Risques maternels en pré et post-partum Thrombophilie : Risques maternels en pré et post-partum Risques placentaires Philippe Edelman – Club de Périfoetologie

Thrombophilie : risques maternels en pré et post-partum DEFINITION A – Les risques élémentaires Risques de base Risque lié à la thrombophilie biologique Risque lié aux facteurs cliniques Conclusion B – Les risques de récidive Risques de base Risque de récidive avec facteurs labiles Risque de récidive avec accident initial idiopathique Risque de récidive avec thrombophilie Conclusion

Thrombophilie : risques maternels en pré et post-partum Ce terme désigne habituellement des anomalies de l'hémostase prédisposant aux thromboses ou la tendance aux thromboses J.F. Schved, Conf. de Consensus du CPF, 2003 DEFINITION

Thrombophilie : risques maternels en pré et post-partum DEFINITION Risques élémentaires : Concernent les risques encourus par toutes les femmes enceintes en principe asymptomatiques.Le risque de base est celui de la grossesse et de ses caractéristiques thrombogènes. Il peut s'enrichir d'autres risques élémentaires:thrombophilie, facteurs cliniques... et la question de la prévention primaire est alors posée Risques de récidive : Les patientes avec antécédents de TVP ont un risque de base qui est désormais estimé par plusieurs études récentes. 1/ Ce risque est largement dépendant du caractère idiopathique ou non de l'accident initial. 2/ Il est modulé par les mêmes éléments aggravants : thrombophilie, facteurs cliniques, etc. Soulève la question de la prévention secondaire.

Thrombophilie : risques maternels en pré et post-partum DEFINITION A – Les risques élémentaires Risques de base Risque lié à la thrombophilie biologique Risque lié aux facteurs cliniques Conclusion B – Les risques de récidive Risques de base Risque de récidive avec facteurs labiles Risque de récidive avec accident initial idiopathique Risque de récidive avec thrombophilie Conclusion

Incidence de la MTE : entre 1 et 2/1000 années femme Les risques élémentaires : risque de base Incidence de la MTE : entre 1 et 2/1000 années femme Gherman Obstet Gynecol 1999 Witlin Am J. Gyn Obst 1999 Lindqvist Obstet Gynecol 1999 Hiet An Intern Med 2005 James Obstet Gynecol 2006 Effectif exploré MTE n/1 000 années-femmes TVP EP % événements Ante/post partum 268 525 0.61 0.47 0.14 60% 88 000 0.43 0.39 0.06 60% 479 422 1.27 1.08 0.19 50% 50 080 1.9 1.5 0.4 - 9 131 996 1.72 1.36 0.36 50%

En pré-partum les 3 trimestres sont également concernés Les risques élémentaires : risque de base En pré-partum les 3 trimestres sont également concernés Taux de TVP (%)‏ Trimestre de grossesse Barbour, Obstet Gynecol 1995

Le post partum comme période particulièrement à risque Les risques élémentaires : risque de base Le post partum comme période particulièrement à risque Par année-femme 0.97/1000 Pré-partum (risque x 2.5) 7.19/1000 Post-partum (risque x 20)‏ (Mc Coll, Thromb Haemost, 1997)‏ Nombre d ’accidents par jour pour 100 TVP 0.23/j Pré-partum 0.82/j Post-partum (Meta Analyse : Ray & Chan, Obstet. Gynecol. Surv. 1999)‏

Les risques élémentaires : risque de base

Thrombophilie : risques maternels en pré et post-partum DEFINITION A – Les risques élémentaires Risques de base Risque lié à la thrombophilie biologique Risque lié aux facteurs cliniques Conclusion B – Les risques de récidive Risques de base Risque de récidive avec facteurs labiles Risque de récidive avec accident initial idiopathique Risque de récidive avec thrombophilie Conclusion

Les risques élémentaires : thrombophilie Hétérogénéité des marqueurs de la thrombophilie Facteur de risque Déficit en antithrombine Facteur V Leiden homozygote FVL + Mutation 20210 A Anticorps antiphospholipides Déficit hétérozygote en protéine C Déficit hétérozygote en protéine S Facteur V Leiden hétérozygote Mutation 20210 A hétérozygote de la prothrombine MTHFR homozygote Prévalence (dans la population générale) (%)‏ 0,01 à 0,02 nd 0,2 à 0,5 2 à 9 2 à 3 10 Risque Relatif 25 à 80 20 88 12 3 à 10 7 3 à 8 1,2 à 4 0,8 Ordre de grandeur du risque réel 5 % 2 % 8.8 % 1.2 % 0.6 % 0.7 % 0.5 % 0.3 % 0.08 %

