Atteintes cérébro-vasculaires et Infection par le VIH M. Zuber Unité Neuro-vasculaire, Hôpital Sainte-Anne, Paris

AVC : problème de santé publique Nombreuses conséquences lourdes 1ère cause de handicap acquis chez l’adulte 2ème cause de trouble cognitif 3ème cause de mortalité Mobilisation récente des instances Mise en place de filières de prise en charge Développement de structures spécialisées (UNV)

VIH et affections vasculaires Importance grandissante des pathologies vasculaires chez le sujet VIH+ Amélioration de la survie liée au traitement Vieillissement de la population VIH+ VIH  affections vasculaires : Cardiopathies Artériopathie des gros troncs Troubles de l’hémostase AVC : AIC > HIP - Si intérêt grandisssant pour affections vasculaires chez les patients VIH+, c’est que d’autres problèmes plus immédiats et plus vitaux ont pu être largement améliorés. 1) grâce aux thérapies combinées multiples, la survie s’est améliorée et des complications jusque là masquée ont pu se révéler 2) du fait de l’amélioration de la survie, une partie de la population de patients VIH+ des pays industrialisés a vieilli, et pour l’ensemble des pathologies vasculaires dans une population donnée est clairement liée à l’âge. - Ainsi des troubles vasculaires dans de nombreux domaines ont été rapportés avec une fréquence croissante chez les sujets VIH+ : cardiopathies, artériopathies périphériques, en particulier des gros troncs artériels, troubles de l’hémostase, et notamment liées aux modifications d’activité de la protéine C et la présence d’Ac antiphospholipides. - Les affections neurovasculaires n’ont pas échappé à cette règle, et de plus en plus de publications ont rapporté des AVC survenant chez des patients VIH+. Comme dans la population générale, ces AVC sont largement dominés par les AVC ischémiques ou infarctus cérébraux, dans une proportion de 80% pour 20% environ.

Lien entre VIH et AVC ? Etudes autopsiques 6% à 34% d’AVC fréquence d’affections cérébrales associées Etudes cliniques longtemps discordantes Nombreuses études ne mettant pas en évidence de liens Engström. Am J Med, 1989. 1600 pts SIDA : taux annuel d’AVC = 0,75% population ~ 0,025% Evers, Cerebrovasc Dis, 2003. 772 pts HIV+ : taux annuel d’AVC = 0,22% ~ 5 fois le taux de la population - Peut-on préciser les liens qui unissent l’infection par le VIH et les AVC ? Si l’on se rapporte aux études autopsiques, qui au début de l’endémie par le VIH étaient bien sûr beaucoup plus fqtes qu’aujourd’hui, des AVC étaient décrits chez 6 à 34% des patients décédés, ce qui est énorme. Mais il s ’agissait bien sûr de pts SIDA lourdement atteints, ayant de nombreuses autres lésions intracérébrales, multiinfectieuses notamment. - Plus récemment, chez des pts VIH+ et non plus des pts en phase terminale SIDA, l’association a été de mieux en mieux étudié, et est lgtps restée discutée. Un certain nombre d’études cas-témoins rétrospectives se sont avérées négatives. Et puis des études prospectives (?) ont permis une approche moins biaisée de la sitaution. En voici 2 : - chez 1600 pts SIDA mais de gravité variable, le taux annuel d’AVC à la fin des années 90 a été évalué à 0,75%, soit 30 fois plus qu’en population générale ajustée sur l’âge. - chez 772 pts VIH+ non SIDA, ce taux a été plus récemment évalué à 5 fois celui de la population générale de même âge, dans une étude européenne.

SIDA : quel risque d’AVC ? Cole et al, Stroke 2004 Etude prospective en population : Baltimore+Washington, 1988-1991 ~ 4 millions de personnes 15-44 ans Définition SIDA : CDC 1987 Incidences AVC isch+hémorr en cas de SIDA : 0,2% par an Augmentation du risque d’AVC en cas de SIDA : AVC ischémique  13,7 (IC95%: 6,1 – 30,8) AVC hémorragique  25,5 (IC95%: 11,2 – 58,0) Risques restent élevés si AVC avec autre cause potentielle exclus Enfin, tout récemment, une étude importante a été publiée pour ce qui est des pts SIDA, car non seulement il s’agissait d’une étude prospective en population sur les bassis de recrutement de 2 gros ensemble hospitalier (B+W), mais elle était de plus particulièrement bien menée au plan méthodologique. Elle a permis de calculer des incidences de tout type d’AVC à 0,2%, avec une augmentation du risque vous le voyez très importante aussi bien pour les les AVCI que les hémorragiques (même si les IC restent larges)

AIC et VIH + : mécanismes variés Nécessité d’un bilan précis mais ciblé Artérielles : Echo-doppler cervical ARM Doppler transcrânien Angioscanner Angiographie conventionnelle Cardiologiques : ECG ETT ETO Holter Venons-ren aux causes d’AVC. Chez le patient VIH+, les causes d’AIC possibles sont extrèmement nombreuses. Leur recherche va nécessiter la réalisation d’examens complémentaires qui vont appartenir à 3 grdes catégories : les investigations biologiques, cardiologiques, et artérielles. En fonction du contexte, de l’examen clinique, de la localisation de l’AIC, les examens seront plus ou moins développés dans 1 sens, mais dans tous les cas un patient bénéficiera, au minimum, d’ … Autres : Biopsie musculaire Biopsie cérébro-méningée Prélèvement génétique etc …. Biologiques : Hémostase Cholestérol APL, FAN Sérologies, …

