FVIII ET AGENTS BY-PASSANTS : EFFET SUR LA GÉNÉRATION DE THROMBINE L’association de FVIII et d’agents by-passants potentialisent in vitro la production de thrombine dans le plasma d’hémophiles A avec inhibiteur . Combination of FVIII and by-passing agent potentiates in vitro thrombin production in haemophilia A inhibitor plasma. Klintman J et al. BJH 2010 ;151(4):381-6 .

Méthodologie FVIII et agents by-passants : effet sur la génération de thrombine Contexte Les agents by-passants sont utilisés dans le traitement de l’hémophilie A avec inhibiteur fort répondeur. Il a été rapporté, chez certains patients, une diminution du saignement lors de l’induction de tolérance immune, peut-être due à un effet transitoire du concentré de FVIII perfusé non détectable ex vivo. Objectif Evaluer comment les agents by-passants associés aux concentrés de FVIII influencent la génération de thrombine in vitro à partir de plasmas d’hémophiles avec inhibiteur fort répondeur Klintman J et al. BJ H 2010 ;151(4):381-6

FVIII et agents by-passants : effet sur la génération de thrombine Méthodologie Protocole - Combinaison des 2 agents by-passants, FEIBA® (APCC) et Novoseven® (rFVIIa) avec FVIII différents (Advate®, Kogenate®, Fandhi®, Alphanate®, Haemate®)* Dilution du plasma du patient pour obtenir un titre de 11 unités inhibitrices Malmö (MIU/ml) dans le test de génération de thrombine (1 MIU = 3 U Bethesda) Génération de thrombine (Microplate fluorescence Reader, Tecan Genios, Grodig, Autriche) APCC finales 0, 0.25, 0.5, 1 IU/ml rFVIIa finales 0, 1, 2.5, 5 µg/ml FVIII finales 0, 2.5, 5 IU/ml Analyse de covariance (Ancova) Patients Hémophilies A sévères avec inhibiteur détectable, n=11 Klintman J et al. BJ H 2010 ;151(4):381-6 * VWF : FVIII ratio=1 pour Fandhi®, Alphanate® ; 2,5 Haemate®

Résultats Interaction APCC et FVIII FVIII et agents by-passants: effet sur la génération de thrombine Klintman J et al. BJH 2010 ;151(4):381-6 Production de thrombine en nmol/l dans l’essai associant APCC et FVIII Malgré la présence d’un inhibiteur, la génération de thrombine augmente avec l’addition de FVIII de façon dose dépendante. La génération maximale est identique pour tous les FVIII (355,7 à 392,1 nmol/ml) sauf pour Advate (292,4 nmol/ml).

Résultats Interaction APCC et FVIII FVIII et agents by-passants : effet sur la génération de thrombine Thrombine (nmol/l) Taux d’APCC (iu/ml) L’interaction entre l’APCC et FVIII est synergique (sauf pour Alphanate). Klintman J et al. BJH 2010 ;151(4):381-6

Résultats Interaction rFVIIa et FVIII FVIII et agents by-passants : effet sur la génération de thrombine Klintman J et al. BJH 2010 ;151(4):381-6 Production de thrombine en nmol/l dans l’essai associant rFVIIa et FVIII Comme pour l’APCC, la génération de thrombine augmente avec l’addition de FVIII de façon dose dépendante. La génération maximale varie de 290,9 à 370,3 nmol/ml, le minimum pour Advate.

Résultats Interaction rFVIIa et FVIII FVIII et agents by-passants : effet sur la génération de thrombine Thrombine (nmol/l) Taux de rFVII a (iu/ml) L’interaction entre rFVIIa et FVIII est additive et non synergique comme pour l’APCC. Klintman J et al. BJH 2010 ;151(4):381-6

Résultats Interaction rFVIIa et APCC FVIII et agents by-passants : effet sur la génération de thrombine Production de thrombine en nmol/l en combinant rFVIIa et APCC L’augmentation des doses augmente la génération de thrombine. Cependant, l’interaction entre l’APCC et rFVIIa n’est pas synergique. Klintman J et al. BJH 2010 ;151(4):381-6

FVIII et agents by-passants : effet sur la génération de thrombine Conclusion La quantité de thrombine générée in vitro par l’addition d’agents by-passants est plus élevée en présence de FVIII. Ces résultats soulignent l’intérêt potentiel d’utiliser les concentrés de FVIII lors de tolérance immune pour optimiser l’effet hémostatique. Klintman J et al. BJH 2010 ;151(4):381-6