Le traitement de la réaction allergique; sommes-nous vraiment au courant? Michèle Lecours R1 Médecine familiale HSCM Superviseur: Dr Stéphane Vanier Mai 2016

Journée typique à l’urgence Une patiente était en train de manger à un buffet. Rapidement, elle commence à se sentir moins bien. Elle se présente avec les symptômes suivants: Prurit Œdème des lèvres Douleur lors de la déglutition Début de dyspnée Dans mon cas, nous avons donné: Épinéphrine + antihistaminique. Expérience d’un autre cas la semaine précédente : tx épinéphrine + corticostéroides. Source image 1: http://www.tuxboard.com/maladie-rare-visage-gonflement/ Source image 2: http://emf.fr/22287/lurticaire/ Qu’est-ce que vous faites?

Pourquoi s’intéresser au sujet? Situation pouvant se présenter à plusieurs endroits (cabinet, urgence, hospitalisation…) Condition potentiellement mortelle Doute sur le traitement optimal Difficulté à se maintenir à jour sur tous les sujets Possibilité de rencontrer une réaction allergique à n’importe quel endroit (autant en tant que md qu’en tant que citoyen)! Abondance de littérature qui est produite chaque année

Objectif Trouver une réponse à la question suivante: P : Patient ayant une réaction anaphylactique I : Traitement optimal C : Traitement alternatif O : Réduction de la mortalité et des symptômes Chez un patient se présentant avec une réaction anaphylactique, quel est le traitement optimal afin de réduire la mortalité et les symptômes?

Méthode Recension des écrits Bases de données utilisées Pubmed Medline Tripdatabase ClinicalTrial GoogleScholar Termes utilisés: [anaphylaxis, anaphylactic reaction, anaphylactoid reaction], [treatment, therapy] [glucocorticoids, steroids], [antihistamines, histamine antagonists] [epinephrine, adrenaline] Bibliographies des articles examinées Initialement: recherche avec les termes plus généraux. Puis, recherche avec les termes plus précis. Restriction pour langue anglaise ou française. Articles publiés avant avril 2016 Vérification que l’article complet était disponible.

Méthode (suite) Premier temps: plusieurs revues systématiques trouvées Deuxième temps: recherche d’essais cliniques randomisés Troisième temps: lecture des articles intéressants Quatrième temps: Analyse systématique avec des grilles d’analyse Étant donné qu’à première vue, peu d’essais cliniques randomisés étaient trouvés -> ajout du critère «Essai clinique randomisé». Idéalement, j’aurais préféré choisir des études ayant des valeurs méthodologiques importantes; soit des revues systématiques Cochrane et des essais cliniques randomisés avec une puissance importante. Comme précisé, peu d’essais cliniques pertinents répondaient à ma question. Grille d’analyse: disponible le document informatif pour le travail académique de résidence 1 (Grille d’analyse d’article)

Résultats 5 revues systématiques 1 essai clinique randomisé 1 étude rétrospective Tenté de favoriser des études avec bonne méthodologie, même si les résultats n’étaient pas concluants Sélectionné des études cliniques identifiant des traitements potentiels (études de plus petite envergure / méthodologie un peu moins rigoureuse) Facteur limitant de recherche: faible quantité d’études faites sur le sujet (limitation sur choix d’article)

Résultats (suite) Revue systématique Cochrane Études Sheikh et al (2007) Nurmato et al (2014) Choo et al (2012) Sheikh et al (2009) Méthode Revue systématique Cochrane Traitement étudié Antihistaminique H1 Antihistaminique H2 Glucocorticoïdes Épinéphrine Critères d’inclusion Essai clinique randomisé (ou semi-randomisé) Traitement étudié vs placebo* Issues primaires Amélioration clinique Taux de mortalité Résultat / Conclusion 4 revues systématiques Cochrane (méthodologie rigoureuse) Revue systématique Cochrane -> recherche extensive dans multiples bases de données *Pour certaines revues Cochrane: acceptait aussi comme groupe contrôle -> aucun traitement ou même tout autre traitement (dans le cas des glucocorticos) Aucune étude ne correspondait aux critères d’inclusion : aucune recommandation possible!

