxique non atteinte Paramètres de pharmacocinétiques comparables avec 250 mg/m2 Toutes les 2 semaines Tabernero ASCO 2006

Prédiction de la réponse au cetuximab ? Lievre A, Cancer Res 2006 30 patients CCR métastatique traités par cetuximab 43% de mutation KRAS, 10% d’amplification EGFR en CISH Répondeurs (11) Non répondeurs (19) p KRAS muté 0% 68% 0,003 EGFR amplifié 27% 0% 0,04 Séquençage de KRAS Hybridation in situ Survie médiane 16,3 vs 6,9 mois

Ac monoclonal anti EGFR humanisé : panitumumab Panitumumab (VECTIBIX) 6 mg/kg toutes les 2 semaines 463 patients chimioréfractaires à l’irinotécan et l’oxaliplatine Randomisation entre BSC ou panitumumab BSC pmab SSP S8 30% 49% Toxicité cutané 9% 90% Asthénie 15% 24% Nausée 15% 22% Diarrhée 11% 21% Peeters AACR 2006 Pas de différence d’efficacité quelque soit le niveau d’expression d’EGFR Hecht & Berlin ASCO 2006

Traitements adjuvants

Confirmation du LV5FU2 en adjuvant Résultats du PETACC 2 1601 patients, stade III  LV5FU2 ou 5FU hebdo vs FUFOL Survie sans récidive à 5 ans : 57 vs 56%, [HR=1.00, 95% CI, 0,84-1.21; p=0.9] Survie globale à 5 ans : 71 vs 72%, [HR=0.91, 95% CI, 0.71-1.16; p=0.44] Neutropénie Diarrhée mains-pieds mucite FUFOL 7,1 16 0,4 9,8 LV5FU2/hebdo 2 15 4,4 3,3 Carrato, ASCO 2006

UFT équivalent à FUFOL en adjuvant UFT + AF vs FUFOL hebdo, stade II + III, 1608 patients Lambersky B, JCO 2006 Survie sans récidive à 5 ans : [1,01; 95% CI, 0,82-1,24] Neutropénie Diarrhée mucite vomissements DC FUFOL 1,3 28,5 0,5 6,7 1,2 UFT 1,3 29,5 1,3 4,3 0,8

La chimiothérapie adjuvante augmente la SSR après résection de métastases hépatiques 171 patients, chirurgie R0 de métastases hépatiques Chimio : FUFOL 6 mois vs observation SSR à 5 ans : 33,5 vs 26,7%, p=0,028 SG à 5 ans : 51,1 vs 41,1%, p=0,13 Portier G, JCO 2006 Survie sans récidive Survie globale

Chimiothérapie péri-opératoire dans les cancers du rectum 1011 patients , T3-T4, RTCT : 2 FUFOL, CT post-op : 3 FUFOL RT pré-op vs RTCT pré-op vs RT pré-op + CT post-op vs RTCT pré-op + CT post-op Down stagging dans les bras RTCT (Bosset JF, JCO 2005) Pas de différence pour la survie globale La chimiothérapie diminue le taux de récidive locale Bosset JF, NEJM 2006

Réponses complètes hépatique scanographique 83% de tumeurs persistantes ou de récidives précoces Benoist S, JCO 2006