68e congrès AASLD Washington, du 20 au 24 octobre 2017 Coordination Jean-Pierre Bronowicki – CHU Nancy Georges-Philippe Pageaux – CHU Montpellier Rédaction Marc Bourlière - Hôpital Saint-Joseph, Marseille Jérôme Boursier - CHU Angers Philippe Mathurin - CHU Lille Faouzi Saliba - Hôpital Paul-Brousse, Villejuif Philippe Sogni - Hôpital Cochin, Paris Albert Tran - CHU Nice Attention : ceci est un compte-rendu et/ou résumé des communications de congrès dont l'objectif est de fournir des informations sur l'état actuel de la recherche ; ainsi, les données présentées sont susceptibles de ne pas être validées par les autorités françaises et ne doivent donc pas être mises en pratique. Ce CR a été réalisé sous la seule responsabilité du coordinateur, des auteurs et du directeur de la publication qui sont garants de l’objectivité de cette publication. This information is brought to you by Hepatonews and is not sponsored by, nor a part of, the American Association for the Study of Liver Diseases or The Liver Meeting® une édition AEI

Accès aux soins des populations particulières 3 VHC Accès aux soins des populations particulières

Comment augmenter le dépistage du VHC aux urgences ? (1) 4 Dépistages aux urgences : 3 questions 1) Patients nés entre 1945-65 ? 2) Antécédent UDI ? 3) Patient VIH ? OUI Sérologie VHC connue ? NON Cette étude a évalué la cascade de dépistages au sein du service des urgences à Chicago. Un programme a été initié avec un dépistage systématique sur les dossiers des urgences de 3 items : patients « baby boomer » nés entre 1945-65 ; antécédents d’usage de drogue ; patient VIH+. Si l’un de ces trois items était présent, on vérifiait s’il existait une sérologie C dans les dossiers antérieurs du patient. Si la sérologie était absente, l’infirmière des urgences informait le patient de l’étude et lui proposait un dépistage. Sur les 3 217/15 296 (21 %) patients répondant à, au moins un item du questionnaire, 2 934 (91 %) ont été informés de l’étude, 2 522 (86 %) patients ont donné leur consentement et seulement 1 484 (59 %) patients ont eu une sérologie VHC. 86 patients (6 %) avaient un Ac anti-VHC positif dont la moitié (42 patients) avait une virémie détectable. Ces patients étaient des usagers de drogue à 48 % et 26 % des patients étaient en situation de précarité sur le plan du logement. IDE propose le dépistage Lin J, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 567 actualisé

Comment augmenter le dépistage du VHC aux urgences ? (2) 5 Cascade du dépistage 91 % 86 % 59 % 6 % 98 % 50 % Passage aux urgences = 15 296 3 217 2 522 2 934 1 484 86 84/86 42/84 Eligible pour dépistage Informé de l’étude Accepte l’étude Ac VHC fait Ac VHC positif ARN VHC réalisé ARN VHC positif Les barrières au dépistage Prévalence usage de drogue (UD) chez les patients VHC Prévalence des conditions de logement chez les patients VHC 52 % 26 % 11 Cette étude montre les freins au dépistage qui tiennent, en partie, aux soignants car sur 2 522 patients ayant accepté le dépistage, seuls 1 484 patients ont eu un prélèvement réalisé. Cette différence est expliquée par les auteurs par le fait que ces patients n’ont pas eu besoin de prise de sang lors de leur passage aux urgences. Cependant, personne ne les a incités à faire un prélèvement. Ceci souligne le fait que notre premier effort est de convaincre l’ensemble de nos collègues de la nécessité de proposer un dépistage en cas de facteurs de risque avérés. 22 UD Logement instable 20 Pas d’UD 31 Logement stable 48 % 74 % Il existe encore de nombreuses barrières pour le dépistage …. Lin J, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 567 actualisé

Les freins au parcours de soins chez les patients VHC sous TSO (1) 7 Enquête internationale chez 203 praticiens Caractéristiques des praticiens Total (n = 203) Type de service Centre de substitution 31 (15 %) Clinique d’addiction 77 (38 %) Service traitant patients sous TSO (traitement substitutif opiacé) 41 (20 %) Autre institution traitant patients sous TSO 54 (26 %) Localisation Métropole majeure (> 500 000) 82 (40 %) Zone urbaine (> 100 000 et < 500 000) 59 (29 %) Banlieue ou grande ville (> 100 000) 26 (13 %) Petite ville (> 30 000 et < 100 000) 27 (13 %) Rurale ou petite ville (< 30 000) 9 (4 %) Région Etats-Unis Europe 92 (45 %) Canada/Australie 29 (14 %) Spécialité Addictologue 43 (21 %) Psychiatre addictologue 40 (20 %) Psychiatre 58 (29 %) Médecin généraliste/médecin interniste 53 (26 %) Autre L’étude C-Scope est une enquête réalisée auprès de 203 praticiens en rapport avec les traitement de substitution aux opiacés en Europe (n = 92), aux USA (n = 82), au Canada (n = 16) et en Australie (n = 13). Ces médecins exerçaient dans des centres de substitution, dans des cliniques d’addiction ou dans les services hospitaliers prenant en charge les patients substitués. Cette étude montre bien les freins au dépistage et à la prise en charge attribuable au manque d’informations des praticiens sur les prises en charge et les traitements du VHC , à l’inefficience des systèmes de soins (manque de personnel, absence de prise en charge du dépistage ou des traitements, parcours de soins compliqué et trop long) et aux barrières hypothétiques ou réelles des patients. Cette étude permet de verbaliser une partie des freins de la cascade de soins et doit nous inciter à développer des partenariats avec les autres structures pour une prise en charge de proximité de ces patients. Litwin AH, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 1064 actualisé

Les freins au parcours de soins chez les patients VHC sous TSO (2) 8 Freins au dépistage et au traitement 100 80 58 % 60 52 % Proportion de freins 40 20 Patients doivent être stables pour consommation OH avant de recevoir traitement VHC Patients doivent être stables pour TSO avant de recevoir traitement VHC Il faut intensifier l’éducation des médecins Litwin AH, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 1064 actualisé

Les freins au parcours de soins chez les patients VHC sous TSO (3) 9 Freins au dépistage, à l’évaluation et au traitement des systèmes de santé 3,00 2,50 2,90 2,40 2,35 2,31 2,78 2,80 2,76 2,30 2,27 2,73 Niveau moyen freins 2,71 Niveau moyen freins 2,70 2,20 2,60 2,10 2,50 2,00 Manque de moyens pour tests non invasifs Manque de moyens pour nouveaux traitements Abstinence requise pour être traité Long délai d’attente pour voir spécialiste Absence de coordination pour prise en charge Besoin de site externalisé pour bilan et traitement Manque de formation pour dépistage Echelle de cotation : 1 = pas de frein, 2 = frein minime, 3 = frein modéré, 4 = frein majeur, 5 = frein extrême Nombreux problèmes de ressources humaines et de parcours de soin La solution : traiter les patients par les ressources médicales de proximité ? Litwin AH, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 1064 actualisé