Résultats (suite) Étude Lin R. et al (2000) Type Essai clinique randomisé à double insu (100 patients) Objectif Utilité de l’ajout antihistaminique H2 à un antihistaminique H1 Issue primaire Résolution de l’urticaire, érythème et angiooedème 2 heures post début de traitement Résultats Urticaire : RR 4,7 [1,2-22.2] Érythème : RR non mentionné directement Angiooedème : RR 1.05 [non spécifié] Urticaire et angiooedème : 2,80 [1.03-8.08] Diminution de l’urticaire à 2 heures avec tx combiné Pas de différence en terme d’angiooedème ou érythème. Conclusion Amélioration des symptômes cutanés seulement Lin et al: Population -> réaction allergique Diminution de l’urticaire à 2 heures dans le groupe expérimental. Pas de différence en terme d’angiooedème ou érythème.

Résultats (suite) Revue systématique avec recherche extensive Étude Dhami et al (2013) Méthode Revue systématique avec recherche extensive Traitement étudié Revue des différentes options de traitement pour la réaction allergique Critères d’inclusion Revue systématique +/- méta analyse Essai clinique randomisé ou semi-randomisé Étude de cas (> 10 patients) Étude non randomisée (essai clinique contrôlé, contrôle pré/post intervention et étude interrompue) Résultats 55 études ont été incluses Adrénaline: Évidence de l’utilité. Voie IM. Glucocorticoïdes: Manque d’études Antihistaminiques: Manque d’études. Évidence peu claire sur l’utilité de la combinaison H1 et H2. Conclusion L’adrénaline en premier traitement. Manque d’études sur les traitements adjuvants.

Résultats (suite) Michelson et al (2015) Étude rétrospective Type Étude rétrospective Population Enfant de 1 mois à 18 ans. 10 255 patients Tx étudié Utilité des glucocorticoïdes lors réaction anaphylactique Issues primaires Patients hospitalisés: séjour prolongé (>2 jours) Patients en externe: re-visite dans les 3 jours suivant la visite initiale Résultats Pour les patients hospitalisés : RR 0,61 [0,41-0,93] Pour les patients en externe : RR 1.01 [0.50-2.03] Conclusion ↓ risque de séjour prolongé (pt hospitalisé) Pas d’impact chez pt en externe 2 issues selon la population: patients en externes (reconsultation à urgence dans les 3 jours) et patients hospitalisés (Séjour prolongé : > 2 jours ou utilisation épinéphrine à > 24h)

Discussion 4 revues systématiques Cochrane Revue systématique globale (Dhami et al, 2013) Forces Faiblesses Démarche rigoureuse Essais cliniques randomisés ciblés Forces Faiblesses Bonne démarche Manque d’exposition des biais des études incluses Présentation des différents articles retenus (caractéristiques, qualité) Revues systématiques Cochrane (sur épinéphrine, antihistaminiques et glucocorticoïdes) Démarche rigoureuse: méthode de recherche exhaustive (mutilples bases de données, recherche d’études en cours, contact d’experts) ECR : force -> permet d’obtenir des études plus fiables. Faiblesse -> exclue des études de moindre qualité mais apportant pistes de traitement Implication: Manque clair d’essais cliniques randomisés sur le tx réaction anaphylactique Dhami et al : Conclusion -> manque de preuves (surtout pour tx adjuvant).

Discussion (suite) Lin et al (2000) Michelson et al (2015) Forces Faiblesses Analyse approfondie des résultats Puissance, taille échantillon choisie de façon arbitraire Certaines données non présentées Forces Faiblesses Analyse approfondie des résultats (recherche de variable confondante) Choix non optimal des issues primaires Étude rétrospective avec analyse en connaissant l’exposition Lin et al: étudiait l’efficacité de l’ajout des antihistaminiques H2 à un tx d’antihistaminique H1. Étude à risque de biais modéré / élevé (dû faiblesses) Sur seulement la base de cette étude: ne pas utiliser les antihistaminiques en premier tx d’anaphylaxie Michelson et al: étude rétrospective sur l’utilisation des glucocorticoïdes. Issue choisie : séjour prolongé de > 2 jours +/- adéquat. Issue aurait été + appropriée: diminution des sx ou mortalité.

