ANALYSE CRITIQUE DES ESSAIS RECENTS SUR LE TRAITEMENT ADJUVANT DES CANCERS COLIQUES STADE 2 L Bedenne - Dijon Reconnaissance de conflit d’intérêt : l’orateur préside le Comité Directeur de l’essai Petacc 4 Journée Scientifique FFCD 2005

Côlon stade II : pronostic Survie à 5 ans après chirurgie 80 % Survie sans récidive à 5 ans 72 % T3 N0 : 66 à 73 % T4 N0 : 57 à 69 % (selon différenciation)

IMPACT B2 SG 5 ans SSR 5 ans RR=0,86 [0,68-1,07] RR=0,83 [0,72-1,07]

Stades II : étude SEER 91-96 (Schrag D. J Clin Oncol 2002;20:3999-4005)

Quoi de neuf en 2004 ? GILL S et al. Pooled analysis of FU- based adjuvant therapy for stage 2 and 3 colon cancer : who benefits and by how much ? J Clin Oncol 2004;22:1797-1806 Analyse groupée de 7 études randomisées comparant FUFOL ou FU-leva à observation (dont FFCD 8802) 3302 patients –1440 classés N0 (stade 2) Modèle prédictif construit pour estimer la probabilité de SSM et SG à 5 ans à partir de l’âge, du statut ganglionnaire, du stade T, du grade et du traitement (mayoclinic.com/calcs/)

ANALYSE GROUPEE 2004 Survies observées à 5 ans (%) Survie sans récidive : Chir Chir + CT p Stade 2 72 76 0,05 Stade 3 1-4gg 48 65 <0,0001 > 4gg 23 40 0,0002 Survie globale : Stade 2 80 81 0,11 1-4gg 58 71 <0,0001 > 4gg 29 44 0,003 (Gill S et al, JCO 2004)

ANALYSE GROUPEE 2004 Survies observées à 5 ans (%) Survie sans récidive : Chir Chir + CT p Stade 2 72 76 0,05 Stade 3 1-4gg 48 65 <0,0001 > 4gg 23 40 0,0002 Survie globale : Stade 2 80 81 0,11 1-4gg 58 71 <0,0001 > 4gg 29 44 0,003 (Gill S et al, JCO 2004)

ANALYSE GROUPÉE 2004 Survie sans récidive observée à 5 ans des stades 2 Bien My Diff (%) Peu Diff (%) Chir Chir+CT (n) Chir Chir+CT (n) T3 73 79 (1184 ) 66 62 (164) T4 69 72 (69) 57 46 (23) (Gill S et al, JCO 2004)

ANALYSE GROUPÉE 2004 Survie globale estimée à 5 ans des côlons stades 2 (âge 60-69 ans) d’après le modèle Bien My Diff (%) Peu Diff (%) Chir Chir+CT Chir Chir+CT T3 79 81 72 76 T4 70 74 62 66 (Gill S et al, JCO 2004)

COMMENTAIRES ARTICLE GILL F Bonnetain & L Bedenne Inefficacité du modèle prédictif pour les stades 2 : Survie observée à 5 ans, différence 1% alors que prédite par le modèle, jamais inférieure à 2% (2-4%) Pour les hauts grades, survie sans récidive diminuée par la CT alors que survie prédite toujours augmentée, de 3 à 4% Explication : interactions potentielles entre grade et stade non prises en compte dans le modèle

Quoi de neuf en 2004 ? Gray RJ et al. QUASAR, randomized study of adjuvant CT vs observation in 3239 colorectal cancer patients. Proc ASCO 2004;22:245s Cancers coliques et rectaux Indication incertaine de CT adjuvante 5FU-AF 6 mois vs observation

CARACTERISTIQUES DES PATIENTS Stades 2 92% Côlons 71% RT pré-op 6% RT post-op 8% 150 centres – 17 pays (Gray et al. ASCO 2004)

COMMENTAIRES Critiquer un résumé est facile : Hétérogène Pas d’indication du nombre de ganglions examinés Bénéfice en survie de 2% pour les stades 2 Pas de courbe spécifique pour les côlons stades 2 ►► publication pour avis définitif

