L’immunothérapie orale et le traitement des allergies alimentaires Stéphanie Carpentier R1 médecine familiale GMF-U du Sud de Lanaudière 2 juin 2017

Déclaration de conflits Aucun conflit d’intérêt

Allergies alimentaires Pourquoi est-ce un sujet pertinent pour la médecine familiale? Sujet fréquemment abordé Source de stress pour les patients et leurs familles Allergies alimentaires Canada 5-6% enfants, 3-4% adultes 1 Traitement allergies actuellement évitement strict de l’allergène, diphenhydramine et adrénaline PRN L’immunothérapie orale, une nouvelle option? 1 Santé Canada 2013, 2 Allergies Québec

Immunothérapie orale Qu’est-ce que c’est? : ingestion directe (par voie orale) de minimes doses de l’allergène de façon croissante sur plusieurs semaines/mois jusqu’à tolérance d’une portion complète de l’allergène sans réaction allergique. Les buts Éviter les réactions lors de prise accidentelle de l’allergène Permettre l’allergène dans l’alimentation normale Entraîner une tolérance à long terme de l’allergène Désensibilisation: absence de réaction allergique lors de la prise quotidienne d’une dose d’entretien de l’allergène. Devient non allergique de façon temporaire Tolérance soutenue: arrêt de la prise quotidienne de l’allergène et absence de réaction allergique lors prise de l’allergène 1Graham F et Begin P, 2016

Immunothérapie orale Technique de désensibilisation utilisée en Europe et aux USA, mais très peu au Canada Ouverture d’une clinique d’immunothérapie orale à l’hôpital Sainte-Justine ce printemps (phase pilote) Dans le cadre de ce projet, discussion avec l’allergologue Dr. Philippe Bégin (un des médecins fondateur de la clinique à HSJ)

PICO P I C O Chez les personnes atteintes d’allergies alimentaires, est-ce que l’immunothérapie orale est efficace et sécuritaire comparativement à l’évitement strict pour éviter les réactions allergiques lors d’une exposition à l’allergène? Issu secondaire: tolérance soutenue

Méthodologie Critères d’inclusion Anglais ou français Pas critère âge Immunothérapie orale ou sub-linguale Allergènes variés ou un allergène précisément 2008 à janvier 2017 inclusivement Critères d’exclusion Langues autres que français/anglais Doublons Lettre d’auteur Étude de cohorte, cas-témoin

Méthodologie 181 exclus Inclus ds la méta-analyse retenue (31) Rewiew avec doublons (43) < 2008: (22) Mauvaise voie immunothérapie Ajout d’agent (omalizumab) Non pertinent Étude de cas/ cohorte Texte descriptifs Physiopathologie Langue autre que français/anglais PubMed Mots libres «oral immunotherapy food allergy» avec filtre : Clinical studies RCT (therapy) Mesh «food hypersensitivity» et immunothérapy» avec filtre : Clinical studies RCT (therapy) 187 articles 167 articles 6 articles 1 méta-analyse 4 ECR 1 essai clinique de phase 1 (auteur québecois) 6 articles retenus 3 articles retenus mais aucun nouvel article Autres recherches «oral immunotherapy food allergy» Embase - 106 Medline - 35 Recherche manuelle: non pertinent Aucun nouvel article pertinent Google scholar «oral immunotherapy food allergy» 84 articles 1 article analysé (review) Exclu car plusieurs doublons avec autre articles retenus

6 articles sélectionnés Niveau de preuve Méta-analyse Nurmatov, 2017 Essais cliniques randomisés Skirpak, 2008 Keet, 2012 Narisety, 2015 Vickery, 2016 Essai clinique de phase 1 (chercheur québécois) Bégin, 2014

