Spectre et place des carbapénèmes dans le traitement des infections à Gram négatif en réanimation Christophe.S; Seminaire DESC Grenoble, Février 2011

Carbapénèmes Béta lactamines possèdant grande stabilité vis à vis des bétalactamases Large spectre: Affinité particulière pour Protéine de Liaison de la pénicilline(PLP1a PLP 1b et PLP2) Activité bactéricide: Hydrolyse sans filamentation, moindre libération d'endotoxines 4 Molécules: Imipénème, Méropénème, Ertapénème, Doripénème

Structure membranes des BGN Membrane externe Porines E. Périplasmique PLP Membrane Cytoplasmique

Mode d'action des carbapénèmes Pénétration dans l'espace périplasmique via porines: (Molécules hydrophiles) Liaison aux PLP (Protéines de liaison): principalement PLP1a/1b et 2 Excrétion active par des protéines de membrane externe (mécanisme d'efflux)

Mode d'action des carbapénèmes Pharmacocinétique Ertapénème: ½ vie 4h, forte liaison aux protéines(80 à 85%) 1 injection par jour Imi, Dori Méropénème: ½ vie environ 1h, Faible liaison aux protéines; 3 injections/jour Diffusion adéquate dans tous les tissus

Mode d'action des carbapénèmes Elimination rénale sous forme inchangée (60 à 70% pour méro Imi Dori, 45% pour Ertapénème) Adaptation posologique chez l'insuffisant rénal Mauvaise stabilité en solution aqueuse et température ambiante: moins de 3h pour Imipénème jusqu'à 8 à 10h pour le Doripénème Administration en perfusion courte

Mode d'action des carbapénèmes Activité temps-dépendant: comme toutes les bétalactamines Activité Bactéricide plus rapide que les autres bétalactamines Activité concentration-dépendante: Augmentation des effets pour des concentrations allant jusqu'à 5 à 10 fois la CMI Au final activité mixte Pour infections graves: injections courtes, Posologies augmentées

Spectre des carbapénèmes

Spectre des carbapénèmes Ertapénème: activité in vitro marginale sur Pseudomonas.A et sur Acinetobacter Baumani Production naturelle de métallo enzyme de Sténotrophomonas maltophilia procurant une résistance naturelle a toutes les cabapénèmes

Mécanisme de résistance acquise Pseudomonas aeruginosae: Perte de la porine OprD(principale voie de passage des carbapénèmes à travers la membrane externe des BGN) induit une augmentation de la CMI Doit s'accompagner de la production d'une céphalosporinase pour produire une réelle resistance La résistance au méropénème et au doripénème requiert la surexpression des mécanismes d’efflux

Mécanisme de résistance acquise Bacilles à Gram négatif Résistance enzymatique: production de carbapénémases 3 classes A, B et D A:β-lactamases (Enterobacter cloacae/Serratia spp) déterminisme chromosomique. Apparition qqs pays (Etats Unis, Grèce, Israël…) Entérobactéries productrices de carbapénémases; support génétique plasmidique: Risque de diffusion (K.pneumoniae/Enterobacter/Salmonella spp)

Mécanisme de résistance acquise B: metallo-β-lactamases; gènes situés sur plasmides/intégrons identifiés chez P. aeruginosa, E. cloacae et K. pneumoniae. Toutes les β-lactamines sont touchées par ce type de Résistance. Les carbapénèmase de classe D: surtout décrite chez Acinetobacter Baumannii

Résistance P. aeruginosa, les CMI 50 et 90 les plus basses sont celles du doripénème, les plus hautes celles de l’imipénème, le méropénème occupant une place intermédiaire. 20 à 30% des souches imipénème-R/méropénème-R restent sensibles au doripénème. Sur quelque 5000 souches d'Acinetobacter spp le doripénème a également les CMI les plus basses Pillar CM,Antimicrob Agents Chemother 2008;52:4388–99.

Résistance Concentration maximale responsable de sélection de mutants résistants: Seulement 1/8 CMI pour doripénème vs 1/2 CMI pour imipénème et meropénème. La concentration de prévention des mutants : plus faible pour le doripénème (1,6-3,2 mg/l) Vs autres carbapénèmes (12,5 mg/l) Potency of carbapenems for the prevention of carbapenem-resistant mutants of Pseudomonas aeruginosa : the high potency of a new carbapenm doripenem. J Antibiot 2006;59:220–8.

Resistance: incidence TRUST 2008: 5342 souches d’entérobactéries, seules 96 (1,8 %) avaient une carbapénémase MYSTIC 2006: 40 centres européens. pourcentage de résistance: imipénème/méropénème P. aeruginosae: 24,6 %/18 % A. baumannii: 40,4 %/35 %

Resistance: incidence Etude multicentrique française: 15 centres résultats plus optimistes Résistance: imipénème/méropénème P. aeruginosae: 17 %/5 % A. baumannii: 3 %/1 % ML Joly-Guillou et coll

Place des carbapénèmes Cibles privilégiées: Bacille Gram Négatif Très large spectre: Molécules de réserve Infection sévère suspectée ou prouvée à BMR en absence d'alternative Probabiliste: Seulement si FdR de germe multirésistant en particulier BLSE

Incidence de Pseudomonas.A Ertapénèmes AMM: infection intra-abdominale et gynécologique, Pneumonie, infection du pied diabétique. Indication seulement sur documentation microbiologique dans les pneumonies et pied diabétique et en absence d'alternatives Incidence de Pseudomonas.A

Imi/Méro/Doripénèmes Infections suspectées ou prouvées à BGN multirésistant Facteur de risque: ATCD hospitalisation et antibiothérapie dans les 3 mois Colonisation à E.BLSE Infection nosocomiale tardive(5jours après admission) Epidémie à E.BLSE en cours dans le secteur de soin

Imi/Méro/Doripénèmes Indications PAVM (après + de 7 jours de VM) Péritonites post-op et nosocomiales tardives non post-op Surinfection tardives des pancréatites nécrosantes Infections bronchopulmonaires de la mucovicidose Neutropénies fébriles à risque d'E.BLSE Septicémie et infection à BGN sur KTC et chambres implantables

Imi/Méro/Doripénèmes Activité supérieure du méro/Doripénème sur le pyo Seul méropénème utilisable sur les méningites Tolérance Méropénème Doripénème serait meilleure(moins d'effet secondaire neurologique) Cout de traitement journalier: Dori/ Méro 65€, Erta: 35€, Imi: 25€

Règles de bonne utilisation Prescription exclusive en milieu hospitalier avec suspicion d'infection à E.BLSE En dehors de toute alternative Réévaluation du traitement après documentation microbiologique et désescalade thérapeutique si possible Durée de traitement la plus courte possible(temps de traitement long favorise l'émergence de résistance) Posologie suffisante en particulier à phase précoce de l'infection(inoculum élevé)