Révision de quelques données épidémiologiques SCHIZOPHRENIE Révision de quelques données épidémiologiques

Pourquoi une révision? La prévalence n’est pas la même à travers le monde La prévalence semble moins élevée qu’antérieurement admis La prévalence suicidaire également Les facteurs environnementaux semblent avoir un impact plus important Raisons? Changement de l’évolution de la maladie? Études plus correctes sur le plan méthodologique? Meilleurs traitements, meilleure prévention?

Facteurs de risque dans le développement de la schizophrénie 1-3 * * * * * * 1. Mueser & McGurk. Lancet 2004; 363:2063-2072; 2. Mäki et al. BMJ 2005; 73:1-15; 3. Kelly et al. CPR 2000; 2:378-385. 3

La prévalence est un phénomène très complexe (moyenne mondiale: 0 La prévalence est un phénomène très complexe (moyenne mondiale: 0.7%)Kinney et al., Schizophr. Bull. 2009, 35 Facteur Prévalence Latitude (climat plus froid, moins de soleil) Très basse: Ghana 0.09; Hongkong 0.13; South-India 0.19 Basse : South-Asia <0.3; Africa <0.5 malgré pauvreté et services de santé insuffisants Très élevée: N-Canada 2.8; N-Finland 2.1 malgré services de santé suffisants Manque de vit. D (développement cérébral, défense immunologique envers infections: influenza, toxoplasmose) Moins de soleil (voir plus haut) Consommation de poisson (vit. D): Scandinavia coast <0.5 (beaucoup de poisson); Scandinavia inland >1.5 ( peu de poisson) Peau colorée (moins de synthèse de vit. D): African US 1.63 Iode et acide folique (dévelloppement cérébral) Famine China Guangxi province hiver ’60-’61 RR X 2 Qualité des services de santé (revenues, hygiène, vaccinations, complications obstétriques Population pauvre N-America >1.5 Population riche N-America <1.0 Europe <1.0 meilleure sécurité sociale

Schizophrénie et génétique van Os et al., Schizophr Bull, 2008, 34 (6) Matière très complexe, plusieurs gènes impliqués, interaction importante entre gènes et environnement (une hyperdopaminergie méso-limbique peut être provoquée par les deux) Le génotype augmente la sensibilité pour le stress extérieur (p.e. des jeunes génétiquement chargés déménagent plus vers la ville) L’environnement peut moduler l’expression génétique: rôle de la corrélation gène-environnement (p.e. stress durant les périodes critiques développementales: langage, reconnaissance visuelle, cognitions, âge avancé du père) European Network for the Study of the Gene-Environment Interaction in Schizophrenia (EUGEI)

Variables dues à l’environnement after van Os et al, 2008 + +/o o In fetal life Pregnancy complications Paternal age spermatogenesis/mutation risk Stress Exposure to chemical agents In early life Childhood trauma (neglect, abuse) Quality of early rearing environment (school, family) In middle childhood/ adolescence Urbanicity Cannabis use Migration Stressful life events, high EE Brain injury Wider social environment Social fragmentation/de-privation +: preuves solides; +/o: preuves moins solides; o: pas (encore) de preuves

Modèle polygénétique Candidates Neuroréguline (NRG1) Dysbindine (DTNBP1) D-acide amino-oxydase (DAAO) Régulateur signal 4 de la G-protéine (RGS4) Catéchol-o-méthyltransférase (COMT) Proline déshydrogénase (PRODH) G72 (spécifique des primates) Loci 8p12-p21 6p22 12q24 1q21-22 22Q11 22q11 13q34 Modèle polygénétique Harrison and Owen, Lancet, 2003

Gènes déficitaires communs entre la schizophrénie et le trouble bipolaire NRG1 G7-2 12q23-24 DTNBP COMT 13q31-32 DISC RGS4 BDNF 22q11-13 PRODH Schizophrenia Bipolar disorder Overlap

Changements structurels Diminution du nombre des neurones Diminution du volume cérébral Accroissement du volume ventriculaire Migration neuronale embryonale plus chaotique Apoptose neuronale embryonale dysfonctionnelle mort naturelle de neurones inutiles Diminution des ramifications synaptiques entre neurones