Thrombophilie : risques maternels en pré et post-partum DEFINITION A – Les risques élémentaires Risques de base Risque lié à la thrombophilie biologique Risque lié aux facteurs cliniques Conclusion B – Les risques de récidive Risques de base Risque de récidive avec facteurs labiles Risque de récidive avec accident initial idiopathique Risque de récidive avec thrombophilie Conclusion

Les risques élémentaires : facteurs cliniques Prépartum

Synthèse en pré-partum Les risques élémentaires liés aux facteurs cliniques Synthèse en pré-partum Lindqvist 99 Jacobsen 08 Age (> 35 ans)‏ Parité 0 > 3 Diabète Gémellaire AMP RR RR 2.6 2.7 - 2.1 1.5 1.7 1 4 2.7 4.4

Les risques élémentaires: facteurs cliniques Postpartum

Synthèse en post-partum Les risques élémentaires: facteurs cliniques Synthèse en post-partum Lindqvist 99 Jacobsen 08 Age (> 19 ans)‏ Parité 0 1 2 > 3 Pré-éclampsie Placenta praevia HRP AMP Césarienne RR RR 2.5 1.1 1 1.7 1.8 3 - 4.9 - 1.2 1 1.9 3.8 3.6 2.5 2.2 Planifiée 2.7 Urgence 4.8

Recommandations du CPF et de la SFAR Les risques élémentaires : facteurs cliniques Recommandations du CPF et de la SFAR CPF 2003 Risque modéré pour 1 facteur de la liste: césarienne âge > 35 obésité varices HTA si PE Multiparité > 3 alitement prolongé maladie thrombogène Modifications SFAR 2004 Risque modéré au moins 3 facteurs de la liste : césarienne âge > 35 obésité varices HTA si PE Multiparité > 3 alitement prolongé maladie thrombogène Risque modéré pour césarienne en urgence

Cas particulier de la césarienne Les risques élémentaires : facteurs cliniques Cas particulier de la césarienne ACCP 2008 Evaluation du risque pour toutes les patientes devant bénéficier d'une césarienne : S'il existe au moins 1 facteur de risque supplémentaire compression par des moyens mécaniques et éventuellement HBPM préventive, S'il existe plusieurs facteurs de risque : HBPM préventive et compression mécanique Chez ces dernières patientes, si les facteurs de risques additionnels persistent, poursuivre la prophylaxie 4 à 6 semaines

Les risques élémentaires : conclusion générale Prévention primaire Pré-partum : Déficit en AT +++ ACCP 2008 APL +/- Facteurs homozygotes ou double hétérozygotes +/- Post-partum : césarienne en principe 15 jours sauf si facteur ACCP 2008 de risque permanent Transitoire pendant la grossesse : dépend des facteurs cliniques

Les risques élémentaires : conclusion générale Points à retenir 1/ Prévalence de MTE 1/1000 Mortalité maternelle 1:100000 2/ Le post-partum :risque x 20 à 30 ds les premiers jours du post-partum avec peut être un pic pendant la deuxième semaine 3/ Risque lié à la thrombophilie chez des patientes asymptomatiques surtout pour AT et facteurs homozygotes ou double hétérozygote et APL‏ 4/ Risques cliniques : nouveaux risques convaincants en pré-partum (diabète, AMP), et en post-partum (PE, HRP, Plac. Praevia) alors que certains risques classiques ne sortent pas ou peu ou ne sont pas mentionnés (obésité, âge, parité, varices ...). 5/ La césarienne y compris programmée doit faire l'objet d'une analyse précise pour décider ou non d'une héparinothérapie.

