Toxicité des anesthésiques locaux et les Intralipides Dr Khirreddine MATAAM UCL - 2008

Cas clinique (1) Une jeune étudiante de 19 ans, subit une fibroscopie bronchique Elle reçoit une dose importante de lidocaïne. Elle est renvoyée chez elle 60 minutes après. Elle arrive aux urgences en arrêt ≈ 90 minutes après. Concentration sanguine de lidocaïne aux urgences:13 microg/mL environ 2 h 1/2 après l'administration Elle décède 2 jours plus tard. Day RO; The death of a healthy volunteer in a human research project :implications for Australian clinical research. Med J Aust 1998

Cas clinique (2) Étudiant en médecine subit une fibroscopie gastrique pour suspicion d'ulcère. Gargarisme avec lidocaïne (2O ml à 4%) Pendant le gargarisme, il s'effondre en convulsant. Il décède peu après malgré la réanimation. Zubairi BF. Lidocaïne toxicity in a student undergoing upper gastrointestinal endoscopy. Gut 2000, 46(3): 435

Cas clinique (3) H 58 ans 82 kg ATCD:PAC,ECG:BBD et HBAG Bloc interscalinique:20 ml bupivacaine(marcaine) 0,5% et 20 ml mépivacaine (scandicaine)1,5% Tests aspi – H+30s :2 épisodes de convulsionsO2 + Propofol H+2 mn: ARCA  TV-FV-ASYSTOLIE Réanimation de 20 mn inefficace Perfusion de 100 ml ITL 20% IVD Quelques secondes après injection Adrénaline et atropine:FC 90/mn avec pouls palpable Récupération totale après 2h30 sans séquelles neuro Enzymes cardiaques +,occlusion coronaire Dte ,FEVG 32% Rosenblatt and all.Anesthesiology 2006

Cas clinique (4) F 84 ans Antécédents: Valvulopathies modérées,TdC Bloc axillaire : Ropivacaine 1% 40 ml (surdosage involontaire 400mg)( max 225mg) H+15:vertiges,somnolence puis crise généralisée tonico-clonique  O2+thiopental H+17 mn: ESV,bradycardie puis asystolie RCP+ADRE bien conduit sans succès H+27mn: ITL 20% 100ml puis 10 ml /mn(total 4 ml/kg) Récupération activité cardiaque efficace ECG, tropo ,ETO -,pas de dosage plasmatique de Ropivacaine Litz and all.Anesthesia 2006

Cas clinique (5) F18 ans ,primipare,HTA gravidique + protéinurie Anesthésie péridurale ,test asp- ,dose test Lidocaine +adre 2%(4 ml) Bupivacaine 0.25% (6ml),test aspi-,O2 pour mauvaise tolérance fœtale ,appel obstétricien pour césarienne Injection de 100 microg de fentanyl puis 10 ml bupivacaine 0.5%(test asp-) H+90s :agitation,clonies face et membres, test asp+ TTT antiépileptique(diazépam)+bolus 100ml ITL 20% puis 400ml IVL H+120 s :Récupération complète sans déficit Action sur les complications neurologiques Spence and all.Anesthesiology 2007 Sep

PLAN Cas cliniques Introduction Anesthésiques locaux Structure moléculaire Mécanismes d’action Généraux Le cas de la dépression énergétique Cas particulier: bupivacaine Toxicité Locale systémique Doses toxiques Les intralipides Généralités Données expérimentales Cas cliniques ANESTHESIA-ANELGESIA 2008 Hypothèses sur les mécanismes d’action Conduite à tenir en cas d’intoxication aigue Réanimation cardiorespiratoire standard Protocole LipidRescue Conclusion

Introduction ALR : anesthésie à part entière Comporte des risques et des accidents comme toute anesthésie et justifie les mêmes règles de surveillance et de sécurité +++ Historique 1928 Première fois que la toxicité systémique des AL a été décrite (série de 40 patients avec une issue fatale) 2006 Premier case report de réussite d ’une réanimation cardio-respiratoire avec injection d’ITL IV suite à une intoxication aux AL 19282006 !!!!!!! 78 ans plus tard INTRALIPIDES

Anesthésiques locaux Structure moléculaire

Anesthésiques locaux Mécanismes d’action les membranes excitables : SNC, SNP,SC les canaux membranaires : bloc des canaux Na+ +++ bloc des canaux K+ et canaux Ca+ en cas de concentrations élevées le métabolisme énergétique mitochondriale les Neurones les Myocytes Les cardiomyocytes

