Pathogenèse du diabète de type 2 Augmentation de la production hépatique de glucose Résistance périphérique à l’insuline Hyperglycémie Trouble cinétique de la sécrétion d’insuline Diminution de la sécrétion d’insuline Diminution/modification de la sécrétion d’insuline

Hyperglycémie postprandiale Diabète de type 2: dégradation progressive de la fonction de la cellule  100 75 Intolérance au glucose 50 Hyperglycémie postprandiale Fonction de la cellule  (%) DM type 2 Phase I 25 DM type 2 Phase II DM type 2 Phase III -12 -10 -6 -2 2 6 10 14 Années depuis le diagnostic DM: Diabetes Mellitus 1. Lebovitz H.E. Insulin secretagogues: old and new. Diabetes Reviews, 1999; 7, 3: 139-153. 2. UK Prospective Diabetes Study Group 16. Overview of 6 year’s therapy of type 2 diabetes: a progressive disease. Diabetes. 1249-1258,1995 1

Effect du glucose sur l’insulinosécrétion Glycémie élevée 1ère phase Sécrétion d’insuline Valeur basale Seconde phase Mécanisme de régulation naturel chez les sujets sains: pendant le repas, une sécrétion biphasique d’insuline permet un contrôle optimal du métabolisme du glucose. (Gerber P. et al., Diabetes 1981, 30: 40-44; Davies, Diabetes Med.; 1994. Swinburn, Metabolism; 1995. Butler, Diabetes; 1991) Première phase de sécrétion d‘insuline (phase de prévention): déjà 5 à 10 minutes après un repas, une sécrétion précoce d’insuline permet de stopper la production endogène de glucose depuis le foie et sensibilise les cellules musculaires à l’absorption du glucose circulant provenant de la nourriture. Ainsi la formation de pics de glucose postprandiaux est évitée. Seconde phase de sécrétion d‘insuline (phase de titration): pendant la seconde phase de sécrétion, de l’insuline va être produite selon les besoins, à partir des cellules ß, afin de permettre aux cellules du corps d’absorber le glucose circulant qui provient de la nourriture. Temps

Insulinosécrétion en deux phases pour le contrôle du métabolisme du glucose chez le sujet non diabétique Première phase de la sécrétion d’insuline dans les 5 à 10 minutes suivant le début du repas arrêt de la production de glucose endogène dans le foie sensibilisation des cellules pour l’absorption du glucose exogène provenant des aliments Seconde phase de la sécrétion d’insuline libération d’insuline par les cellules bêta en fonction des besoins absorption du glucose provenant de la circulation sanguine par les cellules Davies, Diabetes Med 1994; Swinburn, Metabolism 1995; Butler, Diabetes 1991

IIR plasmatique (µU/ml) IIR plasmatique (µU/ml) Altération de la première phase de l’insulino-sécrétion chez les diabétiques de type 2 140 120 100 80 60 40 20 140 120 100 80 60 40 20 Contrôle Diabète de type 2 20g Glucose 20g Glucose IIR plasmatique (µU/ml) IIR plasmatique (µU/ml) –30 0 30 60 90 120 –30 0 30 60 90 120 Durée (minutes) Durée (minutes) Pfeiffer M.A., Am. J. Med. 1981; 70:579-88

Altération des deux phases de l’insulinosécrétion chez les diabétiques de type 2 Glucose Perturbé Insuline Normal Durée La suppression de la première phase de la sécrétion d’insuline entraîne : une augmentation du glucose prandial (exogène et endogène) une augmentation de l ’insulinosécrétion tardive (phase de compensation) une hyperinsulinémie un renforcement de la résistance à l’insuline une dégradation des cellules bêta Weyer, JCI 1999. Butler, Diabetes 1991. Davies, Diabetes Med 1994. Swinburn, Metabolism 1995.

Glucose plasmatique (mg/dl) Importance relative des pics de glucose prandiaux sur le profil du glucose sur 24 heures 300 Pics de glucose prandiaux 200 Glucose plasmatique (mg/dl) Augmentation de la glycémie à jeun 100 Valeurs de glucose normales 0600 1200 1800 2400 0600 Heures de la journée Riddle MC. , Pract. Cardiol 12: 65-79, 1986

Fluctuation des pics de glucose prandiaux au cours de la journée Valeurs de l’HbA1c identiques malgré des pics de glucose prandiaux différents Patient 1 HbA1c 7,5% Glucose plasmatique Patient 2 Durée D’après Service FJ et al. Diabetes Care 1980;3:58–62.

Mortalité cardio-vasculaire liée au diabète de type 2 Données épidémiologiques De nombreuses nouvelles études épidémiologiques ont mis en évidence les éléments suivants : Les pics de glucose prandiaux sont un facteur de risque indépendant de la mortalité cardio-vasculaire Diabetes Interventions Study, Diabetologia 1996 Honolulu Heart Study, Diabetes Care 1997 Rancho Bernardo Study, Diabetes Care 1998 Whitehall, Paris, Helsinki Study, Diabetes Care 1998 Paris Prospective Study, Diabetes Care 1999 Hoorn Study, Diabetologia 1999 Pacific and Indian Ocean Study, Diabetologia 1999 Funagata Diabetes Study, Diabetes Care 1999 DECODE-Study-Group, The Lancet 1999

DECODE : Diagnostic du diabète selon les critères de l’ADA et/ou de l’OMS Nombre de diabétiques de type 2 diagnostiqués seulement 65% par seule mesure de la glycémie à jeun 100% par mesure supplémentaire de la glycémie postprandiale D’après DECODE Study Group. Br Med J 1998;317:371–375.