Thrombophilie : risques maternels en pré et post-partum DEFINITION A – Les risques élémentaires Risques de base Risque lié à la thrombophilie biologique Risque lié aux facteurs cliniques Conclusion B – Les risques de récidive Risques de base Risque de récidive avec facteurs labiles Risque de récidive avec accident initial idiopathique Risque de récidive avec thrombophilie Conclusion

Risques de base en pré-partum Risques de récidive intégrant la clinique et la thrombophilie Etude prospective : 125 patientes symptomatiques non traitées en prépartum 95 testées pour la thrombophilie N = 44 Groupe à faible risque Pas de thrombophilie et risque temporaire 0 récidive N = 51 Groupe à fort risque Thrombophilie et/ou absence de tout risque temporaire 3 (5,9 %)‏ Soit 2,4 % pour l ’ensemble de l ’effectif Brill-Edwards, N Engl J Med 2000

109 patientes symptomatiques non traitées en prépartum Risques de base en pré-partum Risques de récidive : rôle des oestrogènes Etude rétrospective : 109 patientes symptomatiques non traitées en prépartum N = 15 Groupe sans risque temporaire (avec antécédents idiopathiques)‏ 0 récidive N = 94 Groupe avec risque temporaire N = 22 oestradiol - N = 72 oestradiol + 1 récidive (2,7%)‏ 7 récidives (10%)‏ Soit 6,2 % pour l ’ensemble de l ’effectif Pabinger J. Thromb. Haemost. 2005

Le post partum mais également le post abortum comme période à risque Risques de base en post-partum Le post partum mais également le post abortum comme période à risque Chez 159 patientes ayant au moins un antécédent de TVP ... 1 TVP (1,9%)‏ 53 FCS 83 IVG 2 TVP (2,4%)‏ Le PP ou PA de 284 grossesses 10 MIU 3 TVP (30%)‏ 138 naissances vivantes 9 TVP (6,5%)‏ … dont 5 TVP chez des patientes traitées Pabinger J. Thromb. Haemost. 2005

Les risques de récidive selon les circonstances du 1er accident Il est proposé dans cette revue de définir les circonstances déclenchantes de la manière suivante a) Circonstances déclenchantes majeures : immobilisation plâtrée ou fracture d’un membre inférieur, ou chirurgie sous anesthésie générale supérieure à 30 min, ou alitement > 3j, survenu dans les 3 mois précédents, cancer actif dans les 2 ans (Kearon 1999, Agnelli 2001, Palareti 2002, Prandoni 2002). b) Circonstances déclenchantes modérées ou mineures : Grossesse ou post partum, Contraception oestroprogestative ou traitement hormonal substitutif de la ménopause < 1 an, Voyage > 6h c) Le caractère strictement idiopathique est défini en dehors de ces situations. (Agnelli 2001, Palareti 2002, Prandoni 2002, Baglin 2003)

Recommandations de l'ACCP Les risques de récidive avec facteurs labiles Recommandations de l'ACCP Patientes avec 1 ATCD de TVP sans thrombophilie : Surveillance clinique en pré-partum et prophylaxie HBPM ds le post-partum Si le facteur labile ou transitoire est une grossesse ou une oestrogénothérapie : Prophylaxie HBPM ++ ou surveillance clinique + en pré-partum et prophylaxie HBPM dans le post-partum Patiente avec plusieurs antécédents (TVP > 2)‏ Prophylaxie HBPM en pré et post-partum

Thrombophilie : risques maternels en pré et post-partum DEFINITION A – Les risques élémentaires Risques de base Risque lié à la thrombophilie biologique Risque lié aux facteurs cliniques Conclusion B – Les risques de récidive Risques de base Risque de récidive avec facteurs labiles Risque de récidive avec accident initial idiopathique Risque de récidive avec thrombophilie Conclusion

Recommandations de l'ACCP 2008 Les risques de récidive avec antécédents idiopathiques Recommandations de l'ACCP 2008 Patientes avec un ATCD idiopathique de TVP sans thrombophilie Prophylaxie par HBPM ++ ou surveillance clinique + en pré-partum et HBPM en post-partum

Recommandations de l'ACCP 2008 Les risques de récidive avec thrombophilie Recommandations de l'ACCP 2008 Patientes avec un ATCD de TVP associé à un marqueur fort de thrombophilie 1) Déficit en AT : on recommande une héparinoprophylaxie en pré et post-partum 2) Mutations homozygotes ou hétérozygotes : prophylaxie en pré