Anesthésiques locaux Mécanismes d’action sur le métabolisme énergétique mitochondriale (1) Mitochondrie  siège métabolisme énergétique : Cycle de Krebs Bétaoxydation de acides gras Oxydations phosphorylantes Une partie de la néoglucogenèse Une partie du cycle de l’urée Intervient dans: Apoptose Signalisation calcique Production des radicaux libres

Anesthésiques locaux Mécanismes d’action sur le métabolisme énergétique mitochondriale (2) Action des AL : Dépression énergétique de la mitochondrie +++ Action sur la diminution de la synthèse d’ ATP Mécanisme : AL découplent les oxydations phosphorylantes par mécanisme type protonophore

Anesthésiques locaux Cas de la Bupivacaine Mécanismes d’action sur : La conduction ventriculaire L’oxydation phosphorylante Altération du transport transmembranaire des acides gras en inhibant la carnitine-acylcarnitine translocase Diminution de l’apport du substrat issus du métabolisme Acides gras (substrats préférentiels des cardiomyocytes) En clinique: Déficit en Carnitine sensibilité AL AFAR volume 26 avril 2007.K.Nouette-Goulain CHU Pellegrin Bordeaux

Toxicité des AL Toxicité locale Toxicité systémique Musculaire Nerveuse Toxicité systémique Neurologique Cardiovasculaire

Toxicité des AL Toxicité cardiaque (1) Collapsus cardio-vasculaire par dépression de la contractilité myocardique Troubles du rythme cardiaque: Tachycardie Bradycardie ESV torsades de pointes BAV TV FV ou asystolie.

Toxicité des AL Toxicité cardiaque (2)

Toxicité des AL Toxicité cardiaque (3) Ratio : Marcaine : Chirocaine : Naropin 1 0,4 0.3

Toxicité des AL Toxicité neurologique (1) Bloc des canaux sodiques Anti convulsivant à faibles doses (Lido<5 microg /mL) Pro convulsivant à fortes doses (Lido>7-10 microg /mL)

Toxicité des AL Toxicité neurologique (2) Fréquence: 1/800 à 1/1500 ALR (plexus brachial+++) Rechercher les premiers signes d’intoxication Paresthésies faciales Bourdonnements d’oreilles Diplopie,désorientation temporo spatiale , nystagmus Étourdissement , goût métallique Somnolence , coma Les secousses musculaires précèdent de peu les convulsions Rapport de toxicité neurologique Bupivacaine , Ropivacaine, Lidocaine : 4, 3, 1

Les doses maximum 1e injection SFAR 2003 Agent Bloc MS Bloc MI Lidocaine adré. ( Xylocaine ® ) 500 mg 7 mg/kg 700 mg 10 mg/kg Mepivacaine ( Carbocaine ® ) 400 mg 5-6 mg/kg Bupivacaine adré ( Marcaine ®) 150 mg 2 mg/kg 180 mg 2,5 mg/kg Ropivacaine ( Naropin ®) 225 mg/kg 3 mg/kg 300 mg 4 mg/kg

Les Intralipides Généralités Intralipides 20% : Medialipides 20% - 200g de l’huile de soja Endolipides 20% : - 12g de leucithine d’œuf Indication : alimentation parentérale et entérale CI : Allergie /anaphylaxie Effets secondaires : pour les TRT à long court - Pancréatite - thrombophlebite - infections - Embolie graisseuse - HTAP

Les Intralipides Données expérimentales (1) Chez le rat Asystolie après prétraitement par ITL Réduction de la mortalité en post traitement Associé à RCP standard Weinberg.pretreatment or resuscitation with a lipid infusion shifts the dose-reponse to bupivacaine-induced asystole inrats. Anesthesiology. 1998.

BUPI mg/kg ITL % Résultat 17,7 0 % A S Y T O L I E 27,6 10 % 49,7 20 % 82 30 % 12,5 0 % Mortalité 50 % 18,5 30 % Bupi plasmatique:93 microg /ml212 avec ITL 30%

Les Intralipides Données expérimentales (2) Chez le chien: AG/ Isoflurane +IOT Surveillance ECG,PA, pH myocardique Bupivacaine 10 mg/kg en 10 sec  asystolie RCP standard 10 minutes 2 groupes : 1- Perf sérum salé 2 - ITL 20%, bolus 4 ml/kg ,entretien 0.5 ml/kg/min pendant 10 mn. Résultats : 1- Sérum salé : 0 survivant (n 6) 2 - ITL 20% : 100% survivants (n 6) Amélioration des paramètres surveillés pendant la réanimation avec les ITL pas pour l’autre groupe Weinberg.lipid emulsion infusion rescues dogs from bupivacaine-induced cardiac toxicity.Regional Aanesthesia Pain Med 2003.

