Spécificités des traitements des cancers colorectaux chez les personnes âgées Pr. Thierry CONROY Oncologue CAV, CHRU de Nancy

CANCER COLORECTAL = MALADIE DU VIEILLISSEMENT Taux pour 100 000 personnes-années 500 Incidence Homme 400 300 200 Incidence Femme 100 âge 20 30 40 50 60 70 80 90 60% des cas surviennent après 70 ans

EPIDEMIOLOGIE Sur 40 500 nouveaux cas/an de CCR en France (2011) 70,8 % ≥ 65 ans 45,8 % ≥ 75 ans 15,5 % ≥ 85 ans Incidence accrue de CCR multiples : 8-10 % Dépistage de masse par Hémoccult II® : 50-74 ans, au-delà observance faible et réticence à l'endoscopie Penser au CCR en cas d’anémie ou de constipation

PAS D’AMELIORATION DE SURVIE AU SIECLE DERNIER SI AGE > 75 ans Survie à 5 ans après chirurgie curative : Côte d’Or 1976 - 1999 Age < 75 ans ≥ 75 ans Mitry E et al. Eur J Cancer 2005;41:2297-303.

CHIRURGIE DU CANCER COLORECTAL n = 34194 patients Chirurgie < 65 ans 65-74 ans 75-84 ans ≥ 85 ans Palliative 24 % 25 % 28 % 33 % En urgence 11 % 15 % 18 % 29 % Pas de chirurgie 4 % 6 % 21 % Plus de chirurgie palliative. Beaucoup plus de chirurgie en urgence (p < 0,0001), occlusion surtout. Colorectal cancer collaborative group, Lancet 2000;356:968-74

STADE AU DIAGNOSTIC Colorectal Cancer Collaborative Group < 65 ans 65-74 ans 75-84 ans ≥ 85 ans I 16 % 15 % 14 % 10 % II 33 % 36 % 37 % III 30 % 28 % 29 % IV 22 % 21 % 25 % Inconnu 3,9 % 6,1 % 9 % 17,3 % - Maladie plus avancée avec l'âge (p = 0,0014) - Plus grande proportion de stades indéterminés : bilan d’extension non effectué Colorectal cancer collaborative group, Lancet 2000;356:968-74

MORTALITE ET MORBIDITE POSTOPERATOIRES Données du Colorectal Cancer Collaborative Group 34 194 malades, issus de 28 études Morbidité < 65 ans 65-74 ans 75-84 ans ≥ 85 ans p Respiratoire 5 % 10 % 12 % 15 % 0,0001 Cardio-vasculaire 0,8% 2 % 4 % Cérébro-vasculaire 0,2 % 0,6 % 1 % Thromboembolique Mortalité 3 % 6,4 % 8,6 % 19,4 % - Pas plus de lâchage anastomotique L'excès de complications chez les sujets âgés s'explique par les comorbidités et la fréquence de la chirurgie en urgence CCCG. Lancet 2000;356:968-74.

CHIRURGIE DE LA TUMEUR PRIMITIVE Survie spécifiquement liée au cancer Survie globale 5 ans 2 ans 1.4 1.4 5 ans 1.2 2 ans 1.2 0.8 0.8 0.6 0.6 Ratio du taux de survie (échelle logarithmique) 0.4 0.4 Médiane Médiane Médiane Médiane 25-75% 25-75% 0.2 25-75% 25-75% 0.2 5-95% 5-95% 5-95% 5-95% n= 20 20 19 n= 17 17 15 n= 15 15 15 n= 15 15 12 65-74 75-84 +85 Tranche d’âge Tranche d’âge Tranche d’âge Tranche d’âge n=nombre d’études contribuant à chaque analyse Colorectal Cancer Collaborative Group. Lancet 2000;356:968-74.

PARTICULARITES DE LA CHIRURGIE Les centres expérimentés ont une mortalité réduite Expérience/âge > 65 ans > 80 ans > 150 cas/an 3,1 % 4,6 % < 55 cas/an 4,5 % 7,3 % p 0,03 0,04 Dimick-Justin B et al. J Surg Res 2003;114:50-6

PARTICULARITES DE LA CHIRURGIE RECTALE TME pour tous Amputation abdomino-périnéale : difficultés croissantes avec l’âge à la prise en charge d’une stomie Résection antérieure : Stomie de protection habituelle Jusqu’à 85% d’incontinence sphinctérienne postopératoire, généralement mineure Amélioration de la continence en 12-18 mois Intérêt d’un réservoir colique en J Séries récentes : 85% de continence satisfaisante pas de contre-indication à un traitement conservateur Abir F et al. Surg Oncol 2004 ; 13 : 223-34 Phillips PS et al. Dis Colon Rectum 2004 ; 47 : 287-90

RECOMMANDATIONS DE LA SIOG propositions de la SIOG surgical task force : Eviter la chirurgie en urgence En cas d’urgence, penser aux stents et renutrition d’abord 1 à 2 semaines Pas de contre-indication à l'exérèse des métastases hépatiques sous réserve d’un bilan préopératoire soigneux Exérèse du mésorectum  âge Audisio RA et al. Eur J Cancer 2004;40:926-38 Papamichael D et al. Ann Oncol 2009;20:5-16 Adam R et al. Br J Surg 2010;97:366-76

CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE DES CANCERS DU COLON N+ en Côte d’Or 1976-87 1988-99 Stade I-II 0,8 % 6,4 % Stade III 3,9 % 27,7 % < 75 ans - 40,6 % ≥ 75 ans 9,1 %

CHIMIOTHERAPIE ADJUVANTE : toxicité du 5-Fluoro-uracile Plus de toxicité sévère après 70 ans ≤ 70 ans > 70 ans p mucite 10 % 16 % < 0,0001 leucopénie 27 % 32 % décès toxique 1,4 % 3,8 % Essai INT-0089 (FUFOL Mayo vs RP MI vs FU-lev), Haller 1995

TOXICITE DU 5-FLUOROURACILE En bolus : diminution de la clairance du FU en fonction de l’âge et du sexe (F< H) plus de décès toxiques (p = 0,01) et toxicité accrue (p < 0,001) après 70 ans, surtout si sexe féminin Stein BN et al. Cancer 1995;75:11-7 Weinerman A et al. Proc Am Clin Oncol 1996;15:2 incidence accrue de mucite sévère après 70 ans (19,1 % vs 10,8 % ; p = 0,01), d'où réduction de doses Popescu RA et al. J Clin Oncol 1999;17:2412-8 En perfusion continue : aucune différence de toxicité selon l’âge Popescu RA et al. J Clin Oncol 1999;17:2412-8

SPÉCIFICITÉS PHARMACOCINÉTIQUES CHEZ LE SUJET AGE 5-FLUOROURACILE surveillance des femmes de plus de 75 ans ++++ privilégier les perfusions lentes (type LV5FU2) la suppression des injections en bolus peut limiter les toxicités sévères

FACTEURS PREDICTIFS DE NON OBSERVANCE AUX STANDARDS SEER : chimiothérapie adjuvante des CC N+ : comorbidités, âge, région radiochimiothérapie adjuvante des CR : âge, comorbidités, nombre de ganglions envahis Registre de Californie : chimiothérapie adjuvante : âge, comorbidités, célibat, région radiothérapie adjuvante : âge, couleur de la peau, revenu, célibat, comorbidités, nombre de cas annuels Ayanian JZ et al. J Clin Oncol 2003;21:1293-1300

CHIMIO ADJUVANTE DES CANCERS DU COLON : Efficacité dans les essais thérapeutiques Méta-analyse de 7 essais thérapeutiques : aucune différence d’efficacité en fonction de l'âge (n = 3351) Réduction du risque de décès de 15% et de rechute de 24 %, (mais seulement 15 % de patients > 70 ans et population d'essais thérapeutiques) Survie à 5 ans : 69% avec chimiothérapie vs 62% sans chimiothérapie Peu de données au-delà de 80 ans Sargent DJ et al. N Engl J Med 2001;345:1091-7

CHIMIO ADJUVANTE : CANCERS DU COLON N+

FOLFOX : bénéfice de survie avant 70 ans Yothers G et al. J Clin Oncol 2011;29:3768-74

FOLFOX DÉLÉTÈRE AU-DELÀ ? Yothers G et al. J Clin Oncol 2011;29:3768-74

ABSENCE DE CHIMIO ADJUVANTE : raisons évoquées par les médecins Age 18-64 65-74 75-84 > 85 ans Pas de chimiothérapie 7,8 % 14 % 31,5 % 52,2 % Refus 36,8 % 46,8 % 28,7 % 12 % Co-morbidités 12,3 % 13,9 % 23,6 % 30,4 % Age avancé 1,8 % 0 % 11,5 % 27,2 % Pas indiqué 26,3 27,9 % 18,5 % Inconnu 21,1 % 10,1 % 16,6 % Mahoney T. Arch Surg 2000;135:182-5

RADIOTHERAPIE ADJUVANTE DES CANCERS DU RECTUM : efficacité Radiothérapie deux fois moins utilisée après 75 ans en France (données 1995) Philips JM et al. GCB 2004 ; 28 : 378-83 La radiochimiothérapie réduit le risque de décès de 29 % au stade III après 65 ans Neugut AI et al. J Clin Oncol 2002;20:2643-50 5 x 5 Gy privilégié après 75 ans sauf si stade cT4

CHIMIOTHERAPIE PALLIATIVE PAR 5-FU 2 séries : 310 patients > 70 ans parmi 1387 patients aucune différence de toxicité (sauf si 5-FU en bolus) taux de réponse identique (24 % vs 29 %, p = 0,19) survie sans progression similaire survie inférieure (292 vs 350 jours ; p = 0,04) Popescu RA et al. J Clin Oncol 1999;17:2412-8 629 patients > 70 ans parmi 3825 patients traités par 5-FU seul : même taux de réponse : 23,9% vs 21,1% survie sans rechute plus longue : 5,5 vs 5,3 mois (p = 0,01) même survie : 10,8 vs 11,3 mois l’âge n’est pas un facteur pronostique indépendant Folprecht G et al. Ann Oncol 2004 ; 15 : 1330-8

