Dabigatran versus Warfarin in Patients with Mechanical Heart Valves RE-ALIGN Dabigatran versus Warfarin in Patients with Mechanical Heart Valves ESC 2013 Eikelboom J.W, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1206-14

Nouveaux anti-coagulants (NACO) Facteur Tissulaire/VIIa X IX IXa VIIIa RE-ALIGN Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Va Xa Dabigatran II ½ vie 12-14 heures Élimination 80% excrétion rénale directe Aucun métabolisme via cytochrome IIa Fibrinogène Fibrine

Nouveaux anti-coagulants (NACO) Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Betrixaban Cible IIa (thrombine) Xa Délai Cmax. (heures) 2 1-3 2-4 1-2 NP Métabolisme lié au CYP450 Aucun 15% 32% ½ vie (heures) 12-14 8-15 9-13 8-10 19-20 Élimination rénale 80% 40% 33% 35% < 5% RE-ALIGN Ruff C.R, Giugliano R.P. Hot Topics in Cardiology 2010 ; 4 : 7-14 Ericksson B.I et al. Clin Pharmacokinet 2009 ; 48 : 1-22 Ruff C.R et al. Am Heart J 2010 ; 160 : 635-41

AVK, Dabigatran et prothèses valvulaires AVK, traitement anticoagulant oral, d’efficacité démontrée pour la prévention des accidents thrombo-emboliques en cas de prothèses valvulaires cardiaques mécaniques Mais utilisation rendue complexe en raison de : Interactions Alimentaires, Alcool, Médicamenteuse Nécessité d’une surveillance biologique Dabigatran (150 mg x 2/j), efficacité préventive des accidents thrombo-emboliques de la FA (fibrillation atriale) non valvulaire, supérieure à la warfarine (AVK) (étude RE- LY) Données expérimentales (prothèses valvulaires cardiaques mécaniques implantées chez le porc) en faveur de l’utilisation du dabigatran RE-ALIGN

Méthodologie RE-ALIGN Objectif Dabigatran, anti-thrombine (anti-IIa) directe orale, contre AVK (warfarine) pour la préventions des accidents thrombo-emboliques après implantation d’une prothèse valvulaire mécanique (aortique et/ou mitrale) Etude Étude prospective, randomisée, ouverte, phase II (évaluation de posologie), internationale, multicentrique (10 pays, 39 centres) Inclusion Patients ayant bénéficié de l’implantation d’une prothèse valvulaire cardiaque mécanique (aortique et/ou mitrale) RE-ALIGN ESC 2013 Eikelboom J.W, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1206-14

Valve Mitrale implantée > 3 mois avant randomisation Schéma de l’étude Début warfarine jusqu’à 7 jours warfarine (INR selon recommandations) ClCr < 70 ml/mn Dabigatran 150 mg x 2/j Population A n = 199, 67% Aorte et/ou Mitrale Critère principal: Concentrations plasmatiques de dabigatran RE-ALIGN 70 ≤ ClCr < 110 ml/mn Dabigatran 220 mg x 2/j Population B n = 53, 33% Valve Mitrale implantée > 3 mois avant randomisation ClCr ≥ 110 ml/mn Dabigatran 300 mg x 2/j Début dabigatran Entre 2 et 7 jours Suivi 1 semaine ou inclusion dans l’étude RE-ALIGN extension T0 12 sem ESC 2013 Eikelboom J.W, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1206-14

Caractéristiques patients Dabigatran n = 168 Warfarine n = 84 Âge moy. (ans) < 50 ans (%) 56,0 ± 9,4 20 55,7 ± 10,4 24 Homme (%) 64 67 DFG (ml/mn) 107,8 ± 39,9 106,4 ± 34,4 Type de Valve implantée (%) Aortique Mitrale Aortique et Mitrale 29 4 70 26 Populations A (Chir. pendant hospit.) B (≥ 3 mois après Chir.) 79 21 RE-ALIGN ESC 2013 Eikelboom J.W, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1206-14

Caractéristiques patients Dabigatran n = 168 Warfarine n = 84 Atcds Médico-Chir. (%) Maladie Coronaire IDM Chir. Coronaire Fibrillation Atriale Flutter Atrial NYHA ≥ II FEVG ≤ 40% HTA Diabète Dyslipidémie AVC AIT Hyperactivité coag. 23 5 3 22 4 37 7 60 16 45 2 29 8 26 6 35 63 15 50 Euroscore 2,3 ± 1,9 2,3 ± 1,8 Score de Risque de la Société Américaine de Chirurgie Thoracique 2,0 ± 2,3 1,8 ± 1,7 RE-ALIGN ESC 2013 Eikelboom J.W, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1206-14

