POPART’MUS Prévention des poussées du post-partum par la progestérone et l’oestradiol au cours de la Sclérose en plaques La sclérose en plaques (SEP) est la maladie neurologique chronique invalidante la plus fréquente chez l’adulte jeune dans les pays occidentaux. Elle débute habituellement chez l’adulte jeune. Deux tiers des personnes affectées par la SEP sont des femmes. Pour elles, le désir de grossesse s’oppose souvent au risque d’évolution de la maladie. Depuis 1998, les données de l’étude PRIMS (Pregnancy in Multiple Sclerosis) ont permis d’apporter une réponse épidémiologique solide à la question de l’influence de la grossesse et de l’accouchement sur l’évolution de la SEP. On a ainsi observé que la fréquence des poussées diminuait de manière importante au cours de la grossesse, en particulier durant le troisième trimestre. Il existe une augmentation des poussées dans le premier trimestre suivant l’accouchement. Les poussées survenant au cours de la grossesse et après l’accouchement ne sont pas plus sévères que celles survenant en dehors de cette période. Elles surviennent cependant dans un contexte où la femme souhaiterait ne se consacrer qu’à son enfant. Une hospitalisation est synonyme de séparation difficile, outre la fatigue et la gêne fonctionnelle entraînée par la poussée. S’il n’est pas possible de maintenir un traitement de fond pendant la grossesse, en raison du risque de fausse couche ou de malformation, celui-ci pourrait être repris immédiatement après l’accouchement. Malheureusement, les délais d’action de plusieurs semaines des traitements de fond actuels rendent leur efficacité aléatoire. Des stratégies spécifiques ont donc été élaborées pour tenter de prévenir les poussées survenant juste après l’accouchement. Ainsi, un essai thérapeutique avec des immunoglobulines intra-veineuses administrées dès l’accouchement vient de se terminer. Les résultats n’en sont pas encore connus. S’ils sont positifs, l’utilisation des immunoglobulines intra-veineuses pourrait cependant être limitée par leur coût important et leur disponibilité, puisqu’il s’agit d’un produit dérivé du sang. Les résultats de l’étude PRIMS, ainsi que les données expérimentales chez l’animal, suggèrent que les hormones sexuelles pourraient jouer un rôle dans l’évolution de la SEP au cours de la grossesse et du post-partum. Objectif Evaluer l’efficacité d’une association de progestérone (LUTENYL®) et d’oestradiol (DERMESTRIL SEPTEM® 75) dans la prévention des poussées du premier trimestre de post-partum chez les femmes atteintes de sclérose en plaques. Protocole Essai thérapeutique européen, multicentrique, randomisé, en double insu, contre placebo, en deux bras (150 patientes dans chaque bras): Nomegestrol Acetate (LUTENYL® 10 mg/jour) par voie orale associé à de l’Oestradiol percutané (DERMESTRIL SEPTEM® 75 g, un patch par semaine). Placebos correspondants. Le traitement débutera dans les 24 heures suivant l’accouchement pour le LUTENYL® et deux semaines plus tard pour le DERMESTRIL SEPTEM®. La période de traitement des 12 premières semaines du post-partum sera suivie par une phase de suivi en ouvert de 12 semaines sans traitement. La durée totale du suivi sera de 24 semaines dans le post-partum. Critères d’Inclusion Sclérose en plaques selon McDonald (y compris les Syndromes Cliniquement Isolés remplissant les critères IRM de Barkhof pour la dissémination dans le temps et l’espace), Evolution rémittente ou secondairement progressive, EDSS inférieur ou égal à 6.0, Grossesse inférieure ou égale à 36 semaines d’aménorrhée à l’inclusion. Critères d’évaluation Critère principal Taux de poussées durant les 12 premières semaines suivant l’accouchement Critères secondaires cliniques Pourcentage de patientes sans poussées durant les 12 semaines suivant l’accouchement Taux de poussées, pourcentage de patientes sans poussées durant les 24 semaines suivant l’accouchement Taux de poussées, pourcentage de patientes sans poussées dans la période de 12 à 24 semaines suivant l’accouchement Critères secondaires IRM Nombre cumulé de nouvelles lésions actives aux 4ème, 8ème et 12ème semaine suivant l’accouchement (toute lésion prenant le Gadolinium à la 4ème semaine et toute nouvelle lésion prenant le Gadolinium aux 8ème et 12ème semaines, plus toute lésion nouvelle ou augmentant de taille en T2, ne prenant pas le Gadolinium, aux 4ème, 8ème et 12ème semaines) Nombre cumulé de lésions prenant le Gadolinium à la 4ème semaine, plus les lasions nouvelles prenant le Gadolinium aux 8ème et 12ème semaines Nombre d’examens montrant une lésions active ou plus (prenant le Gadolinium aux 4ème, 8ème et 12ème semaines) Volume des lésions prenant le Gadolinium aux 4ème, 8ème et 12ème semaines Volume des lésions en T2 aux 4ème, 8ème et 12ème semaines Critères d’Exclusion Age < 18 ans, Syndrome Cliniquement Isolé ne remplissant pas les critères de McDonald pour une SEP, et évolution progressive d’emblée, SEP possible ou pas de SEP selon McDonald, Antécédent d’infarctus du myocarde, AVC ou maladie veineuse thrombo-embolique, Antécédent de cancer du sein ou de l’utérus, Défaillance hépatique sévère, Hémorragie génitale inexpliquée, Hypersensibilité connue à l’un des traitements à l’étude, Désir d’allaitement, Désir d’un traitement immuno-actif conventionnel pour la SEP dans les 24 semaines suivant l’accouchement, Participation à un autre essai thérapeutique, Refus d’une contraception non-hormonale dans les 12 semaines suivant l’accouchement, Refus de signer le formulaire de consentement éclairé. Plan de l’étude Semaines 26 36 4 8 12 16 20 24 Inclusion Randomisation Accouchement Treatment ( Steroids vs Placebo) Open and blinded follow - up Post-Partum 2 Examen Neurologique Traitment Stéroïdes Suivi Ouvert et en Insu Grossesse IRM + Biologie (facultatif) Participants Tout Neurologue, libéral ou hospitalier, peut inclure une ou plusieurs patientes. Le suivi sera assuré par le neurologue habituel. Des visites seront programmées aux 4ème, 12ème et 24ème semaines suivant l’accouchement, et dans un délai d’une semaine en cas de poussée. Des contacts téléphoniques seront aussi programmés aux 2ème, 8ème, 16ème et 20ème semaines suivant l’accouchement. Un suivi complémentaire en IRM sera proposé à 100 patientes et en biologie à 60 patientes. Pour toute information, contacter : Centre de Coordination EDMUS – Dr. Iuliana ACHITI 59 boulevard Pinel, 69677 BRON cedex – France Tel: +33 (0)4 72 68 13 17 / Fax: +33 (0)4 72 35 75 25 / www.edmus.org E-mail: popartmus@edmus.org Sponsors The Myelin Project, USA – European Leukodystrophy Association (ELA), France Pending grants : The National MS Society, USA – Association pour la Recherche contre la Sclerose en plaques (ARSEP), France Remerciements : Prof. David MILLER et Prof. Hans-Peter HARTUNG pour leur aide dans la rédaction du protocole; Dr. Ayman TOURBAH (Paris), Prof. Jean PELLETIER et Dr. Jean-Philippe RANJEVA (Marseille), Dr. François COTTON (Lyon) pour le protocole IRM.