Les freins au parcours de soins chez les patients VHC sous TSO (4) 10 Freins des patients (évalués par les médecins) au dépistage à l’évaluation et au traitement 3,10 3,05 3,01 2,99 3,00 2,90 Niveau moyen de freins 2,90 2,80 2,75 Patients ne viennent pas aux rendez-vous de dépistage Patients ne maitrisent pas système de santé Peur effets secondaires Patients non Motivés pour être traités Echelle de cotation : 1 = pas de frein, 2 = frein minime, 3 = frein modéré, 4 = frein majeur, 5 = frein extrême Il faut intensifier l’éducation de la population sur le VHC Litwin AH, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 1064 actualisé

HSH VIH+ : risque d’infection VHC à San Diego 18 Patients HSH VIH+, négatifs pour le VHC (2000-2015) Au moins 1 test réalisé (sérologie ou PCR VHC) après 2015 : 2 768 patients 1ère infection VHC chez HSH VIH+ Risque en fonction de l’utilisation de drogues 2,0 Risque ajusté [IC 95 %] p Aucune (n = 833) 1 - Méthamphétamine seule (n = 1 030) 3,0 [1,9-5,0] < 0,001 UDI (n = 22) 5,3 [1,0-17,4] 0,003 Méthamphétamine + UDI (n = 142) 4,5 [2,3-8,7] p pour tendances : p = 0,022 1,52 1,5 1,14 1,10 1ère contamination par le VHC (/ 100 personnes-années) 1,0 0,36 0,5 Il s’agit d’une étude rétrospective de suivi des HSH (hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes) VIH+ suivis dans 2 centres de San Diego (University of California San Diego – Owen Clinic et Veteran Affairs Hospital) négatifs pour le VHC de 2000 à 2015. Ces deux structures suivent environ 1/3 des personnes HSH vivant avec le VIH. Les patients inclus (n = 2.768) étaient ceux qui avaient, au moins, 1 test VHC disponible depuis 2015 (sérologie ou PCR). Il n’y avait pas de protocole de suivi systématique comportant un intervalle fixe pour la réalisation d’un test de dépistage du VHC. Le délai médian entre 2 tests était de 1,16 ans [0,56-2,22]. Le nombre médian de tests par personne était de 2 [1-4]. L’incidence de 1ère infection par le VHC était de 1,19 [1,02-1,38] pour 100 personnes-années. Ce taux augmentait significativement avec les périodes de temps successives (diapo, figure). Ce taux n’était pas différent selon l’âge, l’origine ethnique ou le lieu de suivi. En revanche, il existait un taux plus élevé de 1ère infection par le VHC chez les usagers de drogues et notamment ceux consommant de la méthamphétamine. 0,0 2000-2003 2003-2007 2008-2011 2012-2015 Périodes Augmentation du risque d’infection VHC chez les HSH VIH+ à San Diego Risque de 1ère infection associé à l’utilisation de drogue (méthamphétamine) Chaillon A, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 124 actualisé

HSH VIH+ : risque de réinfection VHC 19 Taux de réinfection VHC chez HSH VIH+ Taux de réinfection VHC chez HSH VIH- Paris : 21,8 Vienne : 16,8 Berlin : 8,2 Düsseldorf : 8,1 Londres, Chelwest : 7,0 Londres, Royal Free : 5,7 Hambourg : 5,0 Bonn : 4,8 Taux de réinfection après guérison virologique (/ 100 personnes-années) 15,2 9,6 7,8 Cette diapositive rapporte les taux publiés de recontamination par le VHC après guérison virologique chez les HSH VIH+ en fonction des études et des villes. Ces taux sont très variables allant de 0,35 à 21,8 cas pour 100 personnes années, soit une variation d’un facteur 62. Ils dépendent, dans des sous-groupes spécifiques de personnes, de la poursuite de facteurs de risque et notamment de l’association des risques sexuels et de la prise concomitante de drogue récréative. Ces données dépendent également de l’organisation du suivi avec des PCR systématiques à une fréquence fixe (expérience de San Francisco) ou non protocolisées (expérience de San Diego) même si, dans ce dernier cas, cela aurait tendance à sous-estimer le taux de réinfection. A San Francisco, les auteurs ont comparé le taux de réinfection des personnes HSH VIH + et –, sans différence significative retrouvée. Les auteurs tentent d’expliquer ce taux faible de réinfection chez les personnes HSH VIH + par le fait que ce sont des personnes plus âgées, participant à des études de traitement du VIH et prévenues des risques. 0,35 0,52 2,89 Amsterdam (Lambers et al. AIDS 2011) Londres (Martin et al. AIDS 2013) Europe (NEAT) (Ingiliz et al. J Hepatol 2017) San Diego (Chaillon et al. AASLD 2017) San Francisco (Wyles et al. AASLD 2017) Taux de réinfection VHC chez les HSH VIH+ variable selon les études et les villes Chaillon A, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 124 actualisé Wyles DL, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 978 actualisé

Résultats des traitements 20 VHC Résultats des traitements

AASLD 2017 : que nous reste-t-il dans le traitement du VHC ? 21 Recommandations AFEF 2017 SOF/LDV : G1, 8 sem. GZR/ELB : G1, G4 12 -16 sem. OBT/PTVr/DBV : G1b 8-12 sem. SOF/VEL : G1-G6 12 sem. GLE/PIB : G1-G6 8 sem. chez G1, 2, 4, 5, 6 F0-F3 12 sem. chez G1-G6 F4 et G3 F0-F3 SOF/VEL/VOX : 8 sem. chez G3 En cas d’échec AAD : SOF/GZR/ELB + RBV 16 sem. chez G1-G4 SOF/VEL + RBV 12 sem. chez G1-G6 SOF/VEL/VOX 12 sem. chez G1-G6 plus RBV chez G3 Quoi de neuf à l’AASLD 2017 sur ces combinaisons ? AASLD 2017

RVS12 en fonction de la virémie GZR/EBR : le seuil de 800 000 UI/ml est validé chez les patients G1a (1) 32 957 patients G1a traités par GZR/ELB pendant 12 semaines dans des études de phase 2 et 3 RVS12 en fonction de la virémie Variable Tous participants < 800 000 UI/ml > 800 000 UI/ml < 1 000 000 UI/ml > 1 000 000 UI/ml < 2 000 000 UI/ml > 2 000 000 UI/ml < 10 000 000 UI/ml > 10 000 000 UI/ml n/N 911/957 259/263 652/694 300/306 611/651 473/490 438/467 848/889 63/68 % (IC 95 %) 95,2 (93,6-96,5) 98,5 (96,1-99,6) 93,9 (91,9-95,6) 98,0 (95,8-99,3) 93,9 (91,7-95,6) 96,5 (94,5-98,0) 93,8 (91,2-95,8) 95,4 (93,8-96,7) 92,6 (83,7-97,6) Cette analyse rétrospective post Hoc a évalué, à partir de 11 études cliniques de phase 2/3, la validité du seuil de virémie de 800 000 UI/ml pour déterminer la durée du traitement, 12 ou 16 semaines avec RBV chez les patients G1a. Parmi les seuils étudiés, le seuil de 800 000 UI/ml est le plus pertinent pour différencier deux populations avec des RVS significativement différentes et ce, quelque soient les caractéristiques cliniques ou les cofacteurs des patients. Chez les patients G1a recevant 12 semaines de GZR/EBR, la RVS 12 est toujours plus élevée chez les patients ayant une charge virale < 800 000 UI/ml (98,5 % versus 93,9 %). Ce seuil a une forte valeur prédictive positive, une forte spécificité, mais une VPN et une performance diagnostique faibles. Malgré cette faible VPN et performance diagnostique, les recommandations EASL et AFEF gardent ce seuil pour optimiser la RVS au prix probablement d’un sur traitement d’une partie des patients ayant une CV > 800 000 UI/ml. 70 80 90 100 RVS12, % (IC 95 %) Serfaty L , Strasbourg, AASLD 2017, Abs. 1124 actualisé