Essais cliniques randomisés Skripak et al: A randomized, double-blind, placebo-controlled study of milk oral immunotherapy for cow’s milk allergy. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2008;122(6):1154-60. Keet et al: The safety and efficacy of sublingual and oral immunotherapy for milk allergy. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2012;129(2):448-55. Narisety et al: A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study of sublingual versus oral immunotherapy for the treatment of peanut allergy. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2015;135(5):1275-82. Vickery et al: Early oral immunotherapy in peanut-allergic preschool children is safe and highly effective. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2017; 139:173-81.

s/l ou s/l suivi de orale ECR- lait s/l= sublinguale DS= désensibilisation E2=effets secondaires TS= tolérance soutenue Article Allergène Âge (ans) Type immuno- thérapie Comparaison Dose de maintient Durée dose maintient Aveugle Issue primaire Shripak 2008 lait 6 à 17 orale placebo 500 mg protéine 23 sem double DS, E2 Keet 2012 s/l ou s/l suivi de orale s/l 1000 ou 2000 mg (orale) 60 sem ouvert DS, E2, TS Shripak: bonne étude, pas biais majeur

ECR- résultats lait Article Taille échantill. Perte suivi Résultats statistiquement significatifs Article Taille échantill. Perte suivi Désensibilisation Effets secondaires Shripak 2008 20 (13+7) 1 OIT Valeur seuil après ITO est passé de 40 à 5140 mg (P = 0,002) Pas changement statist. signif. placebo (P=0,16) Sx locaux surtout, % rc totale ITO 45% vs placebo 11 % (P=0,02) Rc multi-système 1% ITO vs 0% placebo (P=0,01) Keet 2012 30 (10 + (10+10)) 2 ITO 70% pt groupe ITO tolèrent épreuve 8g (à 60 sem) vs 10% groupe ITSL (P=0,02) Sx légers surtout (P=0,73), Rc multi-système : plus fréquent ITO vs ITSL (IRR 11,5; P<0.001) *Aussi résultats au niveau changement sérologies et test cutané mais non abordés dans la présentation

ECR- arachides Pas de réel placebo pour les 2 études Article Allergène s/l= sublinguale DS= désensibilisation E2=effets secondaires TS= tolérance soutenue Article Allergène Âge (ans) Type immuno- thérapie Comparaison Dose de maintient Durée dose maintient Aveugle Issue primaire Narisety 2015 arachides 7 à 13 s/l (avec placebo orale) ou orale (avec placebo s/l) s/l (avec placebo orale) 2000 mg (orale) 12 mois double DS, E2 Vickery 2017 9 à 36 mois orale groupe contrôle 300 ou 3000 mg 29 mois (médiane) DS, E2, TS Pas de réel placebo pour les 2 études

ECR-résultats arachides Résultats statistiquement significatifs Article Taille échantill. Perte suivi Désensibilisation Effets secondaires Narisety 2015 21 (10+11) 5 Augmentation significative du seuil avec ITO vs ITSL (141 vs 22 x la valeur seuil, P=0,01) Sx légers surtout Plus fréquent ITO (9% vs 43% doses P<0,01) Vickery 2017 37 (20 + 17) + 154 (groupe contrôle) 81% désensibilisé (pas différence dose P=0,43), 95% sujets affectés, taux par dose 0,8% OIT : communs mais léger 85% (modéré 15%) Vickery: Seule étude avec groupe contrôle (groupes étudiés diff. significative a/n race (surtout blancs et quelques noirs), plus d’asthme et plus de 9-12 mois). Pas mention de la différence significative pour DS et E2 *Aussi résultats au niveau changement sérologies et test cutané mais non abordés dans la présentation

ERC- Évaluation Issue secondaire: tolérance soutenue Résultats statistiquement significatifs Issue secondaire: tolérance soutenue Seule l’étude Vickery 2017 a des résultats statistiquement significatifs: à 4 sem, ITO 78% vs contrôle 4% (RR 19,42 IC 95% 8,7 à 43,7; P<0,001) mais analyse pire scénario résultats deviennent non significatifs P=0,07 Critères inclusions et exclusions comparables Preuve de l’allergie comparable Randomisation adéquate Pas différence significative entre les groupes Étude Vickery vient mettre un doute sur la comparaison avec population générale