Mécanismes des AIC chez le VIH+ (1) Toute cause d’AIC du sujet jeune (dissection artérielle…) Causes cardiaques fréquentes Dysfonction cardiaque du VIH+ Variété des causes : Endocardites bactériennes, toxoplasmiques et non infectieuses Cardiomyopathie dilatée Thrombus mural Dégénérescence myxoïde des valves Quelles sont, donc les Gdes causes d’AIC chez le sujet VIH+. D’abord il faut se souvenitr qu’il s’agit d’un patient souvent de moins de 60 ans, et qu’à cet âge, la 1ère cause des AVC est la dissection carotidienne. Un pt VIH+ peut présenter un AIC sans lien avec son infection. Parmi les causes cardiologiques, il faut se souvenir que la dysfonction cardiaque est loin d’être exceptionnelle chez le VIH+. La fraction d’éjection est abaissée chez 1/3 des sujets. Des causes spécifiques sont rencontrées, parfois témoins d’infections opportunistes en cas d’immunodépression avancée. C’est le cas par exemple de certaines endocardites. Mais d’autres causes spécifiques ont été décrites, sans que leur lien avec l ’infection ne soit clairement expliquée….

Mécanismes des AIC chez le VIH+ (2) Etats prothrombotiques : Déficience en protéine S APL Tardivement : hyperviscosité, anémie, CIVD Oestrogènes à fortes doses Toxicomanie IV : Héroïne Crack Un certain nombre d’états favorisant la thrombose ont été rapportés, dont la mieux étudiée est la déficience en protéine S, parfois profonde. Le plus souvent cette déficience s’exprimera par des thomboses veineuses à répétition, mais des manifestations artérielles sont possibles. En cas de toxicomanie, des causes spécifiques sont possibles. Ces sont en particuliers certaines lésions artérielles entranant des occlusions intracraniennes sous H ou C

Mécanismes des AIC chez le VIH+ (3) Vasculopathies : Infectieuses : - BK - Syphilis - Toxoplasmose, Cryptococcose, autres mycoses - VZV, CMV, HSV Lymphomes Liées au traitement Liée au VIH : « HIV related CNS vasculopathy » : modifications des artères intracérébrales avec ou sans inflammation : petit calibre / gros calibre Toutes sortes de vasculopathies peuvent compliquer de manière indirecte : Infectieuses, liées à des atteintes opportunistes bactériennes, parasitaires ou mycotiques, plus rarement virales satelittes de lymphomes Liées enfin au VIH lui-même. Une littérature importante a été consacrée à cette …..Dans certains cas privilégiés, une étude histologique a été possible, grâce notamment à une biopsie cérébrale comportant un prélèvement de la méninge et du tissu cérébral. Cette étude a montré de manière très inconstante seulement une inflammation, témoignant peut-être de mécanismes variés qui pourraient se cacher derrière cette appelation générique. Elle touche, selon les cas décrit, les gros troncs d’apport artériels ou les petites artéres à la limite de la visibilité radiologique.

Vasculopathie cérébrale liée au VIH Hypothèses physiopathologiques : complexes immuns circulants Gherardi, Arthritis Rheum, 1993 dysfonction endothéliale médiée par 1) le virus lui-même Bagarsa, AIDS, 1996 2) une dérégulation des cytokines Zietz, Am J Pathol, 1996 Intérêt du traitement antiviral ? Les mécanismes permettant d’expliquer cette vasculopathie liée au VIH sont loin d’être élucidés. Ont été successivement invoqués : Le rôle de CIC Le rôle du virus lui-même dans la dysfonction endothéliale Zietz: Aorte Cytokines dérégulés: hyperexpresssion VCAM 1 et E-sélectine. Tyor TNFalpha up et vus sur endothéliulm,attirt VCAM L’incertitude sur le mécanisme Physiopath rend pour l’instant aléatoire l’intérêt du TTT antiviral…

Mécanismes des HIP chez le VIH+ Toute cause d’HIP du sujet jeune (MAV, …) Causes particulières : Lymphome Abcès toxoplasmique – tuberculeux Métastase de Kaposi Thrombocytopénie CIVD Rupture d’anévrysme mycotique Toxicomanie IV (crack)

Effets du traitement sur le risque d’AVC (1) Augmentation du risque vasculaire chez les patients traités par Tt antiviral combiné, après contrôle des autres facteurs de risque (DAD study) + 26%/an IDM N Engl J Med, 2003 + 26%/an IDM+DV+AVC+procédures vasculaires invasives AIDS, 2004 TSA 53%lésions Hiv ttt; 15% Hiv ss ttt; 7% non HIV Ne remet nullement en cause le bénéfice de ces multiples thérapies 0 < 1 1-2 2-3 3-4 > 4

Effets du traitement sur le risque d’AVC (2) Athérosclérose carotidienne majorée  Inhibiteurs des protéases (ritonavir > autres ?)  Nombreuses modifications métaboliques, et notamment : - hypercholestérolémie - hypertriglycéridémie - hyperinsulinémie avec insulinorésistance  Effets sur - état pré-athérosclérose (épaisseur intima média) - évolutivité des lésions d’athérosclérose  Prévention : surveillance glycémie – lipides (régime, statine) IMT > 1 mm ou plaque : 53% PI vs 15% non-PI vs 7% controles Si statine, en prendre non métabolisé par CytP3A4 comme pravastatine (PI sont CytP inhibiteurs)

Prise en charge d’un AVC En aigu : pas de particularité si VIH+ Ne pas négliger les symptômes transitoires (AIT) Hospitalisation d’urgence dans une structure adaptée Prise en charge couplée diagnostique et thérapeutique  explorations hémostase – artérielles – cardiaques A distance : Réinsertion socio-professionnelle d’un sujet handicapé Multiplicité des suivis médicaux et paramédicaux des traitements Risque dépressif Risque de récidives