Différence entre traitements GZR/EBR : le seuil de 800 000 UI/ml est validé chez les patients G1a (2) 33 Différence entre traitements (IC 95 %) > 800 000 UI/ml % (n/N) 93,9 (652/694) 94,1 (542/576) 93,2 (110/118) 94,3 (525/557) 92,7 (127/137) 93,5 (476/509) 95,1 (176/185) 93,9 (139/148) 94,0 (513/546) 93,0 (119/128) 94,2 (533/566) < 800 000 UI/ml % (n/N) 98,5 (259/263) 98,3 (234/238) 100,0 (25/25) 98,2 (213/217) 100,0 (46/46) 98,8 (171/173) 97,8 (88/90) 97,5 (39/40) 98,7 (220/223) 98,4 (61/62) 98,5 (198/201) Sous-groupe Tous participants Histoire du traitement Naïf En échec IMC < 30 kg/m² > 30 kg/m² Sexe Homme Femme Cirrhose Oui Non Co-infection VIH Différence 4,53 % 4,22 % 6,77 % 3,9% 7,29 % 5,33 % 2,64 % 3,58% 4,7 % 5,42% 4,34 % IC 95 % 1,85 ; 6,84 1,28 ; 6,76 -6,81 ; 12,83 0,75 ; 6,51 -0,61 ; 12,93 2,02 ; 8,05 -3,25 ; 7,21 -7,13 ; 9,33 1,78 ; 7,27 -2,05 ; 11,55 1,20 ; 6,88 -20 -10 10 20 En faveur > 800 000 UI/ml En faveur < 800 000 UI/ml La RVS est toujours supérieure chez les patients G1a ayant un ARN VHC < 800 000 UI/ml Serfaty L , Strasbourg, AASLD 2017, Abs. 1124 actualisé

GZR/EBR : 8 semaines chez les patients G1b F0-F2 34 Etude simple bras GZR/EBR sur 8 semaines 120 patients G1b sans fibrose sévère (F0-F2) naïfs de traitement Fibrose F ≤ 2 définie par Fibroscan < 9,5 kPa + FT < 0,59 ou FS < 9,5 kPa + FM < 0,63 100 98 75 50 25 51 52 RVS12 Cette étude simple bras Française a pour objectif d’évaluer l’intérêt d’un traitement par GRZ/EBV de 8 semaines chez les patients G1b avec une fibrose minime à modérée (F0-F2) et naïfs de traitement. Dans une étude de phase 2b, la combinaison GZR/EBV est l’association du grazoprevir (inhibiteur de protéase actif contre les génotypes 1 et 4) et de l’elbasvir (inhibiteur de NS5A pan génotypique). La combinaison GZR/EBR (Zepatier, un comprimé par jour) pendant 8 semaines a montré une RVS de 93,5 % chez 31 patients G1b. Dans cette étude, les 2 patients rechuteurs avaient une fibrose F3. Il était donc logique de proposer une nouvelle étude d’un traitement de 8 semaines chez des patients G1b naïfs de traitement avec une fibrose minime ou modérée. Dans cette étude, l’évaluation de la fibrose était basée sur une élasticité hépatique < 9,5 kPa et un FibroTest < 0,59 ou un Fibromètre < 0,63. 120 patients ont été inclus et, dans cette présentation, seuls les 53 patients ayant atteint la RVS12 ont été présentés. La RVS était de 96 % (51/53). 2 patients ont présenté une rechute, un patient G1e, qui avait donc été inclus à tort, et un patient G1b, qui avait initialement un Fibroscan à 9,1 kPa. Ce patient a développé plusieurs RASs en position L28M, R30Q, A92T, Y93H. Après exclusion du patient G1e, la RVS était de 98 % (51/52). La tolérance clinique a été bonne (asthénie 28 %, céphalées 23 %, troubles digestifs 13 %). Cette étude montre une excellente RVS comparable à celle obtenue avec un traitement de 12 semaines. Il convient d’attendre les résultats finaux. 2 rechutes, chez un patient G1b et chez un patient G1e (exclu) RVS12 excellente, comparable à celle observée avec un traitement de 12 semaines Les résultats finaux sont attendus Abergel A, France, AASLD 2017, Abs. LB-5 actualisé

AASLD 2017 : « Requiescat in pace » 35 Uprifosbuvir + ruzasvir 180 mg 12 sem. RVS12 AL-335 + odalasvir + simeprevir 6 ou 8 sem. RVS12 (bras 6 sem.) 20 40 60 80 100 G1 RVS12 (%) G2 a, b, k G2c G4 G5 100 % 83,3 % 3 3 28 28 5 6 12 12 133 133 1 rechute 238 259 42 45 30 43 45 45 59 55 3 20 22 Le développement de deux combinaisons d’AAD a été arrêté dans les trois derniers mois et les résultats des études qui ont conduit à cette décision ont été présentés à l’occasion de l’AASLD 2017. La première combinaison de MSD est l’association de l’uprifosbuvir (inhibiteur nucléotidique de NS5B pan génotypique) et du ruzasvir (inhibiteur de NS5A pan génotypique). Cette combinaison en association avec le grazoprevir constitue la triple combinaison de MSD (MK3) dont les résultats avaient été présentés à l’AASLD 2016 et à l’EASL 2017. Cette combinaison pan génotypique entrainait une RVS de 100 % chez les patients G1, G3 en échec d’AAD avec 16 semaines de traitement + RBV (Wedemeyer H, EASL 2017, Abs PS159, Serfaty L, EASL 2017 Abs THU-264). A la demande de la FDA, une étude sur la combinaison uprifosbuvir + ruzasvir a été réalisée en espérant que cette double association pan génotypique suffise pour obtenir une RVS pan génotypique. Les résultats présentés lors de ce meeting montrent que la combinaison obtient de bons résultats chez les patients G1, 2, 4, 5 et 6. Par contre chez les patients G3 la RVS est suboptimale y compris chez les patients sans cirrhose (80 %). Cette activité antivirale moins puissante a conduit à l’arrêt du programme de bithérapie et aussi de trithérapie car les indications auraient été restreintes aux patients G3 et aux patients en échec d’AAD. La deuxième combinaisons de Janssen associe l’AL-335 (inhibiteur nucléotidique de la NS5B pan génotypique), l’odalasvir (inhibiteur de NS5A avec une activité puissante contre les G1, 2, 4, 5, 6 et moins puissante contre le G3) et le simeprevir (inhibiteur de protéase avec une activité contre les G1, 2, 4, 5 et 6). La combinaison avait préalablement donné de bons résultats dans les études de phase 2 dans tous les génotypes à l’exception du G3 (Kwo P, J Hepatol 2017 67;263-271, Gane E, J Hepatol 2017;66:S82). L’étude de phase 2b présentée lors du meeting a évalué cette combinaison avec une durée de traitement de 6 à 8 semaines. Les RVS sont excellentes chez les patients G1, 4, 5 quelque soit la durée du traitement. Par contre, les résultats chez les patients G2c sont suboptimaux avec 4 rechutes sur 18 patients traités. Ce résultat, compte tenu de la concurrence, a conduit le laboratoire à cesser le développement. Tous G1a G1b G2 G3 G4 G5 G6 Rechute 19 3 0 1 14 0 0 1 Des combinaisons puissantes qui n’iront pas plus loin Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 61 actualisé Zeuzem S, Allemagne, AASLD 2017 Abs. 65 actualisé