Escalade ou Interruption (%) % temps au-delà de cible Résultats Recours à majoration ou interruption du Dabigatran et proportion moyenne du temps au-delà du taux thérapeutique (cible) plasmatique du Dabigatran Posologie du Dabigatran Population A n = 127 Population B n = 35 Population Totale n = 162 Escalade ou Interruption (%) % temps au-delà de cible % temps au-delà de cible Toutes 37 84 14 96 32 86 150 mg x 2/j 36 99 15 98 25 220 m x 2/j 45 6 100 38 87 300 mg x 2/j 24 79 33 83 RE-ALIGN ESC 2013 Eikelboom J.W, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1206-14

Résultats Évènements pendant la période initiale et de prolongation de l’étude (IT*) Évènements thrombotiques Population A n = 127 Population B n = 35 Population Totale n = 162 RR p Dabigatran Warfarine n = 66 n = 18 n = 168 n = 84 Décès (%) 1 3 2 0,25 0,26 AVC (%) 7 5 - Emb. systém (%) AIT (%) 0,75 IDM (%) 6 Décès, AVC, embolies systém. ou IDM (%) 8 3,37 0,11 Décès, AVC, AIT, embolies systém. ou IDM (%) 9 1,94 0,24 Thrombose valv. asympt. (%) RE-ALIGN ESC 2013 Eikelboom J.W, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1206-14 * IT=intention de traiter

Résultats Évènements pendant la période initiale et de prolongation de l’étude (IT*) Évènements hémorragiques Population A n = 127 Population B n = 35 Population Totale n = 162 RR p Dabigatran Warfarine n = 66 n = 18 n = 168 n = 84 Tous (%) 26 12 29 11 27 2,45 0,01 Majeurs (%) 5 3 4 2 1,76 0,48 Majeurs de siège péricardique (%) RE-ALIGN ESC 2013 Eikelboom J.W, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1206-14 * IT=intention de traiter

Résultats RE-ALIGN Premier Accident Thrombotique Warfarine 5% 100 90 80 70 Dabigatran 9% 60 RE-ALIGN Probabilité d’évènements (%) 50 40 RR 1,94 ic 95% 0,64 – 5,86 p = 0,24 30 20 10 50 100 150 200 250 300 400 jours Majorité des Accidents thrombo-emboliques observée dans la population A ESC 2013 Eikelboom J.W, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1206-14

Résultats RE-ALIGN Premier Accident Hémorragique 100 Warfarine 12% 90 80 70 60 Dabigatran 27% 50 Probabilité d’évènements (%) RE-ALIGN 40 RR 1,94 Ic 95% 1,23– 4,86 p = 0,01 30 20 10 50 100 150 200 250 300 400 jours Risque hémorragique observé dans les 2 populations (A et B), mais totalité des accidents hémorragiques majeurs observée chez patients randomisés dans la première semaine suivant chirurgie cardiaque (population A). Épanchement péricardique hémorragique observé dans tous les cas d’hémorragies majeures (épanchement survenu dans les 2 semaines suivant la chirurgie cardiaque : dabigatran n = 5, warfarine, n= 2) ESC 2013 Eikelboom J.W, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1206-14

Interprétation RE-ALIGN Les sites d’action différents de ces deux anticoagulants pourraient expliquer le résultat de l’étude RE-ALIGN Facteur Tissulaire/VIIa (facteur contact, voie intrinsèque) X IX (facteur trauma., voie extrinsèque) IXa warfarine RE-ALIGN VIIIa Va Xa Dabigatran II IIa Fibrinogène Fibrine Thrombus ESC 2013 Eikelboom J.W, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1206-14

Conclusion RE-ALIGN est la première étude randomisée comparant un NAOC, le dabigatran, à un AVK, la warfarine, pour la prévention des accidents thrombo-emboliques des valves cardiaques mécaniques. L’utilisation du dabigatran s’accompagne d’un surcroît d’accidents thrombo-emboliques et hémorragiques. Le dabigatran ne doit pas être utilisé dans cette indication. RE-ALIGN ESC 2013 Eikelboom J.W, et al. N Engl J Med 2013 ; 369 : 1206-14