CHIMIOTHERAPIE PALLIATIVE PAR 5-FU, OXALIPLATINE ou IRINOTECAN Irinotécan (FOLFIRI) : pas plus de toxicité en monothérapie après 70 ans Chau I et al. Br J Cancer 2004 ; 91 : 1453-8 en association avec 5-FU en bolus = toxicité +++ bonne tolérance avec 5-FU continu Marcuello F et al. ASCO 2004, résumé 3597 même bénéfice avant et après 70 ans et pas plus de toxicité Folprecht G et al. J Clin Oncol 2008;26:1443-51 Oxaliplatine/5-FU (FOLFOX) : plus de diarrhée de grade 3-4 si âge > 65 ans (18 % vs 8 % ; p = 0,034) De Gramont A et al. J Clin Oncol 2000;18:2938-47

Maladie métastatique : monochimio ou polychimio d’emblée chez des sujets fragiles : intérêt de l’oxaliplatine ? SSR Qualité de vie R A LV5FU2 simplifié 80 % de la dose A+C 4,5 m Pas plus de toxicités avec Oxaliplatine (38% vs 32% ; p = 0,17) B FOLFOX simplifié B+D 5,8 m C Capécitabine 2 g/m² jour D Xelox 80 % de la dose p = 0,07 Escalade de dose possible après 6 semaines (37% des cas) et réduction de doses dans 49 % des cas. Analyse multifactorielle : meilleure survie si moins de symptômes, moins de sites métastatiques et utilisation d’Oxaliplatine. Seymour T et al. Lancet 2011;377:1749-59

Maladie métastatique : chimio par 5-FU ou capécitabine per os chez des sujets fragiles SSR Qualité de vie R A LV5FU2 simplifié 80 % de la dose A+B Pas de différence entre Capécitabine et 5-FU Plus de toxicités grade 3 avec la Capécitabine (40% vs 30% ; p = 0,03) B FOLFOX simplifié C Capécitabine 2 g/m² jour C+D D Xelox 80 % de la dose Escalade de dose possible après 6 semaines (37% des cas) et réduction de doses dans 49 % des cas. Seymour T et al. Lancet 2011;377:1749-59

SOR CHIMIOTHERAPIE PALLIATIVE Standard : Une chimiothérapie palliative est indiquée en cas de métastases non résécables : si bon état général et pas de défaillance viscérale grave chez patients d’âge > 75 ans fonctionnellement indépendant et sans comorbidité chez des patients avec un âge > 75 ans avec 1 ou 2 comorbidités et espérance de vie > évolution spontanée du cancer

SOR CHIMIOTHERAPIE PALLIATIVE Option : Pour les sujets âgés, l'indication d'une chimiothérapie peut intégrer une évaluation soigneuse de la mobilité du patient, de son autonomie physique et de son état psychologique (accord d'experts) Recommandations : Il est recommandé de réaliser l'évaluation gériatrique à l'aide des outils standardisés et valides disponibles Une concertation pluridisciplinaire incluant des gériatres est recommandée Conroy T et al. GCB 2004 ; 28, n°6-7

ARBRE DE DECISION DE BALDUCCI Traitement standard Traitement adapté à l'espérance de vie Traitement symptomatique Groupe dit harmonieux : Patient autonome Absence de co-morbidité vulnérable : Dépendance fonctionnelle (IADL) +/- 1 < co-morbidites < 3 Groupe très fragile : Patient dépendant (ADL) Co-morbidites > 2 Vieillissement pathologique Evaluation gériatrique : 3 groupes de patients Balducci L, Extermann M, The Oncologist 2000;5:224-37

RECOMMANDATIONS DE LA SIOG Etablir un plan de traitement global pour les patients âgés Accès au diagnostic précoce Se rapprocher des traitements des sujets les plus jeunes, à adapter à l’âge biologique et aux comorbidités Traitement personnalisé But : survie avec toxicités minimales Papamichael D et al. Ann Oncol 2009;20:5-16

LIMITES Peu de données sur le dépistage et la surveillance après traitement et pas de données sur les préférences du patient Essais thérapeutiques menés chez patients à vieillissement réussi Pas d'évaluation gériatrique standardisée, ni de notion sur l'utilité de ces échelles Pas d'études chez patients intermédiaires ou fragiles Pas de mesure de la qualité de vie Pas de données d'observance Pas de scores de comorbidité validés dans les CCR

CONCLUSIONS Les patients âgés sont sous-traités Après 75 ans, principes de la prise en charge identiques à ceux de patients plus jeunes : les traitements sont aussi efficaces Des spécificités aux patients > 75 ans : ne pas temporiser en cas de signes d'appel éviter la chirurgie en urgence chimiothérapie ambulatoire adaptation de doses selon fonction rénale Indications modulées selon comorbidités, âge physiologique et souhaits du patient

Nemo enim est tam senex qui se annum non putet posse vivere. Personne n’est trop âgé pour ne pas penser vivre une année de plus. De senectute, Cicéron