Impact des traitements 36 VHC Impact des traitements

Caractéristiques des patients La Qualité de Vie avant/pendant et après un traitement par AAD chez les français (1) 37 Analyse des PROs chez 931 patients VHC Français traités dans 11 études internationales de phase 3 utilisant des combinaisons à base de SOF entre 2011-2017 Caractéristiques des patients Régime SOF + RBV + IFN AAD + RBV sans IFN AAD sans IFN ni RBV Placebo p Nombre (n) 11 202 594 124 Age (ans) 54,1 52,4 53,6 56,3 0,001 Caucasiens (%) 73 90 89 91 Homme (%) 54,5 66,8 57,4 63,7 0,09 Cirrhose (%) 27,3 21,4 31,3 64,5 En activité (%) 60 57 54 56 0,89 Fatigue (%) 100 50,5 32,8 25 Dépression (%) 18 17 13 16 RVS12 (%) 87 97 Cette analyse post hoc a étudié la qualité de vie par les PROs (patients reported outcomes) chez 931 patients français traités dans 11 études internationales de phase 3 avec des combinaisons à base de sofosbuvir entre 2012 et 2017. Ces patients ont été comparés en termes de qualité de vie avec les patients américains appariés pour l’âge, le sexe, l’IMC, les traitements, la présence de cirrhose, de diabète, de maladie psychiatrique et de co-infection VIH. Les PROs étaient évalués avant, pendant, à la fin du traitement et au décours du traitement. Les caractéristiques démographiques des patients étaient habituelles pour les patients atteints d’hépatite chronique C, une majorité d’hommes d'âge moyen autour de 55 ans dont un quart à un tiers avait une cirrhose. La RVS était observée chez 91 % des patients traités par SOF + IFN + RBV, 87 % chez ceux traités sans IFN et 97,6 % chez ceux traités par AAD sans RBV ni IFN. La qualité de vie, avant traitement, était moins bonne chez les patients Français par rapport aux patients Américains. Comme pour les patients américains, la qualité de vie des patients Français était moins bonne pendant le traitement chez ceux traités par IFN et RBV par rapport à ceux traités sans IFN ni RBV. Chez les patients traités par AAD sans RBV ni UFN les PROs s’améliorent pour toutes les composantes pendant et après le traitement . Cette analyse montre que la qualité de vie des patients Français est moins bonne avant traitement par rapport aux patients Américains mais que celle-ci s’améliore de façon identique avec les traitements par AAD sans IFN ni RBV. Cacoub P, Paris, AASLD 2017, Abs. 726 actualisé

La Qualité de Vie avant/pendant et après un traitement par AAD chez les français (2) 38 Après appariement, les PROs des patients français sont initialement moins bons que ceux des patients américains Physical component summary (PCS) of SF-36 Mental component summary (MCS) of SF-36 Fatigue scale of FACIT-F 60 55 55 50 50 50 Percent reported outcome 40 40 40 30 30 EOT RVS12 RVS24 EOT RVS12 RVS24 EOT RVS12 RVS24 CLDQ-VHC total score Work productivity impairment of WPAI:SHP Activity impairment of WPAI:SHP 6,5 1 0,7 6 0,8 0,6 0,5 5 0,6 0,4 Percent reported outcome 0,4 0,3 4 0,2 0,2 0,1 3 EOT RVS12 RVS24 EOT RVS12 RVS24 EOT RVS12 RVS24 IFN + RVB IFN free + RVB free IFN free + RVB Placebo Les traitements sans IFN et sans RBV améliorent les PROs pendant et après traitement par AAD L’amélioration est semblable chez les français et les américains Cacoub P, Paris, AASLD 2017, Abs. 726 actualisé

Suivi des patients F0-F1 ayant une RVS après AAD (1) 39 1 444 patients F0-F1 suivis 144 semaines après RVS sous combinaisons à base de sofosbuvir F0-F1 définie par FibroTest® (0-0,21) 580 patients S144, 545 en cours de suivi et 319 sortis prématurément Visite toutes les 24 semaines ( examen clinique, biologie, imagerie) Suivi médian 1,9 ans (0-3,3) Traitements par AAD 5 % autres 23 % SOF + RBV + PEG 31 % SOF/LDV + RBV 29 % SOF/VEL + RBV 12 % SOF/VEL/VOX 20 40 60 80 100 Il s’agit de la première étude de suivi des patients VHC sans fibrose ou, avec une fibrose minime, ayant eu une RVS après un traitement par AAD comprenant du sofosbuvir. Il s’agit d’un registre de suivi : 1 444 patients, F0-F1 défini par un Fibrotest compris entre 0 et 0,21. Les patients étaient inclus dans les 12 semaines post RVS12 et suivis tous les 24 semaines avec une évaluation clinique biologique, virologique et une imagerie à la recherche de CHC. Chez les patients présentant une rechute, une analyse phylogénétique permettait de distinguer les rechutes des réinfections. L’âge moyen des patients était de 47 ans, 41 % hommes, IMC moyen de 27, 58 % génotype1, 15 % génotype 2, 18 % génotype 3, 6 % génotype 4, 1 % génotype 5, 2 % génotype 6. Patients (%) (n = 1 444 ) Bourlière M, Marseille, AASLD 2017, Abs. 969 actualisé