RECOMMANDATIONS ASCO 2004 Base : revue de 37 essais et 11 méta-analyses publiée par Figueredo A et al J Clin Oncol 2004;22:3395-3407 Méta-analyse (littérature) des 12 essais comparant observation et CT à base de 5FU

Méta-analyse : 12 essais 5FU vs observation

RECOMMANDATIONS ASCO 2004 Cancers coliques stade 2 : La CT adjuvante n’est pas recommandée en routine Les essais avec bras chirurgie seule sont encouragés, avec la recherche de facteurs biologiques pronostiques et prédictifs

RECOMMANDATIONS ASCO 2004 Cancers coliques stade 2 à haut risque: Nombre de ganglions insuffisant (8 ? ,13 ?): en faveur de la CT adjuvante Autres facteurs de mauvais pronostic : Raisonner par analogie avec les stades 3 ? Ex. MOSAIC : effet pour T4 et occlus, mais pas d’effet pour perforés et peu différenciés Participer aux essais cliniques (Benson AB et al, JCO 2004;22:3408-19)

ETUDE DE SURVIE SUR 6 REGISTRES FRANCIM 1990 - Stades 2 = 428 - Stades 3 = 294 Risque de décès pour les cancers stades 2 comparés aux stades 3, selon le nombre de ganglions examinés

RECOMMANDATIONS ASCO 2004 Cancers coliques stade 2 à haut risque: Nombre de ganglions insuffisant (8 ? ,13 ?): en faveur de la CT adjuvante Autres facteurs de mauvais pronostic : Raisonner par analogie avec les stades 3 ? Ex. MOSAIC : effet pour T4 et occlus, mais pas d’effet pour perforés et peu différenciés Participer aux essais cliniques (Benson AB et al, JCO 2004;22:3408-19)

MOSAIC : analyse de la survie sans progression en fonction des facteurs pronostiques (André T NEJM 2004) Intention de traiter Homme Femme > 65 ans < 65ans T4 T1,T2,T3 N2 N0,N1 Stade III Stade II Occlusion Pas d ’occlusion Perforation No perforation ACE de base > 5 ACE de base < 5 bien/moyennement différencié Peu différencié Invasion veineuse Pas d ’invasion veineuse FOLFOX4 meilleur LV5FU2meilleur

RECOMMANDATIONS ASCO 2004 Cancers coliques stade 2 à haut risque: Nombre de ganglions insuffisant (8 ? ,13 ?): en faveur de la CT adjuvante Autres facteurs de mauvais pronostic : Raisonner par analogie avec les stades 3 ? Ex. MOSAIC : effet pour T4 et occlus, mais pas d’effet pour perforés et peu différenciés Participer aux essais cliniques (Benson AB et al, JCO 2004;22:3408-19)

RECOMMANDATIONS ASCO 2004 : comment aborder le sujet avec les patients Discuter du bénéfice et du risque: Bénéfice : chiffrer ? « On ne peut éliminer un bénéfice en survie de l’ordre de 2 à 4% à 5 ans » Risque : décès toxique <1% ; 6 mois de traitement ; CIP ; toxicités spécifiques Proposer l’inclusion dans un essai (Benson AB et al, JCO 2004;22:3408-19)

ESSAIS EN COURS OU EN PROJET DANS LES CANCERS COLIQUES STADE 2 PETACC 4 : Folfiri vs observation Stratification MSI et différenciation Etude des facteurs pronostiques et prédictifs NSABP C 08 : Folfox + bevacizumab dans les stades 2 et 3 INTERGROUPE US stades 2 ; intègre statuts 18q et MSI Bas risque : observation Haut risque : Folfox + bevacizumab (Benson AB et al, JCO 2004;22:3408-19)

CONCLUSION Un faible bénéfice semble exister pour les cancers coliques stade 2 avec une CT adjuvante à base de 5FU Observé chez 1 patient sur 30 à 50 soumis à 6 mois de traitement L’intensification de la CT adjuvante sans preuve n’est pas acceptable La participation à des essais avec bras observation est légitime : seule possibilité de démembrer le groupe des stades 2 et déterminer qui a besoin d’une CT

En d’autres termes : proposer aux patients une Potentielle Extension de la Thérapeutique Actuelle dans le Cancer Colique ou plus brièvement : PETACC