Gérard MICHEL, Hématologie pédiatrique, CHU de Marseille LEUCEMIE AIGUE LYMPHOBLASTIQUE DE L’ENFANT AVEC REPONSE LENTE AU TRAITEMENT Gérard MICHEL, Hématologie pédiatrique, CHU de Marseille Journées Tuniso-Françaises d’Hématologie, 6 et 7 septembre 2007

LAL DE L’ENFANT AVEC REPONSE LENTE AU TRAITEMENT

LES CRITERES DU NCI : UNE APPROCHE TRES GLOBALE Risque Definition DFS à 4 ans % LAL à précurseurs B Standard Leucocytes < 50.000/mm3 et âge entre 1.00 et 9,99 ans 80,3 % 68% Elevé Leucocytes > 50.000/mm3 ou âge > 10,00 ans 63,9 % 32% Smith et al. JCO 1996

COMMENT AFFINER LES CRITERES NCI POUR CRÉER LE GROUPE DES LAL A TRES HAUT RISQUE ?

Journées Tuniso-Françaises d’Hématologie, 6 et 7 septembre 2007 QUELLE CHIMIOTHERAPIE POUR LES LAL DE L’ENFANT AVEC REPONSE LENTE AU TRAITEMENT Journées Tuniso-Françaises d’Hématologie, 6 et 7 septembre 2007

MAUVAISE REPONSE AUX CORTICOIDES Mauvaise réponse à la prednisone : Patients dont la blastose sanguine reste supérieure à 1000 /mm3 après 7 jours de monothérapie par Prednisone et une injection intrathécale de MTX. Riehm et al. Kin Padiatr 1987 Corticosteroid-dependent reduction in leukocyte count in blood as a prognostic factor in ALL in childhood (therapy study ALL-BFM 83) J1 J7 Prednisone : 60 mg/m2 IT MTX

Schrappe, M. et al. Blood 2000;95:3310-3322 L’ETUDE ALL-BFM 90 : UTILISATION DE 9 BLOCS EN CONSOLIDATION Schrappe, M. et al. Blood 2000;95:3310-3322 Copyright ©2000 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Schrappe, M. et al. Blood 2000;95:3310-3322 L’ETUDE ALL-BFM 90 : UTILISATION DE 9 BLOCS EN CONSOLIDATION Schrappe, M. et al. Blood 2000;95:3310-3322 Copyright ©2000 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

L’EXPERIENCE DU FRALLE 93 Sous-groupe C2 Patients à haut risque Avec corticorésistance à J7 ou chimiorésistance à J21 ou t(9;22) ou t(4;11) Sans donneur HLA identique dans la fratrie

L’EXPERIENCE DU FRALLE 93 : GROUPE C2 A : DFS selon la randomization pour le G-CSF (t(4;11) and t(9;22) inclus) B : DFS selon la randomization pour le G-CSF (t(4;11) and t(9;22) non inclus) Michel, G. et al. J Clin Oncol; 18:1517-1524 2000

L’ EXPERIENCE DU FRALLE 2000 BT B2 et T2 sont les sous-groupes à risque très élevé : Avec corticorésistance à J7 ou chimiorésistance à J21 ou maladie résiduelle > 10-2 à J35 ou t(9;22) ou t(4;11) ou hypodiploïdie (44 ou moins) Fralle 2000 BT est le protocole actuel de traitement pour les LAL B ou T à risque élevé selon les critères NCI

B1/T1 B2/T2 FRALLE 2000 : GROUPES A HAUT ET TRES HAUT RISQUE Standard CONSO Entretien Reinforcement at D21 Intensification n°1 Interphase *** Intensification n°2 INDUCTION VEDA COPADM VEDA B1/T1 B2/T2 Allogreffe pour la majorité des patients B2 et T2 si donneur apparenté HLA id Irradiation crânienne à 18 Gy si age > 4an pour les B2/T2 et les T1 avec GB > 100.000

DOUBLE INTENSIFICATION : L’EXPERIENCE ITALIENNE Arico et al. Blood 2002 Etude AIEOP-ALL95 study 198 patients à risque très élevé Corticorésistance Echec d’induction t(9;22) Nourrissons de moins d’un an avec t(4;11) ou CD10-

DOUBLE INTENSIFICATION : L’EXPERIENCE ITALIENNE Entretien Block1 Block2 Block3 Protocol II (6 semaines) Phase Interméd. (6 sem.) Protocol II (6semaines) INDUCTION Ia Irradiation crânienne si age > 1 an Greffe : 28 patients / 198 (12MUD)

DOUBLE INTENSIFICATION : L’EXPERIENCE ITALIENNE And the results are very similar too.

