Cancers et Hérédité Plan de la conférence Philippe ROUSSEAU, Maître de conférence LMGM, IBCG, Tel: 05 61 33 59 16 Mail: Philippe.Rousseau@ibcg.biotoul.fr Plan de la conférence 1) Définitions, généralités et mécanisme 2) Trois cas : - Le rétinoblastome - Cancer du Colon: HNPCC - Xeroderma pigmentosum 3) Conclusion

Cancers et Hérédité Plan de la conférence 1) Définitions, généralités et mécanisme 2) Trois cas : - Le rétinoblastome - Cancer du Colon: HNPCC - Xeroderma pigmentosum 3) Conclusion

Au départ: une mutation ! Cancer D3 Pour la Science Décembre 2003 Au départ: une mutation ! Le cancer: une maladie dont l’origine est la multiplication aberrante de cellules somatiques mutantes aux dépens de leur voisines et pouvant aboutir à la destruction des tissus (société cellulaire).

Le mécanisme général Cancer D4 Pour un organisme pluricellulaire, le rythme de division doit être contrôlé. Ce contrôle de la prolifération est programmé génétiquement La mutation d’un gène contrôlant cette prolifération peut induire un cancer 1016 divisions cellulaires au cours de la vie Taux de mutation spontané pour un gène par division : 10-6 1010 probabilités de mutations par gène!!! Un patrimoine génétique en déséquilibre: divisions/mutations/réparations de moins en moins favorable au cours du temps

Comment a t-on démontré le caractère génétique du cancer ? Cancer D5 Un agent carcinogène est aussi un agent mutagène. Il existe des cancers héréditaires à pénétrance élevée. Isolement de virus (rétrovirus) tumorigènes: ils mutent ou contiennent des gènes provocants des dérégulations cellulaires (oncogènes). ARNm viral transcription particule viral Synthèse de la particule ADN viral intégré Intégration aléatoire sur le chromosome: - induction de mutations - dérégulations de gènes ARNm viral ADNc viral rétro-transcription Infection d’une nouvelle cellule

Quelle est la fréquence des cancers ? Cancer D6 Dans les pays riches, une personne sur 5 développe un cancer dans sa vie. Pour les cancers du colon, la fréquence des cancers de type héréditaire (HNPCC) est de 5,5 % (OMIM) On répertorie avec les mots clés: « hereditary cancer » , sur le site http://www3.ncbi.nlm.nih.gov/Omim/

Comment un cancer peut-il être héréditaire? Cancer D7 Localisation des mutations Tissu Somatique Tissu Germinal Pas de transmission à la descendance Transmission à la descendance Cancer spontané non héréditaire Cancer héréditaire

Comment savoir que l’on a affaire à un cancer héréditaire ? Cancer D8 Pour différencier un cancer héréditaire d’un cancer spontané ou sporadique, il faut pouvoir établir cette transmissibilité selon les lois mendéliennes. Ce travail est difficile chez l’homme, enquêtes relativement longues auprès des patients et de la famille. On parle de prédispositions familiales à un cancer. Cependant, le contexte génique environnemental et extérieur jouera sur l’expression de l’allèle responsable. C’est la pénétrance.

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Le rétinoblastome Cancer de la rétine touchant 1 enfant sur 20000 Lié à l’inactivation des 2 allèles du proto-oncogène RB1 : 27 exons sur 180000pb pour 4700b ARNm Impliqué dans le contrôle de la division: transition G1 - S La maladie apparaît généralement comme un phénotype dominant bien que la mutation soit récessive ! rb’ rb [cellule tumorale] Mutation 2 L’héterozygote développe fréquemment des tumeurs RB rb Homozygote [sain] Heterozygote [cellule saine] Mutation 1