ERC- Évaluation 3 des 4 ERC désensibilisation stat. significative par ITO mais 3 des 4 ont plus d’effets secondaires stat. significatifs bien que la plupart légers. Toutefois Tous de la même revue Protocoles varient et critères de désensibilisation aussi donc difficile de comparer les études entre-elles Effets secondaires similaires dans toutes les études: légers en majorité mais quelques utilisations adrénaline dans chaque étude Pas adultes Peu données sur tolérance soutenue Pas tous groupe placebo

Méta-analyse http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.13124/abstract;jsessionid=5DE9A69D14E6036BB2FAA5CEEED40D8D.f04t04

Méta-analyse But: Évaluer les évidences sur l’efficacité, la sécurité et les coûts-bénéfices de l’immunothérapie pour la prise en charge des allergies alimentaires. 31 articles sélectionnés (25 ERC et 5 ENR) Recherche bibliographique bien détaillée Critères d’inclusion Enfants et adultes avec diagnostic d’allergie alimentaire IgE-médiée prouvée Immunothérapie vs placebo, traitement de routine ou aucun traitement Résultats ciblés sur : désensibilisation, tolérance soutenue, changement qualité de vie, effets secondaires Essai randomisé contrôlé et non randomisée

Méta-analyse- Résultats Désensibilisation : bénéfices substantiels (RR=0,19, 95% IC 0,12- 0,29) Voie d’administration : Immunothérapie orale et sub-linguale sont efficaces Âge : réduction du risque substantiel pour les enfants et le groupe de population mélangée mais pas pour le groupe des adultes Tolérance soutenue : bénéfices substantiels (RR=0,20, 95% IC 0,10- 0,59) Mais testé entre 2 sem et 36 mois après l’arrêt de la prise de l’allergène Réactions allergiques: Risque plus élevé chez le groupe avec immunothérapie vs contrôle (autant au niveau réactions systémiques que locales mais locales beaucoup plus fréquentes). Risque relatif de ne pas avoir d’effets secondaires dans le groupe contrôle (RR 1.88, IC 95% 1.42 à 2.48) Aucun décès lors des études L’analyse de sensibilité a permis de démontré l’efficacité et la sécurité de l’immunothérapie.

Méta-analyse- Conclusions Immunothérapie peut être efficace pour augmenter le seuil de réactivité allergique chez les personnes atteintes d’allergies alimentaires, mais cela est associé à un risque important de réactions locales et un risque faible de réaction multi-systémique. Littérature faible Adultes Changement de la qualité de vie Coûts-bénéfices Limitations de l’étude Hétérogénéité des populations dans l’étude, des interventions, des résultats visés donc méta-analyse à interpréter avec prudence.

Essai clinique de phase 1 Dr Philippe Bégin est allergologue pédiatrique au CHU Sainte-Justine https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3913318/

Essai clinique de phase 1 PICO: Sécurité de l’immunothérapie orale avec plusieurs allergènes au même moment par rapport à un seul allergène. Inclusions Plus de 4 ans Allergie alimentaire documentée 40 participants (4 - 46 ans) Groupe traité : Arachides + autres allergènes (allergies du pt), N=25 (22 réussi ad 4000 mg) Groupe contrôle : Arachides seulement, N=15 (12 réussi ad 4000mg)

Essai clinique de phase 1 Résultats A démontré qu’il est possible de désensibiliser sécuritairement les personnes à allergies mixtes (jusqu’à 5 allergènes au même moment) Pas différence statistiquement significative entre les 2 groupes au niveau du taux d’effets secondaires et de leur sévérité (Taux de réaction par dose P=0,31) Réactions légères pour la plupart: dlr abdominale le + fréquent Réactions sévères: 2 dans chaque groupe ayant nécessité adrénaline Bémols (pas le but de cette étude): non randomisé, pas contrôle placebo, tolérance soutenue non étudiée Résultats globalement comparables aux autres études