L’ETUDE PRINCEPS DU CCSG Nachman et al. N Engl J Med, 1998 331 enfants À haut risque selon les critères NCI Et chimiorésistance ( Moelle M3 au J7) Et en rémission à la fin de l’induction Randomisation Traitement standard (156) Ou traitement renforcé (155)

L’ETUDE PRINCEPS DU CCSG Augmented therapy included extended consolidation

And two delayed intensification instead of one.

L’ETUDE PRINCEPS DU CCSG

Journées Tuniso-Françaises d’Hématologie, 6 et 7 septembre 2007 QUELLE PLACE POUR LA GREFFE ALLOGENIQUE DE CELLULES SOUCHES HEMATOPOIETIQUES ? Journées Tuniso-Françaises d’Hématologie, 6 et 7 septembre 2007

QUELLE PLACE POUR LA GREFFE ALLOGENIQUE ?

L’EXPERIENCE ESPAGNOLE 100 enfants < 1 an LAL B avec GB > 300 x 109/l LAL T avec GB > 100 x 109/l t(9,22) 11q23 Moelle M3 à J14 Moelle M2 à J35 Randomisation génétique pour greffe allogenique ( n=24) versus chimiothérapie (n=38) ou greffe autologue (n=38) Ribera et al. JCO 2007

ETUDE INTERNATIONALE GREFFE versus CHIMIOTHERAPIE 357 Patients Corticorésistance avec Phénotype T ou GB > 100.000 t(9,22) t(4,11) Echec d’induction Balduzzi et al. Lancet 2005

ETUDE INTERNATIONALE GREFFE versus CHIMIOTHERAPIE

L’EXPERIENCE BFM 179 Patients LAL T avec Corticorésistance Ou échec d’induction à J33 Traités selon ALL-BFM 90 and 95 The third study (BFM experience) also showed a benefit for transplanted patients. 179 patients with VHR T-cell ALL were included. You remember the VHR protocol BFM 90 and this is the BFM 95. Schrauder et al. JCO 2006

L’EXPERIENCE BFM Le pronostic est amélioré entre ALL-BFM 90 et ALL-BFM 95 The…this is probably due to the introduction of a delayed intensification in BFM 95.

L’EXPERIENCE BFM Les enfants transplantés ont un pronostic meilleur même après correction du biais lié aux délais de greffe (exclusion des événements survenant avant 0.43 ans)

L’EXPERIENCE BFM Les résultats globaux des greffes non HLA géno-identiques sont identiques à ceux des greffes géno-identiques

GREFFE ALLOGENIQUE DANS LES LAL A TRES HAUT RISQUE : L’EXPERIENCE FRALLE 2000 42 ENFANTS (Phi+ exclus) : 21 greffes géno-identiques, 21 greffes phéno-identiques ou de sang placentaire

SURVIE SANS RECIDIVE DES PATIENTS DU GROUPE FRALLE 2000, RISQUE STANDARD (654 ENFANTS)

LES REPONDEURS LENTS DU GROUPE A RISQUE STANDARD (A3) : 23 pts (3.5%) Moelle M3 à J21 : 9 Moelle M1M2 et MRD >10-2 : 14 Durée moyenne de suivi : 30 mois Vivant en RC1 : 23 /23

CONCLUSIONS Deux études comparatives récentes démontrent l’intérêt de la greffe allogénique HLA-génoidentique. Les progrès réalisés dans le domaine des greffes non géno-identiques permettent d’envisager ce traitement dans certaines formes mais les indications ne sont pas clairement établies Les LAL de l’enfant à haut risque et avec réponse initiale lente constituent un sous-groupe de gravité particulière La chimiothérapie doit être prolongée et continue avec notamment deux intensifications retardées