Glycémie à jeun (mmol/l) La glycémie à 2h est un facteur de risque indépendant de la mortalité cardio-vasculaire 2.5 2.0 Risque de mortalité cardio-vasc. 1.5 1.0 ³11,1 0.5 7,8–11,0 Glycémie à 2h (mmol/l) 0.0 <7,8 <6,1 6,1–6,9 7,0–7,7 ³7,8 Glycémie à jeun (mmol/l) D’après Decode Study Group. Lancet 1999;354:617–21.

Le Natéglinide normalise la cinétique de l’insuline Chez les patients souffrant de diabète de type 2 Petit déjeuner Placebo (n=50) Glibenclamide 10mg (n=50) Natéglinide 120mg (n=50) -50 50 100 150 200 250 300 Déjeuner Dîner Insuline (pmol/L)  1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Durée (heures) Modification ajustée de l’AUC de l’insuline (0–12 heures) p<0,05 Glibenclamide et Natéglinide vs Placebo p<0,05 Glibenclamide vs Natéglinide Administration du méd. (10 Min. avant les repas) Hollander P. Novartis Symposium EASD 1999

Le Natéglinide et la Metformine ont une action synergique sur l’HbA1c 120 Met. 500 N120 + M500 Placebo –3.0 –2.5 –2.0 –1.5 –1.0 –0.5 0.0 0.5 1.0 –2.0 –1.5 –1.0 –0.5 0.0 0.5 1.0 Glycémie (mmol/L) HbA1c (%) HbA1c (%) Glyc. à jeun (mmol/l)  G. à 2 h (mmol/L) Données provenant de l’étude B351

Modifications de l’HbA1c vs Placebo Le Natéglinide abaisse efficacement la valeur d’HbA1c en monothérapie et en association avec la Metformine Modifications de l’HbA1c vs Placebo 6,8-11% >9,5% Nat Le Natéglinide permet une maîtrise efficace de l’HbA1C en monothérapie et en association avec la Metformine Plus la valeur de l’HbA1C du patient est élevée au départ, plus l’effet du Nateglinide est marqué Nat + Met Nat Nat + Met n=171 - 0,9% n=47 - 1,4% ESSAI B302 Résultats NON AJUSTES de l’essai 302. L’effet placebo a été AJOUTE à l’effet de chaque dose étudiée Les valeurs de départ peuvent être très instables pour les patients naïfs. On ne sait pas si les patients dits naïfs viennent d’être diagnostiqués ou si les traitements par le régime alimentaire/l’exercice physique qu’ils ont suivis ont échoué. Concernant l’analyse ANCOVA pour la concentration de 120 mg, une explication est nécessaire. Dans tous nos protocoles, l’analyse statistique primaire est une analyse ANCOVA, le centre étant utilisé comme facteur. Après analyse des essais, une analyse posthoc a été effectuée SANS prendre l ’effet du centre en compte. Pour l ’étude B302 cette méthode a donné un meilleur résultat ; pour l ’étude B351 l ’analyse ANCOVA avec effet du centre a donné de meilleurs résultats. Ces deux méthodes d ’analyse ont la même validité, simplement l ’analyse ANCOVA avec effet de centre était la méthode spécifiée prévue dans le protocole. La diapositive 17 présente les meilleurs résultats, analyse ANCOVA pour l ’étude B 351 et analyse posthoc pour l ’étude B302. n=162 - 1,9% n=27 - 2,5% Données provenant des études B302, B202, B351 p < 0,001

Take home messages · Le diabète de type 2 représente l’association de deux anomalies : - résistance à l’insuline - défaut de la sécrétion d’insuline. ·  Les pics de glycémie post-prandiaux sont un facteur de risque indépendant de mortalité cardio-vasculaire. ·  La mesure par le patient 2 heures après un repas, avec les valeurs de glucose plasmatique à jeun (FPG), sont essentiels à l’optimisation du traitement. · De nouvelles substances, comme par ex. le nateglinide, permettent à la sécrétion d’insuline d’avoisiner le profil physiologique, contrairement à d’autres sécréteurs d’insuline . Natürlicher Regulationsmechanismus bei Gesunden:Während einer Mahlzeit sorgt eine biphasische Insulinsekretion für eine optimale Kontrolle des Glukosemetabolismus. (Gerber P. et al., Diabetes 1981; Davies, Diabetes Med.; 1994. Swinburn, Metabolism; 1995. Butler, Diabetes; 1991) Erste Phase der Insulinsekretion (Präventionsphase): Bereits innerhalb der ersten 5-10 Minuten nach Beginn der Malzeit sorgt ein früher Insulinpeak dafür, daß die endogene Glukoseproduktion aus der Leber abgeschaltet wird und die Muskelzellen für die Aufnahme der anflutenden Glukose aus der Nahrung sensitisiert werden. Dadurch wird die Entstehung pathologischer postprandialer Glukosespitzen vermieden. Zweite Phase der Insulinsekretion (Titrationsphase): Während der zweiten Insulin-Sekretionsphase wird bedarfsgerecht von den ß-Zellen Insulin gebildet, um die Aufnahme der aus der Nahrung sukzessive in die Blutbahn übertretenden Glukose in die Körperzellen zu gewährleisten.