Suivi des patients F0-F1 ayant une RVS après AAD (2) 40 Normalité des ALAT, bilirubine, albumine, plaquettes et AFP pendant le suivi 3 patients (0,2 %) ont présenté des « événements hépatiques » Elévation isolée d’étiologie inconnue de la bilirubine à S48 avec normalité des autres paramètres Ascite à S72 chez une femme de 54 ans avec ATCD de dépression et d’asthme, ASAT/ALAT < 2N et normalité du reste du bilan hépatique Encéphalopathie hépatique à S120 chez un homme de 58 ans avec forte consommation alcool, dépression, HTA, avec biologie normale 6 patients sont décédés de cause non hépatique Aucun CHC dans le suivi 1 patiente a présenté une rechute tardive ente la S24 et 120 post-traitement 7 patients ont eu une réinfection Pendant le suivi, les paramètres biologiques (ALAT, albumines, bilirubine totale, plaquettes et alpha foeto protéine) sont restés dans les valeurs normales. 3 patients ont présenté un « événement hépatique » : une femme de 48 ans traitée par ledispavir + tegobuvir + vedroprevir + RBV pendant 24 semaines a présenté à S48 un ictère modéré avec une bilirubine totale à 0,6 mg/dl d’étiologie indéterminée avec le reste du bilan hépatique normal une femme de 54 ans présentant des antécédents de dépression et d’asthme, traitée par SOF + RBV pendant 24 semaines a présenté, à la semaine 72, une ascite avec des transaminases < 2N mais avec le reste du bilan hépatique normal un homme de 58 ans avec une consommation d’alcool importante, des antécédents d’usage de drogue, de dépression, d’HTA et d’hypercholestérolémie, traité par SOF + LDV pendant 12 semaines a présenté un épisode d’encéphalopathie transitoire avec un bilan hépatique normal. 6 patients sont décédés pendant le suivi de cause non hépatique : deux décès de cause cardiaque, une pneumonie fungique, un engagement cérébral, une overdose d’alcool et de médicaments et une cause inconnue. Une patiente de 41 ans traitée par SOF+RBV a présenté une rechute tardive entre la semaine 24 et la semaine 120 et 7 patients ont présenté une réinfection avec le même génotype dans 5 cas et, un génotype différent, dans 2 cas. Cette étude avec un suivi jusqu’à 144 semaines après RVS montre que chez les patients sans fibrose ou avec une fibrose minime, les événements hépatiques sont exceptionnels : 3/1 444. Aucun cas de CHC n’a été observé. Aucune mortalité hépatique n’a été observée et les rechutes tardives sont rares. Ces données suggèrent, qu’après guérison, en l’absence de facteurs de comorbidité ou de facteurs de risque de réinfection, aucune surveillance hépatique systématiquement n’est nécessaire. Les patients F0-F1 guéris par AAD ne présentent plus de maladie hépatique en l’absence de comorbidités Aucun suivi pour le CHC n’est nécessaire Bourlière M, Marseille, AASLD 2017, Abs. 969 actualisé

VHC : faut-il faire un bilan lipidique après la RVS (1) 41 332 patients, 60 % hommes, âge moyen 57,4 ans, 26 % HTA, 13 % diabète, 12,3 % dyslipidémie, 5,4 % traités par statines, 27 % cirrhose, 98 % RVS sous AAD Cholestérol total (TCh) et LDL selon les génotypes Evolution des lipides TCh (mg/dl) LDL (mg/dl) p < 0,05 p < 0,05 186,44 183,85 165,2 169,88 141,52 128,1 144,67 141,45 118,64 79,96 Le virus de l’hépatite C utilise le métabolisme lipidique de l’hôte pour son cycle cellulaire. Les patients virémiques ont un profil hypolipidique. Cette étude montre une augmentation du taux du cholestérol total et du LDL cholestérol après RVS. Des résultats similiaires ont été observés après traitement par IFN (Lipids Health Dis. 2015;14:117). Dans un autre travail, 60 patients ont été traités par SOF/VEL. 9 patients n’ayant pas les critères de mise sous statines avant traitement ont présenté ces critères durant et à la fin du traitement. 4 d’entre eux sont traités par statines après le traitement par AAD (abstract 974). Dans un troisième travail portant sur le traitement de patients coinfectés (VIH/VHC) par les DAA, il existait une augmentation significative du score de risque cardiovasculaire Framingham 10 ans après traitement par les DAA (p < 0,001) lié principalement à une aggravation du profil LDL cholestérol (84,5 mg/dl vs 101,9 mg/dl, p < 0,001) (abstract 1529). G1, G2, G4 G3 Basal Fin TRT S12 Linares P, Espagne, AASLD 2017, Abs. 1004 actualisé

VHC : faut-il faire un bilan lipidique après la RVS (2) 42 Evolution du risque athérogène (TCh/HDL) et coronaire (HDL/LDL) TCh/HDL HDL/LDL 4,05 p < 0,05 3,86 3,66 3,4 0,52 0,49 0,49 0,44 Basal Fin TRT S12 S24 Linares P, Espagne, AASLD 2017, Abs. 1004 actualisé

Survie sans récidive du LNH Doit-on traiter le VHC chez les patients ayant un LNH diffus à grandes cellules B et traités par chimiothérapie ? 49 Groupe traité : 20 LNH diffus à grande cellule B VHC+ G1b, traités par SOF/LDV, 100 % RVS 14 R-CHOP et 6 CHOP Groupe historique non traité : 101 LNH diffus à grandes cellules B non traités VHC+ 52 R-CHOP, 4 R-CROP, 18 CHOP, 17 CROP, 10 autres 0,8 1,0 0,6 0,4 0,2 0,0 Survie sans récidive 10 20 30 40 50 101 91 80 19 66 56 18 Patients à risque Semaines p = 0,036 AAD Non AAD Survie sans récidive du LNH Il existe une association entre VHC et lymphomes non hodgkiniens (LNH) indolents. Dans certains cas, le traitement du VHC permet la rémission de ces LNH malgré leur caractère agressif. Le lymphome diffus à grandes cellules B est le LNH le plus fréquent en Occident. Dans cette étude observationnelle, les auteurs ont traité simultanément le VHC par AAD et le LNH diffus à grandes cellules B par chimiothérapie. Le traitement anti VHC était bien toléré. La RVS a impacté positivement sur la survie sans récidive par rapport à un groupe contrôle historique. Toutefois, la survie globale après 52 semaines n’était pas impactée. La survie globale à 1 an était identique dans les deux groupes, mais la survie sans récidive était meilleure chez les malades ayant eu une éradication du VHC, et, en régression logistique, les seuls facteurs prédictifs indépendants de survie sans récidive (du lymphome) étaient l’indice pronostique du lymphome (IPI) et le traitement par AAD. L’amélioration de la survie sans récidive est incertaine, parce que le groupe contrôle historique était différent pour l’âge et la chimiothérapie ; néanmoins, pourquoi se priver de l’éradication du VHC dès maintenant ? Persico M, Italie, AASLD 2017, Abs. 1100 actualisé

