Aggravation paradoxale de la tuberculose Tuberculose et immunodépressions Aggravation paradoxale de la tuberculose Amiens - 28 avril 2005. X Lescure - Maladies infectieuses et tropicales.

Plan Immuno Dépression : Aggravation Paradoxale sans ID Réactivation Endogène/Nouvelle Infection Aggravation Paradoxale sans ID Interaction VIH/TB Restauration Immunitaire / AP AP + VIH + HAART AP autres agents PEC AP-TB/HAART

La réactivation endogène : le principe Mécanisme le plus fréquent dans la tuberculose maladie Immunité de la tuberculose : Médiation cellulaire Hypersensibilité retardée TB : BK intracellulaire (macrophage alvéolaire permissif) BK extracellulaire (caséum et cavités liquéfiées ) ID : réactivation endogène mais aussi nouvelle infection

L’aggravation paradoxale (hors ID) Atteintes ganglionnaires : jusqu’à 25 % des cas (BTS research. BMJ 1985) Tuberculous pleural effusion: new pulmonary lesions during treatment. RP M0 RP M2 ttt TDM M4 ttt TB chez un homme de 32 ans Chol YW et al. Radiology 2002. Symptomatic intracranial tuberculoma developing during treatment of tuberculosis: a report of 10 patients and review of the literature. Teoh R et al. Q J Med. 1987

AP hors ID : le principe Lyse bacillaire Libération de LPS (LAM) The mycobacterial cell envelope contains lipoglycans, and of particular interest is lipoarabinomannan (LAM), one of the most potent mycobacterial immunomodulatory molecules. Lyse bacillaire Libération de LPS (LAM) Hypersensibilité retardée Réactivation paradoxale Nigou J et al. Appl Biochem Biotechnol. 2004 Quesniaux V et al. Microbes Infect. 2004

« Réactivation » TB / VIH : Une interaction multidimensionnelle Epidémiologique Immunologique - Virologique - Clinique - Thérapeutique - Socio-économico-politique

Interaction TB / HIV : Épidémiologie descriptive 2 milliards de pers. infectées 8 millions de nouveaux cas / an 2 millions de décès / an VIH : 40 millions de pers. infectées (95 % PVD) 5 millions de nouveaux cas / an 3 millions de décès / an TB + VIH : 11 millions en 2000 14 millions en 2004 1 million de nouveaux cas / an

Interaction TB / HIV : Épidémiologie étiologique Les mêmes groupes à risque Afrique sub saharienne Enfants Minorités Personnes à faibles ressources Promiscuité Détenus…

Interaction TB / HIV : Immunologie TB latente : La capacité de limiter la prolifération du BK dans le macrophage est liée largement aux lymphocytes T-helpers CD4+ VIH : Déplétion et dysfonction progressive des lymphocytes CD4+ Altération fonction macrophagique capacités phagocytaires production cytokinique capacité de présentation antigénique Cooney EL et al. CID 2002 VIH- IDR+ : 10% TB maladie. VIH+ IDR+ : 8-10% TB maladie / an Selwyn PA et al. NEJM 1989

Interaction TB / HIV : Virologie - clinique M. tuberculosis : réplication VIH vitesse décroissance CD4+ apparition ID survenue SIDA Zhang Y et al. J Clin Invest. 1995 Whalen CC et al. AIDS 2000

Interaction TB / HIV : Virologie - clinique VIH Risque TB maladie BK Risque SIDA (hors TB) M. tuberculosis : réplication VIH vitesse décroissance CD4+ apparition ID survenue SIDA Zhang Y et al. J Clin Invest. 1995 Zhang Y et al. J Clin Invest. 1995

Interaction TB / HIV : Clinique - Thérapeutique VIH

Interaction TB / HIV : Clinique - Thérapeutique RFP IP TB VIH

Interaction TB / HIV : Clinique - Thérapeutique RFP TB AUC VIH Vernon A et al. Lancet 1999. Weiner M et al. CID 2005.

Interaction TB / HIV : Clinique - Thérapeutique RFP R TB AUC VIH DOT VIH- vs DOT VIH+ = ARR (13% vs 0%) Tuberculosis Trials Consortium. Lancet 2002

Interaction TB / HIV : Clinique - Thérapeutique Cyt P450 RFP AUC IP TB VIH

Interaction TB / HIV : Clinique - Thérapeutique RFP AUC IP TB R VIH

Interaction TB / HIV : Clinique - Thérapeutique RFP R AUC IP TB AUC R VIH

Restauration immunitaire / HAART Cinétique CV VIH +++ Restauration CD4+ Quantité Fonctionnalité 20 pts (7 naïfs, 13 prétraités) LI TS, et al. The Lancet 1998.

Réactivation paradoxale TB / HIV : Incidence – Facteurs de risque Freq : 11% (Wendel KA et al. Chest 2001) à 33 % (Narita M et al. Am J Respir Crit Care Med 1998) selon les études VIH + : TttTB+ARV- vs TttTB+ARV+ (Narita) : 7% vs 36 % FdR : Ancienneté et profondeur de l’ID Rapidité de la restauration immune (cinétique de CD4) Déterminants spécifiques de la RI sous HAART RI sans contrôle virologique optimal CD8+, IL-6, CD30+, IFNγ, CCR3 et CCR5 des monocytes et granulocytes, hypergammapolyglobulinémie persistante, spécifique HSR Susceptibilité génétique : Halotypes HLA (HLA b72, A2, B44, A1; DRB4, DR3+polymorphysme TNFα Polymorphysme cytokiniques Stoll M et al. Autoim Rev 2003

Réactivation paradoxale TB / HIV : Clinique RP J0 RP J30 Homme 44 ans, VIH+ Chien JW et al. Chest 1998.

Réactivation paradoxale TB / HIV : Clinique Ré ascension thermique Non amélioration de l’état général Aggravation de la RP Augmentation du volume des ADP Augmentation d’éventuelles pleurésies Aggravation de tuberculomes intracraniens Iseman D. Clin guide TB 2000 RP J0 RP J30 Homme 44 ans, VIH+ Chien JW et al. Chest 1998.

Réactivation paradoxale TB / HIV : Délai et diagnostic différentiel Délai : 2 à 8 semaines Narita M et al. Am J Respir crit Care Med 1998

Réactivation paradoxale TB / HIV : Délai et diagnostic différentiel Délai : 2 à 8 semaines Diagnostic différentiel : MDR TB Mal observance Malabsorption Autre affection liée au VIH (IO, coinfection, lymphome) Autre infection non liée au VIH (IN) Iatrogénie

Réaction paradoxale : autres agents Hirsch HH et al. CID 2004.

Réactivation paradoxale TB / HIV : Prise en charge Traitement immuno modulateur : Corticoïdes : oui Prednisone par voie orale Dose ? (1 mg/kg/j), Durée ? (1 mois pleine dose) Thalidomide ? Anti TNFα ? Gestion ARV Chronologie : décaler ARV / initiation ttt antiTB Quel intervalle ? Choix de la trithérapie : IP ?, trithérapie de NRTI ? Gestion du traitement anti BK Arrêt transitoire du traitement antiTB ? Switch rifadine / rifabutine Modification de la durée du traitement (6 mois vs 9 mois ?)

Conclusion Aggravation paradoxale : VIH et BK : Aggravation ou réapparition des SG ou des lésions tuberculeuses sous traitement bien conduit VIH et BK : La rencontre d’un enfant (25 ans) et d’un dinosaure (3000 ans ?) Une synergie inquiétante Réaction paradoxale + ID : ++ VIH Liée à la restauration immunitaire