Le syndrome de Lynch cancer héréditaire du colon HNPCC Cancer D11 Le syndrome de Lynch cancer héréditaire du colon HNPCC 1/200 dans le monde occidental. Hérédité de la maladie de type Autosomique dominant. Les porteurs ont un risque important de développer le cancer avant 50ans. Type de cancer: colon, tissu endométrial, ovaires, uretère, gastrique, intestin, cerveau, peau ... Muqueuse normale du colon Plusieurs mutations Localisation des mutations les plus répandues: dans les gènes MSH2, MLH1, PMS1 et PMS2 Carcinome malin invasif

Généalogie pour une inversion paracentrique dans le gène MSH2 (HNPCC). Cancer D12 : homme: malade, saint : femme: malade, saine : décédé genes, chromosomes and cancer 35 :49-57 2002 Généalogie d’un caractère dominant

fonction du gène MSH2 (HNPCC) Cancer D13 MSH2: MutS Human homologue n°2 mutS d’ Escherichia coli et hexA de Streptococcus pneumoniae L’inactivation de ces gènes confèrent une augmentation de la fréquence de mutations allant jusqu’à un facteur 100. Famille de gènes intervenant dans la correction des erreurs de réplication que l’on retrouve dans toutes les espèces et tous les règnes du vivant. L’équilibre du maintien du patrimoine génétique est rompu!

Pourquoi la perte de fonction est-elle dominante d’un point de vue cancer? Cancer D14 Une cellule hétérozygote pour MSH2 répare les erreurs. De ce point de vue, la perte de fonction de MSH2 est récessive. MSH2 Homozygote [sain] Heterozygote [cellule saine] Mutation 1 Msh2 Ce n’est pas la cellule hétérozygote qui déclenche le cancer mais l’homozygote mutant! 70% par recombinaison mitotique 30% par mutation aléatoire [cellule hypermutatrice] Mutation 2 msh2’ msh2

Xeroderma pigmentosum Cancer D15 Xeroderma pigmentosum Maladie autosomique récessive aboutissant à la mort précoce du patient par développement de cancers de la peau Hypersensibilité à la lumière UV supérieure d’un facteur 1000. 7 groupes de complémentation (groupes de gènes) établis XP-A à XP-G Les groupes XP-B , XP-D et XP-G sont associés en plus à des désordres neurologiques (syndrome de Cockayne ) Benhamou S, Sarasin A. Mutat Res. 2000 Apr;462(2-3):149-58. Review

Comment agissent ces gènes XP ? Cancer D16 Tous ces gènes interviennent dans un mécanisme de réparation de l’ ADN: le système NER. Connu chez Escherichia coli sous le nom de système UvrABCD ou « short patch repair ». L’inactivation d’un de ces gènes confère une hypersensibilité aux UVs. Couplage de la transcription - réparation : capacité d’une ARN polymérase stoppée en transcription par une lésion d’ADN à recruter les protéines de réparation.

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Les gènes cibles des cancers Cancer D18 Les gènes pesant dans la balance de l’hérédité: les gènes de fidélité (précision de réplication, réparation) Les gènes pesant dans le contrôle de la division cellulaire Les gènes pesant dans la régulation de la mort cellulaire (apotose) Les gènes pesant sur la différenciation cellulaire

- Bilan chronologique gènes supresseur de tumeurs mutation Cellule Cancer D19 gènes supresseur de tumeurs mutation Agent mutagène Système de réparation - Cellule cancéreuse Tumeur Proto-oncogènes mutation dominante récessive Seconde Agent mutagène Système de réparation gènes mutation récessive dominante Seconde Cellule morte ou déficiente Agent mutagène Système de réparation Apoptose

Comment repérer le ou les gènes responsables d’un cancer héréditaire? Cancer D20 Tout commence par un travail de collection de généalogies. Les outils génétiques, ainsi que de biologie cellulaire, moléculaire et de biochimie, sont largement utilisés pour la localisation chromosomique. Il est raisonnable de penser que la majorité des cancers et maladies génétiques à ségrégation monogénique seront cartographiés dans les prochaines années.