Proportion de patients devenus Facteurs prédictifs d’amélioration ou d’aggravation des cirrhoses décompensées traitées par les AAD (1) 50 Analyse de 4 études cliniques des traitements à base de SOF pour cirrhose décompensée 622 patients cirrhotiques : Child-Pugh B (n = 502), Child-Pugh C (n = 120) traités pendant 12 ou 24 semaines par SOF/LDV + RBV ou SOF/VEL + RBV ou SOF + RBV pendant 48 semaines Critère principal : % de patients revenant au stade de cirrhose compensée, Child-Pugh A Proportion de patients qui ont atteint le stade de Child-Pugh A en fonction de la RVS12 0,25 0,5 0,75 1 S10 76 490 S0 94 528 S20 52 463 S30 31 404 S40 2 6 Proportion de patients devenus Child-Pugh A Pas de RVS12 RVS12 p = 0,04 Il s’agit d’une analyse de 4 études cliniques (SOLAR 1 et 2, ASTRAL 1 et GS-US-334-0125) des patients cirrhotiques décompensés traités par un traitement antiviral direct à base de Sofosbuvir (SOF). Sur les 622 patients cirrhotiques colligés, 502 étaient Child-Pugh B et 120 Child-Pugh C avant le traitement. L’objectif principal de cette analyse était de déterminer la proportion de patients qui atteignent le stade de cirrhose compensée Child-Pugh A. Les patients étaient traités pendant 12 ou 24 semaines par SOF/LDV + RBV ou SOF/VEL ± RBV ou SOF + RBV pendant 48 semaines. La réponse virologique soutenue à 12 semaines était de 528/622 patients (85 %). La médiane de suivi était de 255 jours (IQR : 251-336) avec 17 patients qui ont été transplantés et 35 autres décédés. Sur 528 patients ayant une RVS12, 36 % des patients Child-Pugh B et 12,3% des Child-Pugh C sont devenus Child-Pugh A. Les patients ayant répondu au traitement avaient plus de chance de devenir Child-Pugh A (voir figure). Une RVS12 était associée à une réduction très significative du risque de transplantation ou de décès (HR = 0,003, IC 95 % : 0,0005-0,002, p < 0,0001).Cinq facteurs étaient prédictifs d’être Child-Pugh A (voir tableau). Un score était alors développé pour prédire le bénéfice de traitement et le pronostic. Gordon Jiang Z, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 1072 actualisé

Facteurs prédictifs d’amélioration ou d’aggravation des cirrhoses décompensées traitées par les AAD (2) 51 Score BEAAA associé au passage au stade de Child-Pugh A Score BEAAA qui prédit le passage au stade de cirrhose compensée Child-Pugh A Variables Observés Score BMI (IMC) < 25 1 Encéphalopathie Non Ascite ALAT > 1,5 x LSN Albumine > 35 g/l Score BEAAA n HR IC 95 % p 106 Réf. 1 219 4,17 1,26-13,83 0,02 2 180 13,02 4,08-41,55 < 0,001 3 94 21,16 6,55-68,29 4-5 23 52,28 15,2-179,7 Cinq facteurs étaient prédictifs d’être Child-Pugh A (voir tableau). Un score était alors développé pour prédire le bénéfice de traitement et le pronostic. Les facteurs associés à une aggravation de la cirrhose étaient l’absence de RVS12, un score de MELD > 18. Chaque point d’augmentation du score BEAA était associé à une augmentation progressive de passer au stade de cirrhose compensée Child-Pugh A (voir les HR dans le tableau). En fonction du nombre de points cumulés dans le score, ceci va augmenter les chances de passer au stade Child-Pugh A. Au total, 32 % des patients avec RVS12 sont devenus Child-Pugh A (majoritairement Child-Pugh B de base). Sur 528 patients ayant une RVS12 (85 %) : 36 % des patients Child-Pugh B et 12,3 % des Child-Pugh C sont devenus Child-Pugh A La RVS était associée à une réduction très significative du risque de TH ou décès Gordon Jiang Z, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 1072 actualisé

Proportion de patients devenus Facteurs prédictifs d’amélioration ou d’aggravation des cirrhoses décompensées traitées par les AAD (3) 53 Les facteurs associés à une aggravation de la cirrhose étaient l’absence de RVS12 et un score de MELD > 18 Proportion de patients qui ont atteint le stade de Child-Pugh A en fonction du score BEAAA Durée depuis le traitement (semaines) 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 S0 106 219 180 95 22 S6 S12 S18 S24 S30 S36 99 206 161 70 10 89 181 131 49 7 19 25 17 14 1 N à risque BEAAA 0 BEAAA 1 BEAAA 2 BEAAA 3 BEAAA 4-5 Proportion de patients devenus Child-Pugh A 32 % des patients avec RVS12 sont devenus Child-Pugh A Un score à 5 points (BEAAA) permet de prédire les patients qui vont s’améliorer et passer au stade cirrhose Child-Pugh A Gordon Jiang Z, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 1072 actualisé

Traitement par AAD : amélioration du pronostic (1) 53 L’expérience française : ANRS – AFEF HEPATHER CO22 Suivi prospectif de 9 295 patients VHC+ (exclusion des patients co-infectés VHB, avec ATCD de décompensation ou CHC ou TH, avec ATCD de traitement par PEG) 90 décès chez 6 460 patients traités par AAD et 78 décès chez les 2 835 patients non traités Décès toutes causes Survie non ajustée Survie ajustée (score propension) 1,00 AAD– 1,00 AAD+ 0,98 0,98 AAD+ 0,96 0,96 AAD– Probabilité de survie Probabilité de survie 0,94 0,94 HRbrute pour AAD+ : 1,53 [1,11-2,12] p = 0,01 HRajustée pour AAD+ : 0,65 [0,45-0,95] p = 0,026 0,92 0,92 0,90 0,90 Les patients traités par AAD ne sont pas les mêmes que ceux qui étaient traités par IFN ou qui n’ont pas été traités. Notamment, au début de la disponibilité des AAD, ce sont les patients les plus graves et donc, les plus à risque de complications qui ont été traités. L’analyse critique de la littérature doit prendre en compte ce fait et surtout vérifier la qualité de l’ajustement quand des résultats de comparaison entre une population traitée par AAD et une population non traitée ou traitée par des traitements anciens sont présentés. Dans ce travail de la cohorte prospective française HEPATHER, 9.295 patients VHC + ont été suivis en comparant les patients traités par AAD et ceux non traités. 90 décès ont été constatés chez les patients ayant reçu des AAD contre 78 dans l’autre groupe. En données brutes non-ajustées, la survie était meilleure dans le groupe n’ayant pas reçu d’AAD. En revanche, après ajustement utilisant un score de propension, la survie était meilleure dans le groupe ayant reçu des AAD. Le bénéfice est dû surtout à la diminution de la mortalité hépatique. Avec le suivi actuel, il n’y a pas de bénéfice encore observé sur le risque de décompensation ou de carcinome hépatocellulaire. 5 10 15 20 25 30 5 10 15 20 25 30 Mois Mois Après ajustement, le traitement par AAD est associé à une diminution du risque de décès toute cause et de cause hépatique A la date de point, il n’y a pas de différence significative pour la survenue d’un carcinome hépatocellulaire ou d’une décompensation hépatique Pol S, France, AASLD 2017, Abs. LB-28 actualisé