32 studies; N=1059 pts; N=994 controls Changements morphologiques dans la schizophrénie: méta-analyses after Pantelis 2000, Velakousis 2007, Wood 2008 32 studies; N=1059 pts; N=994 controls Important grey matter reduction: Gyrus cingularis anterior Prefrontal median cortex Bilateral insula Less important grey matter reduction: Median and lateral temporal lobes Lateral prefrontal cortex Thalamic and subcortical areas Neurodevelopmental from pre- and perinatal till first episode trouble neurodéveloppemental pendant la maturation du cerveau Tardive neurodegenerative aspect parallel at multi-episode psychotic relapses

Pertes de matière grise dans la schizophrénie In this analysis, three distinct populations showing grey matter loss were identified within schizophrenia patients compared with healthy subjects Pertes au niveau de la matière grise Augmentation du volume du 3ième ventricule Thompson et al. Proc. Natl Acad Sci USA 2001; 98(20): 11650−5 Staal et al. Am. J. Psych., 2000; 157:416-421

Le suicide dans la schizophrénie 9% suicide complet pendant les premières années de la maladie (<30 ans) De Hert et al. 2001 Prévalence suicidaire à vie: 4.6% Palmer et al. 2005 La vie est abrégée de 15 ans en moyenne comparée à la population générale (tous les facteurs intervenants confondus) « Suicidality is the most serious of schizophrenic symptoms » Bleuler, 1950

Les facteurs à risque suicidaire les plus importants dans la schizophrénie (Odds Ratio): méta-analyse Hawton, 2005 Recent suicidal ideas 30.0 Hopelessness 21.4 White race 4.6 Noncompliance 3.8 Suicidal ideas in the past 3.8 Depression 3.0 Anxiety, agitation 2.6 Insight 2.0 Sleep disturbances, treatment refusal 2.0 Divorced, alcohol abuse 1.8 Man, single, social isolation 1.6

Association entre premier épisode et dépression Häfner et al Association entre premier épisode et dépression Häfner et al. Schizophr Research, 2005, 77 71% ss dépressifs relevants dans le premier épisode de la schizophrénie 23% remplissent les critères d’une dépression majeure La dépression est le symptôme précurseur le plus fréquent de la schizophrénie apparaissant plus de 4 ans avant la première admission

Abus de drogues pathologie primaire/secondaire? Mueser 1990 Alcool 30-40% Cannabis 45-66% Psychostimulants 11% Sédatifs <5% Opiacés <5% Tabac >70%

Usage de cannabis et risque de développer une schizophrénie 1 Meta-analysis of 7 epidemiological studies: Dose dependent risk ! Génotype Val-Val (catabolisation monoaminique élevée): 10 X plus de risque pour devenir psychotique et 4 fois plus de risque pour avoir des déficits cognitifs, comparé au génotype Met-Met 1. According to Moore et al. Lancet 2007; 370: 319-328. Val: valine; Met: methionine; acides aminiques sur la chaîne DNA 16

Cannabis et schizophrénie L’exposition au cannabis n’est ni un facteur nécessaire, ni un facteur suffisant pour causer la schizophrénie Le cannabis est une composante causale ou une cause contributive qui interagit avec des facteurs connus (génétiques, environnementaux) ou encore inconnus, culminant dans la schizophrénie Facteurs génétiques, dose, durée d’exposition et âge du premier contact (<15 ans) sont des facteurs contributifs importants Overview publication: D’Souza, Sewell, Ranganathan, June 2009; Cannabis and psychosis/schizophrenia: human studies; Eur. Arch. Psychiat. Clin. Neurosci

Autres comorbidités psychiatriques Buckley et al Autres comorbidités psychiatriques Buckley et al., Schizophr Bull, 35, 2009 Trouble de panique 15% PTSD 29% Admission, collocation, administrer des médicaments etc. OCD 23% Schizo-obsessive subtype? Cave augmentation OCD avec atypiques en schizophrénie Mais diminution OCD avec atypiques dans treatment-refractory OCDs (mécanisme biochimique sous-jacent différent?)