Discussion (suite) Résumé d’analyse Manque clair de données dans la littérature Épinéphrine en traitement de première ligne Glucocorticoïdes et antihistaminiques Avantages vs désavantages en fonction des caractéristiques de chaque patient Préférable d’accepter certains effets secondaires afin de traiter une condition potentiellement mortelle Résumé d’analyse -> réponse à la question initiale selon mon interprétation Épinéphrine -> pas de bonnes études effectuées, mais «case report» efficacité

Conclusion: Traitement optimal de la réaction anaphylactique Manque de preuve dans la littérature Épinéphrine par voie intramusculaire recommandée Glucocorticoïdes et antihistaminiques Individualiser selon chaque patient! Recommandations pour le futur: Études randomisées cliniques sur les traitements adjuvants et sur épinéphrine (optimisation utilisation) - Résultat de recherche: cinq revues systématiques (dont quatre revues Cochrane n’ayant pu faire de recommandations, car aucun essai clinique n’avait pu être inclus), une étude de fiabilité moindre sur l’utilité des antihistaminiques et une étude rétrospective sur les glucorticoïdes Manque de preuves solides -> manque flagrant d’études randomisées de grosse envergure / fiables - Conclusion: Mon étude ne permet pas de répondre clairement à ma question clinique dû manque de preuves dans la littérature Recommandations pour le futur: Pour étude sur épinéphrine -> principes éthiques de ne pas faire ECR sur administration ou non d’épinéphrine. Possibilité de faire études afin d’optimiser le traitement avec épinéphrine (méthode, dosage, fréquence) Recommandations car anaphylaxie est une condition grave et que des lignes directrices claires et fiables doivent être disponibles pour les cliniciens.

Références 1) Choo ,KJL., Simons, FER. et Sheikh, A. Glucocorticoids for the treatment of anaphylaxis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 4. DOI: 10.1002/14651858.CD007596.pub3. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD007596.pub3/abstract;jsession id=E77DB995377594EA3953A3D152FCCAD5.f02t04 2) Dhami et al. (2013) The acute and long-term management of anaphylaxis : protocol for a systematic review. Clinical and Translational Allergy, 2013, 3:14. DOI: 10.1186/2045-7022-3-14 http://www.ctajournal.com/content/3/1/14 3) Dhami S,et al. (2014) Management of anaphylaxis: a systematic review. Allergy European Journal of Allergy and Clinical Immunology. Février 2014, Volume 69 (2): p. 168–175. DOI: 10.1111/all.12318 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.12318/abstract 4) Dhami S,et al. (2014) Management of anaphylaxis: a systematic review. Allergy European Journal of Allergy and Clinical Immunology. Février 2014, Online Supplement. http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.12318/epdf 5) Lin, R., Curry, A., Pesola, G.R., Knight, R.J., Lee, H-S., Bakalchuk, L., Tenenbaum, C. et Westial, R.E. (2000). Improve Outcomes in Patient With Acute Allergic Syndromes Who Are Treated With Combined H1 and H2 Antagonists. Annals of Emergency Medicine, volume 36 (5),Novembre 2000, p.462-468. doi:10.1067/mem.2000.109445 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0196064400437492

Références (suite) 6) Michelson K.A., Monuteaux, M. et Neuman, M. (2015) Glucocorticoids and Hospital Lenght of Stay for Children with Anaphylaxis : A Retrospective Study. The Journal of Pediatrics. Volume 16 (3). p. 719-724 doi:10.1016/j.jpeds.2015.05.033 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022347615005405 7) Nurmato, U., Rhatigan, E., Simons, F.E.R. et Sheikh, A (2014). H2-antihistamines for the treatment of anaphylaxis with and without shock: a systematic review. Annals of Allergy, Asthma and Immunology, volume 112 (2), février 2014, p.126-131. doi:10.1016/j.anai.2013.11.010 http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1081120613008478 8) Sheikh, A., Broek, V.T., Brown et Simons, F.E.R. (2007). H1-antihistamines for the treatment of anaphylaxis : Cochrane systematic review. Allergy European Journal of Allergy and Clinical Immunology. Août 2007, volume 62 (8), p. 830-837. DOI : 10.1111/j.1398-9995.2007.01435.x http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1398- 9995.2007.01435.x/abstract 9) Sheikh, A., Shehata, Y.A., Brown, S.G.A. et Simons, F.E.R. (2009) Adrenaline for the treatment of anaphylaxis: Cochrane systematic review. Allergy European Journal of Allergy and Clinical Immunology, Février 2009, volume 64 (2), p. 204-212. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2008.01926.x http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1398-9995.2008.01926.x/abstract

Remerciements Dr Stéphane Vanier (supervision du travail)