Traitement par AAD : amélioration du pronostic (2) 54 L’expérience américaine : National Veterans Affairs Healthcare System Patients guéris vs en échec Patients traités AAD vs IFN Événement : CHC > 6 mois après la fin du traitement (CHC de novo) Ajustement sur les variables confondantes Exclusion RVS12 manquante Génotype manquant CHC avant traitement ou dans les 6 mois après fin de traitement Suivi < 6 mois Traitement anti-viral débuté 1999-2015 (n = 62 354) IFN seul (n = 35 871) 58 % AAD + IFN (n = 4 535) 7 % AAD seul (n = 21 948) 35 % Suivi jusqu’au 15 juin 2017 Durée de suivi = 2-18 ans Moyenne de suivi = 6,1 ans CHC incident (de novo) = 3 271 Les données des Vétérans américains sont intéressantes du fait du nombre de patients, des co-morbidités et du suivi de qualité dans les centres américains. Cette étude rétrospective a évalué 3 groupes de patients traités (IFN seul, AAD + IFN, AAD seul) en comparant les patients guéris et non guéris. Le critère de jugement était la survenue ou non d’un carcinome hépatocellulaire de novo. Pour éviter le risque d’un CHC qui aurait existé mais n’aurait pas été diagnostiqué durant le traitement, seuls les CHC diagnostiqués au moins 6 mois après la fin du traitement anti-viral ont été retenus. La moyenne du suivi était de 6,1 an, plus court pour les patients traités par AAD seuls. Du fait du nombre élevé de patients, un ajustement sur un grand nombre de variables confondantes a pu être fait dans l’analyse statistique. Globalement, le risque de CHC était plus élevé en cas de cirrhose qu’en l’absence de cirrhose. Plus intéressant, le risque de survenue d’un CHC de novo était diminué en cas de guérison virologique quelque soit le traitement et dans les groupes avec ou sans cirrhose (diapo 2, figure de gauche). Lorsque les traitements par AAD seuls étaient séparément analysés, malgré un suivi plus court, on observait un bénéfice significatif dans le groupe guéri sur le risque de survenue de CHC de novo (diapo 2, figure de droite). Les ajustements multiples sur les variables confondantes permettaient d’estimer qu’il existe une diminution du risque de survenu du CHC de l’ordre de 50 à 70 % après guérison virologique et quelque soit le type de traitement anti-viral. Ioannou GN, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 142 actualisé

Traitement par AAD : amélioration du pronostic (3) 55 RVS et incidence du CHC RVS avec AAD et incidence du CHC 1,00 1,00 RVS+ 0,95 RVS+ RVS+ RVS- 0,95 0,90 RVS- Probabilité sans CHC Probabilité sans CHC 0,85 RVS+ Cirrhose RVS- Cirrhose RVS+ Pas de cirrhose RVS- Pas de cirrhose RVS+ 0,90 Cirrhose RVS- Cirrhose RVS+ Pas de cirrhose RVS- Pas de cirrhose RVS+ 0,80 RVS- RVS- 0,75 0,85 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 Années après le début du traitement anti-VHC Années après le début du traitement anti-VHC Ajustement sur : cirrhose décompensée, âge, sexe, ethnie, IMC, génotype, CV-VHC, co-infection VIH, co-infection VHB, diabète, alcool, usage de drogue, créatinine, plaquettes, bilirubine, ASAT/ALAT, INR, hémoglobine La réponse au traitement diminue le risque de carcinome hépatocellulaire de novo avec IFN :  68 % avec IFN + AAD :  52 % avec AAD :  71 % Ioannou GN, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 142 actualisé

Maladies stéatosiques 90 Maladies stéatosiques

Dépistage de la fibrose hépatique avec le FIB4 chez les diabétiques 93 Analyse du registre LabCorp entre janvier et décembre 2016 Code ICD-10 E11 (diabète de type 2) Paramètres du FIB4 disponibles (âge, ASAT, ALAT, plaquettes)  3 070 277 patients inclus % de patients Un seuil bas de FIB4 (1,45), privilégiant la sensibilité, induit un nombre très important de résultats positifs. Le seuil haut (2,67) semble plus adapté dans une attitude de dépistage. Filozof CM, Royaume-Uni, AASLD 2017, Abs. 2131 actualisé

Dépistage de la fibrose hépatique avec le Fibroscan en population générale 94 Fibroscan réalisé chez 972 patients dans un centre de soins primaires (Californie) Analyse sur 958 examens valides (98,6 %) Fibroscan réalisé chez 1 367 patients de la 3e génération de la cohorte Framingham Analyse sur 1 234 examens valides (90,3 %) % de patients % de patients Etude Tarek et al. Sur les 1 298 patients inclus, 326 n’ont pas eu de Fibroscan (272 ont refusé, 54 exclus car âge < 18 ans). Proportion de patients avec un CAP < 200 dB/m : 13,3 %, 200-250 dB/m : 29,0 %, 251-290 dB/m : 21,8 %, et ≥ 290 dB/m : 35,9 %. Proportion de patients avec une dureté hépatique (LSM) < 7,0kPa : 82,2 %, 7,0-9,9 kPa : 9,6 %, 10,0-14,9 kPa : 5,1 %, ≥ 15,0 kPa : 3,1 % Etude Long et al. Validité du Fibroscan définie par IQR/M ≤ 30 % et taux de succès ≥ 60 %. Le taux de résultats positifs avec le Fibroscan est élevé en population générale Tarek IH, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 58 actualisé Long TM, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 2109 actualisé

1er épisode clinique majeur Hépatopathie stéatosique avec fibrose avancée : ne pas sous-estimer le risque cardiovasculaire 103 Cohorte multicentrique internationale de 458 patients NAFLD avec fibrose avancée à la biopsie hépatique F3 : 35 %, F4 Child-Pugh A5 : 48 %, F4 Child-Pugh A6 : 17 % Suivi moyen : 5,7 années Incidence événements cliniques 141 événements cliniques au cours du suivi 100 F4 CTP A6 80 F4 CTP A5 60 1er épisode clinique majeur 40 F3 20 Inclusion des patients dans 6 centres tertiaires en Espagne, Autralie, Hong-Kong et Cuba. Suivi moyen : 5,7 années (extrêmes : 2,7-8,2 ; soit 2 594 personnes-années) Au cours du suivi, 141 patients ont eu un premier événement : décompensation hépatique (n = 86), CHC (n = 22), accident cardiovasculaire (n = 13), ou cancer non-hépatique (n = 20). p < 0,01 pour différence entre groupes 2 4 6 8 10 12 14 Années Les patients NAFLD non-cirrhotiques ont plus de complications cardiaques qu’hépatiques Vilar-Gomez E, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 60 actualisé

Pas de protection féminine pour le risque cardiovasculaire dans la NAFLD 104 3 869 patients NAFLD appariés à 15 209 contrôles Suivi médian de 7 ans (0-21 années, 122 758 patients années) 1 375 événements cardiovasculaires et 1 551 décès 100 50 Taux pour 1 000 ans 20 Hommes NAFLD Hommes contrôles 10 Femmes NAFLD Femmes contrôles 5 Le risque cardiovasculaire des femmes est 20 % inférieur à celui des hommes et les complications cardiovasculaires chez les femmes surviennent plus tard que chez les hommes. Le genre est donc un des paramètres inclus dans les équations de risque cardiovasculaire. Il s’agit d’une étude de cohorte (Olmsted County, Etats-Unis d’Amérique) dont les patients ont été inclus entre 1997 et 2014. Les patients NAFLD étaient appariés (4:1) avec des sujets contrôles selon l’âge, le sexe, le diabète, l’HTA, la dyslipidémie Etaient étudiés les événements cardiovasculaires survenant après le diagnostic de NAFLD : angor, infarctus, insuffisance cardiaque, fibrillation, AVC   En cas de NAFLD, l’incidence des évènements cardiovasculaires chez les femmes est comparable à celle des hommes, et les maladies cardiovasculaires surviennent à un âge plus jeune que chez les hommes. De plus les facteurs de risque CV étaient au départ plus prévalents chez les femmes que chez les hommes. Malgré cela, la mortalité restait plus élevée chez les hommes NAFLD que chez les femmes. 30 40 50 60 70 80 Age L’effet protecteur du sexe féminin sur le risque cardiovasculaire disparait chez les patients NAFLD. Les équations de risque vasculaire incluant le sexe peuvent être prises à défaut dans la NAFLD Allen A, Etats-Unis, Abs. 55 actualisé