Certaines maladies organiques sont plus fréquentes dans la schizophrénie MeSH disease category Physical disease with increased frequency in schizophrenia Bacterial infections and mycoses Tuberculosis (+) Virus diseases HIV (++), hepatitis B/C (+) Neoplasms Cancer in general (-) Musculoskeletal diseases Osteoporosis/decreased bone mineral density (+) Stomatognathic diseases Poor dental status (+) Respiratory tract diseases Impaired lung function (+) Nervous system diseases Extrapyramidal side-effects of antipsychotic drugs (+), motor signs in antipsychotic naive patients (+), altered (reduced) pain sensitivity (+) Urological and male genital diseases Sexual dysfunction (+), prostate cancer (-) Female genital diseases and pregnancy complications Obstetric complications (++), sexual dysfunction (+), hyperprolactinemia related side-effects of antipsychotics (irregular menses, galactorrhea etc.) (+) Cardiovascular diseases Cardiovascular problems (++) Skin and connective tissue diseases Hyperpigmentation (+), rheumatoid arthritis (-) Nutritional and metabolic diseases Obesity (++), diabetes (+), hyperlipidemia (+), metabolic syndrome including polydipsia (+) Endocrine system diseases Thyroid dysfunction (+), hyperprolactinemia (+) (side-effect of a number of antipsychotics) Der Vergleich drug-naiver Patienten mit Schizophrenie und einer Kontrollgruppe zeigt einen signifikanten Unterschied sowohl des Glucosewertes als auch des Insulinwertes und der berechneten Insulinresistenz. IR calculated using homeostasis model assessment (HOMA)* (insulin mM/L x glucose in mU/L/22.5). * Mathews et al.; Diabetologia, 1989 Characteristic Patients Controls Glucose (mg/dL)* 95.8±16.9 88.2±5.4 (t=2.17, df=48, p<.03) Insulin (U/mL)* 9.8±3.9 7.7±3.7 (t=2.07, df=48, p<.05) Insulin resistance (IR)* 2.3±1.0 1.7±0.7 (t=2.56, df=48, p<.01) Cortisol (nmol/L)* 499.0±161.0 303.0±110.0 (t=5.11, df=48, p<.005) Denotes significant difference between patients and controls. IR calculated using homeostasis model assessment (HOMA) (insulin mM/L x glucose in mU/L/22.5). Ryan CM, et al. Am J Psychiatry. 2003;160(2):284-289. S Leucht and N Sartorius 2008

Conceptions concernant les personnes psychotiques Hayward&Bright, 1997 STEREOTYPES NEGATIVES Dangereux Partiellement responsable Maladie chronique (uncurable?) Comportement imprévisible et incapacité à respecter les règles sociales STEREOTYPE POSITIF Association entre génie et folie

CAMPAGNES ANTI-STIGMATISATION Allemagne 1990 (reévaluation 2001) WPA (Open Doors) 1999- … Nouvelle Zélande (Like Minds) 1999-2013 Ecosse (See Me ) 2003-2008 Angleterre (Time to Change) 2007-2011

Attribution causale du public Angermeyer&Matschinger, 2005 1990 % 2001 % p Maladie cérébrale 51,0 70,0 <0,001 Hérédité 40,9 60,2 Evénement de vie 73,8 72,3 n.s. Stress au travail 62,0 57,7 Famille incomplète 55,5 39,3 Manque d’affection parentale 36,0 30,4 Manque de volonté 51,6 36,4 Style de vie immoral 18,2 20,9

Distance sociale désirée par le public (Angermeyer&Matschinger, 2005) 1990% 2001% p Locataire 43,8 62,9 <0,001 Collègue 20,2 33,4 Voisin 19,3 35,2 Babysitteur 68,3 83,9 Mariage dans la famille 58,9 65,7 n.s. Cercle amical 45,1 55,6 Recommander pour un travail 46,0 60,4

En 2002 le Japon a modifié le nom de la maladie Avant: Schizophrénie (mind-split disease) (Seishin Bunretsu Byo) Actuellement: Integration-deregulation syndrome (Togo Shitcho Sho) Avantages: Meilleure communication au sujet du diagnostic avec les patients Meilleure perception de la maladie par l’entourage Diminution de la stigmatisation au niveau social

DSM-V (2011) Supprimer le terme « schizophrénie » (mind-split disease) ? « schizophrenia is a Bleulerian word for Kraepelinian pessimism » Proposition: psychotic proneness or salience syndrome van Os & Kapur, Lancet 2009 Les facteurs dé-régulateurs dopaminergiques (génétique, dysfonctionnement fronto-temporal, stress, drogues, facteurs culturels, etc.), via les circuits motivationnels et de récompense, donnent lieu à un changement attentionnel et comportemental. P.ex. interprétations erronées de faits périphériques qui mettent en place des idées délirantes.