Distinction entre facteurs déclenchants majeurs et modérés Les risques de récidive : conclusion Points à retenir Distinction entre facteurs déclenchants majeurs et modérés Importance +++ des oestrogènes comme facteurs de récidive ds 3 études : Pabinger 2005, De Stephano 2006, Voke 2007 Recommandations de la SFAR 2005 et de l'ACCP 2008 assez proches pour la prévention secondaire (

Héparinothérapie et prévention du risque thrombotique maternel et placentaire Le risque placentaire I - Les données de la littérature II - Synthèse des recommandations

Relation thrombophilie génétique - pathologie vasculaire placentaire Le risque placentaire : I - Les données de la littérature Relation thrombophilie génétique - pathologie vasculaire placentaire Les très nombreux articles parus depuis 1995 ont donné lieu à des méta-analyses récentes aux résultats parfois divergents qui concluent le plus souvent à une corrélation avec les principales formes de PVP même si les RR sont souvent faibles. Rey E. , Kahn S . R. , David M. , Shrier I. Thrombophilic disorders and fetal loss : a meta-analysis Lancet 2003 ; 361(9361) : 901-908 Kovalevsky G., Gracia C. R. , Berlin J. A. , Sammel M. D. , Barnhart K. T. Evaluation of the association between hereditary thrombophilias and recurrent pregnancy loss: a meta-analysis. Arch Intern Med. 2004;164(5):558-63 Krabbendam I. , Franx A. , Bots M. L. , Fijnheer R. , Bruinse H. W. Thrombophilias and recurrent pregnancy loss : a critical appraisal of the literature Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2005 ; 118 : 143-153

Le risque placentaire : I - Les données de la littérature Absence de donnée systématisable pour le traitement héparinique de la thrombophilie génétique Heparin for pregnant women with acquired or inherited thrombophilias Walker MC, Ferguson SE, Allen VM The Cochrane Library 2003, Issue 2 Anticoagulants for the treatment of recurrent pregnancy loss in women without antiphospholipid syndrome (Review)‏ Di Nisio M. , Peters LW. , Middeldorp S. The Cochrane Library 2006, Issue 1

Pour le syndrome des antiphospholipides (thrombophilie acquise)‏ Le risque placentaire : I - Les données de la littérature Pour le syndrome des antiphospholipides (thrombophilie acquise)‏ Prévention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant (Review)‏ Empson M, Lassere M, Craig J, Scott J. The Cochrane Library 2006, Issue I

Le risque placentaire : I - Les données de la littérature Br. J of Hematol 2008 Middeldorp.

Le risque placentaire : I - Les données de la littérature Br. J of Hematol 2008 Middeldorp.

Maternal thrombophilia and the risk of recurrence of preeclampsia Le risque placentaire : I - Les données de la littérature Maternal thrombophilia and the risk of recurrence of preeclampsia Am J Obstet Gynecol. 2009 Jan – Facchinetti F. & al Low Molecular Weight Heparin and Aspirin for Recurrent Pregnancy Loss: Results from the Randomized, Controlled HepASA Trial. J Rheumatol. 2009 Feb – Laskin CA. & al

Bilan à prescrire en fonction du contexte clinique Le risque placentaire : II - Synthèse des recommandations Bilan à prescrire en fonction du contexte clinique Française Américaine Thromb. acquise Thromb. acquise MIU > 12 SA + innée + innée (2 C)‏ PE sévère Accidents multiples ou sévères PE simple Exclu Exclu RCIU 3 FCS < 10 SA Thromb. Acquise Thromb. Acquise + innée (2 C)‏

Recommandations thérapeutiques Le risque placentaire : II - Synthèse des recommandations Recommandations thérapeutiques Française 2003 (Aspirine + Héparine) Syndrome APL clinique et biologique APL + 3 FCS/ MIU RCIU/PE/HRP Thrombophilie innée (Aspirine + Héparine) + 3 FCS/ ou MIU/PE sévère HRP

Le risque placentaire : II - Synthèse des recommandations Points à retenir Le bilan de thrombophilie génétique et acquise doit être demandé devant les formes graves et répétées de la PVP Les fausses couches à répétition doivent être explorées pour la thrombophilie acquise Seul le SAPL a fait l ’objet de travaux suffisants qui, en dépit des réserves exposées, valideraient ce traitement