Les Intralipides Données expérimentales (3) Chez le rat: Asystolie après bolus Bupi IV sur cœurs isolés de rats Perfusion ITL ,après asystolie Reprise activité cardiaque :64 sec44s avec ITL Retour à 90% de la fonction cardiaque :220 sec125s avec ITL Minibiopsies et dosage intramyocardique de Bupi: 183 nmol /ml 121 avec les ITL (15 sec après) Weinberg.lipid infusion accelerates removal of bupivacaine and recovery from bupivaine toxicity in the isolated rat heart.reg Anesth pain Med 2006

Les intralipides Cas cliniques ANESTHESIA-ANELGESIA Vol. 106. No Les intralipides Cas cliniques ANESTHESIA-ANELGESIA Vol .106.No. 5, May 2008 H 83a -PTH-Cathe femoral-bolus marcaine Asystolie réa (adre-atropine)-2 mn ITL Récupération 10 mn après H 60a –révision FAV-Bloc supraclaviculaire mepivacaine+bupivacaine5 mn collapsus CVR8 mn FV(CEE)9mn Torsades de pointe15mn ITL récupération 30 mn après F 13a-AG+Plexus lomb post(dose test-) bolus Ropivacaine15 mn TV+ Sat 92%3mn après ITL (Dosage plasm AL)2 mn RSR +Sat 97% Dosage plasm - ropiva : 872 ng /ml 2h après 494 1er dosage est compatible avec une absorption vasculaire ITL a réduit la concentration des AL

Les Intralipides Hypothèses sur les mécanismes d’action Chélation? L’efficacité des émulsions lipidiques reste celle d’une fixation des molécules d’AL par les gouttelettes lipidiques Mazoit and all ,ASA 2007 Effet myocardique ? Energétique

Conduite à tenir en cas ARCA aux AL (1) Réanimation cardiorespiratoire Arrêt injection AL Appel à l’aide Préserver la liberté des VAS IOT /Ventilation FiO2 100%/MCE Faible dose d’adrénaline 5-10 microg /kg (bloc phasique augm avec FC) pour éviter TV /FV CEE /FV  Pas Amiodarone (antiarythmique type III) qui surajouterait son effet a celui de AL(antiarythmique type Ib ,mais aussi inhibiteur des canaux potassiques) Hypoxie et hypercapnie aggravent la toxicité AL Faire une réanimation prolongée ++ les convulsions  Benzodiazépines Thiopental ou Propofol à dose titrée

Conduite à tenir en cas d’intoxication aigue aux AL Protocole LipidRescue™ TRAITEMENT POUR ARRÊT CARDIAQUE DU À UN AL S’IL VOUS PLAîT GARDER CE PROTOCOLE ATTACHÉ À LA POCHE DES INTRALIPIDES En cas d’arrêt cardiaque du à un anesthésique local qui ne répond pas à la thérapie standard, en plus de la réanimation cardio-pulmonaire classique, Intralipide 20% devrait être donné en intraveineux selon le régime suivant: – Intralipide 20% 1.5 mL/kg pendant 1 minute – Suivre immédiatement avec une infusion au débit de 0.25 mL/kg/min, – Continuer les compressions de la poitrine (le lipide doit circuler) – Répéter le bolus toutes les 3-5 minutes jusqu’à 3 mL/kg de dose totale et que la circulation soit rétablie – Continuer l’infusion jusqu’à ce que la stabilité hémodynamique soit restaurée. Augmenter le débit à 0.5 mL/kg/min si la pression sanguine décline - Dose maximale totale de 8 mL/kg est recommandée

Conclusion Être conscient des risques des AL Tous les AL peuvent TUER +++ Pratiquer ALR dans un lieu adapté Monitorage adapté (TA,ECG 3D,SpO2,NIBP) Le meilleur traitement est toujours préventif +++ Choix des AL les moins toxiques Surveillance rapprochée du patient Faire dose test, injection lente,fractionnée et test aspiratif Respect des doses maximales Garder un contact verbal avec le patient Intérêt de la pratique de l ’ALR sous échographie Tous les blocs opératoires et toutes les salles d’accouchements devraient disposer d’ INTRALIPIDES 20% Étude grade C, recommandations d’experts