Discussion L’ITO semble efficace pour protéger une personne atteinte d’allergie alimentaire à condition que cette personne continue de manger une quantité déterminée de l’allergène chaque jour. Les 6 études (dont 4 statistiquement significatives) ont démontré que l’immunothérapie orale permet de désensibiliser une personne atteinte d’allergie alimentaire Toutefois protocoles et critères de désensibilisation varient donc difficile de comparer les études entre-elles pour quantité exacte à ingérer et durée

Discussion Effets secondaires fréquents, la plupart du temps légers, mais rarement assez sévères pour nécessiter adrénaline Aucun décès dans les études Plusieurs pertes au suivi sont secondaire aux E2 Efficacité de la tolérance soutenue (TS) est moins bien documentée scientifiquement. Durée de TS reste incertaine donc plusieurs études ne tentent pas la tolérance soutenue Études de bonnes qualité dans l’ensemble Peu de littérature sur des groupes d’adultes seulement

Conclusion Point de vue clinique Option très intéressante pour la gestion des allergies alimentaires Difficile d’accès au Québec/Canada Changement de pratique? Enfants : si enfant et famille accepter d’avoir à gérer les effets secondaires fréquents en échange des bénéfices → référer à HSJ Adultes: non, pas offert actuellement au QC, semble efficace pour cette population mais moins d’évidence pour le moment Dans quelques années, le traitement sera probablement beaucoup plus accessible et changera certainement la pratique! Autres pistes de recherches Coûts Qualité de vie Omalizumab

Bibliographie Articles sélectionnés Begin P, Winterroth L, Dominguez T, Wilson S, Bacal L et al: Safety and feasibility of oral immunotherapy to multiple allergens for food allergy. Allergy, Asthma and Clinical immunology 2014, 10:1 Keet CA, Frischmeyer-Guerrerio PA, Thyagarajan A, Schroeder JT, Hamilton RG, Boden S, Steele P, Driggers S, Burks AW, Wood RA. The safety and efficacy of sublingual and oral immunotherapy for milk allergy. The Journal of allergy and clinical immunology. 2012;129(2):448-55. Narisety SD, Frischmeyer-Guerrerio PA, Keet CA, Gorelik M, Schroeder J, Hamilton RG, Wood RA. A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study of sublingual versus oral immunotherapy for the treatment of peanut allergy. The Journal of allergy and clinical immunology. 2015;135(5):1275-82. Nurmatov U, Dhami S, Arasi S, Battista Pajno G, Fernandez-Rivas M et al: Allergen immunotherapy for IgE-mediated food allergy: a systematic review and meta-analysis . Allergy: Europeen journal of allergy and clinical immunology. Accepted manuscript online January 6 2017. Skripak JM, Nash SD, Rowley H, Brereton NH, Oh S, Hamilton RG, Matsui EC, Burks AW, Wood RA. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of milk oral immunotherapy for cow's milk allergy. The Journal of allergy and clinical immunology. 2008;122(6):1154-60. Vickery BP, Berglund JP, Burk CM, Fine JP, Kim EH, Kim JI, Keet CA, Kulis M, Orgel KG, Guo R, Steele PH, Virkud YV, Ye P, Wright BL, Wood RA, Burks AW. Early oral immunotherapy in peanut-allergic preschool children is safe and highly effective. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2017;139:173-81. Autres références Allergie Québec: http://allergies-alimentaires.org/fr/nouvelles/articles-informatifs/desensibilisation-allergies-alimentaires, visité le 1er mai 2017. Bye-bye allergie: http://byebyeallergies.ca, site visité le 1er mai 2017 . François Graham MD, MSc, FRCPC et Philippe Bégin MD, PhD, FRCPC : L’immunothérapie orale pour le traitement des allergies alimentaires , L'Association des Allergologues et Immunologues du Québec , 2016. L'Association des Allergologues et Immunologues du Québec: http://www.allerg.qc.ca/Information_allergique/3_6_desensibilisation_orale.html, visité le 1er mai 2017.

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