Induction de la phase I & conséquences métaboliques MTD, P. Guerre Lionel SEBBAG, Nicolas ANNE-ARCHARD

Introduction Enzymes de la phase I gèrent le métabolisme de xb très diversifiés Essentiellement présentes dans le foie Nombreuses régulations : inhibition : réponse immédiate, augmentant la ½ vie du XB induction : procédé lent, augmentant la capacité de dégradation du XB Les conséquences de l’induction de la phase I sont-elles toujours bénéfiques?

Plan Conclusion Intervenants et mécanismes de l’induction Induction des CYP450 Induction des enzymes de la phase I Mécanismes d’induction de la phase I Conséquences métaboliques Interactions médicamenteuses Interactions avec des polluants Conclusion

Intervenants et mécanismes de l’induction Induction des cytochromes P450 Une super famille d’oxygénases à fonction mixte La plupart des CYP450 sont inductibles Majorité des inductions : augmentation de la transcription de gènes

Intervenants et mécanismes de l’induction Induction des autres enzymes de la phase I Nombreuses transformations : réductions, hydrolyse (amidase, estérase et hydrolase) Exemple de l’époxyde hydrolase étude de la distribution par microscopie immunoélectronique mesure de l’activité de l’enzyme

Intervenants et mécanismes de l’induction Mécanismes d’induction de la phase I Fixation à un récepteur 5 récepteurs nucléaires sont impliqués dans l’induction. Tous forment un hétérodimère avec la même protéine RXR (Retinoid X Receptor) Fonctionnent comme des facteurs de transcription inductibles par un ligand Recepteur Inducteur (prototype) CYP induit CAR phenobarbital CYP2 PXR Rifampicin - dexaméthasone CYP3 PPAR Acide clofibrique CYP4 LXR Oxysterols CYP7A FXR Acide biliaire CAR : constitutive androstane receptor PXR : pregnane X receptor PPAR : peroxisome proliferator activated receptor LXR: liver X receptor FXR: Farnesoid X receptor

Intervenants et mécanismes de l’induction Exemple du Récepteur nucléaire CAR : Hépatocytes non traités (U) Traités avec 0,1 mM de phénobarbital (PB) Traités avec 0,5 mM de picrotoxine (PCX) Induction CYP2B1 par Phenobarbital & picrotoxine => Les 2 ligands induisent l’expression du gène CYP2B selon la même voie.

Intervenants et mécanismes de l’induction Stabilisation de la protéine Protéine AhR (aryl hydrocarbon receptor) liée à divers facteurs cytoplasmiques : HSP90 et AIP (AhR interacting protein). Fixation du xénobiotique tels que HAP (hydrocarbures aromatiques polycycliques) Séparation des protéines chaperonnes qui bloquent AhR dans le cytoplasme Fixation de AhR+xb sur Arnt (Ah receptor nuclear translocator) Hétérodimère fonctionnant comme facteurs de transcription

Récapitulatif : Régulation de la détoxication et du catabolisme des xénobiotiques par les récepteurs nucléaires PXR, PPAR, CAR et le facteur de transcription AhR.

Conséquences métaboliques Interactions médicamenteuses Entre médicaments empruntant la même voie métabolique Interactions avec des polluants polluants inducteurs de voies métaboliques utilisées pour l’élimination des médicaments CYP1A2 CYP2C9 CYP3A4 Barbituriques Carbamazepine Omeprazole Phenytoine ritonavir rifampicine Glucocorticoïdes Millepertuis Phenytoïne Rifabutine Rifampicine Inducteurs de CYP:

1 Interactions médicamenteuses Diminution de [PA] phase I activée => élimination activée => effets thérapeutiques diminués (diminution de AUC, CMX) expl : glucorticoïdes vs oestradiol, PRG ou testostérone (induction du CYP3A4) Phase I (+++) (hydrolases, estérases, CYP…) Principe Actif & Activité thérapeutique Métabolites inactifs (oxydés, hydrolysés,…)

1 Interactions médicamenteuses Augmentation des [métabolites actifs]° Métabolites toxiques => augmentation toxicité expl : augmentation de la formation d’époxydes carcinogènes Métabolites thérapeutiques => augmentation effet thérapeutique expl : utilisation de prodrogues (érythromycine, fenbendazole, prednisolone) Attention aux médicaments à faible indice thérapeutique!

2 Interactions avec polluants Absorption de polluants inducteurs Même schéma que précédemment mais exposition souvent chronique. Ex : dioxine => ++ métabolites des oestradiols toxiques => cancer du sein dioxine Métabolites carcinogènes AhR CYP1A1 ++ Oestradiols

Conclusion Induction de la phase I : Processus lent car implique essentiellement une augmentation de la transcription de gènes Effets positifs : réponse adaptative pour protéger l’organisme (augmentation de la dégradation du xb) MAIS AUSSI Effets négatifs : diminution de l’activité de médicaments, toxicité liée aux métabolites…

Merci de votre attention P450 killed the cat.