118 Autres hépatopathies CBP

Diagnostic posé Biopsie non recommandée Diagnostic de la CBP 119 Après un bilan étiologique de 1ère intention de cholestase ne retrouvant pas de cause évidente Elévation chronique des PAL ET Ac anti-mitochondries > 1/40ème Elévation chronique des PAL ET ANA anti-sp100 ou anti-gp210 Diagnostic posé Biopsie non recommandée Prévalence AMA dans population générale 1/1 000. Prévalence CBP 0,4/1 000. AMA + isolé : risque de 15 % de CBP à 5 ans. Indications de la biopsie : Absence d’auto-Ac spécifiques de CBP, Suspicion de sd de chevauchement avec HAI, Comorbidités (NASH…) AMA + sans cholestase : Bilan hépatique annuel EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis: J Hepatol 2017;67:145-72

CBP : évaluation de la réponse au traitement 120 12 mois PAL Bilirubine ASAT Outil d’évaluation : critères de Paris Critères de réponse au traitement Bilirubine (mg/dl) ASAT (x LSN) PAL Paris I < 17 µmoles/l < 2 < 3 Paris II aux stades précoces < 1,5 ou ou Evaluation de la fibrose : Fibroscan > 9,6 : risque de décès, de TH ou de décompensation multipliés par 5. Seuil F4 16,9 kPa. ou ou Si réponse à 1 an au traitement par AUDC selon Paris II : survie sans TH identique à la population générale AASLD 2017

Traitement de la CBP par bezafibrate + AUDC (1) 121 Etude randomisée en double aveugle versus placebo Patients traités par AUDC pour CBP avec réponse biochimique incomplète (Paris-2) : PAL > 1,5N ou ASAT > 1,5N ou bilirubine totale > 17 µmol/l Critère principal d’efficacité : réponse biochimique complète à M24 : taux normal bilirubine totale + PAL + transaminases + albumine + TP Arrêt prématuré (n = 4) Arrêt prématuré (n = 2) Placebo (n = 50) Placebo (n = 46) Placebo (n = 44) Réponse biochimique incomplète à l’AUDC (critères de Paris-2) Randomisation (n = 100) M0 M3 M6 M9 M12 M15 M18 M21 M24 Bezafibrate400 mg/j (n = 50) Bezafibrate400 mg/j (n = 50) Bezafibrate400 mg/j (n = 48) Objectif principal Efficacité du bezafibrate associé à l’acide ursodésoxycholique (AUDC) chez des patients traités pour CBP par AUDC avec réponse biochimique incomplète. Objectifs secondaires Effets sur les symptômes ; Effets sur les marqueurs pronostiques ; Tolérance. Nombre de centres : 21. Période d’inclusion : 22/10/2012 – 22/12/2014. Caractéristiques des patients Arrêt prématuré (n = 2) AUDC 13-15 mg/kg/j Corpechot C, France, EASL 2017, Abs. LBO-01 actualisé Placebo (n = 50) Bezafibrate (n = 50) Age (années) 53 ± 11 53 ± 9 Femmes (%) 46 (92) 49 (98) Prurit (%) 37 (74) 29 (58) Bilirubine totale (µmol/l) 12,6 ± 6,8 14 ± 7,6 PAL (UI/l) 287 ± 149 267 ± 88 Elasticité hépatique (kPa) 11,4 ± 7,9 12,8 ± 12,6

Traitement de la CBP par bezafibrate + AUDC (2) 122 Réponse biochimique à M24 Normalité PAL à M24 * p < 0,0001 p < 0,0001 35 80 30 % 67 % 30 70 60 25 Réponse biochimique complète à M24 (%) 55 20 PAL normales à M24 (%) 40 15 30 10 20 5 10 0 % 0 % Placebo Bezafibrate Placebo Bezafibrate * dès le 3ème mois Excellente réponse biochimique au traitement par bezafibrate Corpechot C, France, EASL 2017, Abs. LBO-01 actualisé

Bezafibrate en 2ème ligne : les données s’accumulent (1) 123 Cohorte japonaise rétrospective de CBP avec données complètes (n = 796) Caractéristiques Age 54,5 + 1,0 Homme/femme 22 / 78 Données cliniques au diagnostic Bilirubine ( x ULN) 0,74 + 0,06 ALP (x ULN) 2,52 + 0,20 GGT (x ULN) 8,20 + 0,77 ASAT (x ULN) 1,97 + 0,12 ALAT (x ULN) 2,22 + 0,15 Albumine (x LLN) 1,08 + 1,01 Plaquettes (x 1 000/µl) 235 + 7 AMA (+/-) 68 / 13 Stade histologique de la maladie (I/II/III/IV) 46/23/12/1 Durée de la monothérapie UDCA (ans) 2,6 + 0,4 Durée de la thérapie en combinaison avec BF (ans) 7,0 + 0,4 AUDC monothérapie (n = 576) *BF thérapie (n = 14) AUDC + PSL (n = 20) AUDC + BF + PSL (n =8) Exclus Patients traités par AUDC + BF (n = 178) AUDC monothérapie < 1 an (n = 65) BF + AUDC < 1 an et (n = 13) Inclus Exclus AUDC monothérapie > 1 an suivie de l’adjonction de BF (n = 100) 30 % des patients ne sont pas suffisamment contrôlés par AUDC. Le bezafibrate est utilisé au Japon depuis plus de 10 ans chez les patients incomplètement contrôlés par AUDC. * BF = Bezafibrate 400 mg/j ** PSL = Prednisolone Honda A, Japon, AASLD 2017, Abs. 071 actualisé

Bezafibrate en 2ème ligne : les données s’accumulent (2) 124 p < 0,0001 P < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 P < 0,0001 1,0 3,0 10 Avant Traitement p < 0,0001 2,5 0,8 8 p < 0,0001 Après AUDC (pdt 2,6 + 0,4 ans) 2,0 P < 0,0001 0,6 6 Après UDCA + BF (pdt 1,0 an) Bilurubine (x ULN) Ph Alcalines (x ULN) GGT (x ULN) 1,5 0,4 4 1,0 0,2 2 0,5 Moyenne + SEM, n = 100 Wilcoxon signed-ranks test p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,0001 p < 0,0001 2,5 2,5 1,4 300 p < 0,0001 p < 0,05 1,2 2,0 2,0 250 p < 0,05 p < 0,0001 1,0 200 1,5 1,5 ASAT (x ULN) ALAT (x ULN) Albumine (x ULN) 0,8 Plaquettes (x 1 000/µl) 150 1,0 1,0 0,6 100 0,4 0,5 0,5 0,2 50 Honda A, Japon, AASLD 2017, Abs. 071 actualisé

Bezafibrate en 2ème ligne : les données s’accumulent (3) 125 Score GLOBE 1,0 p < 0,0001 0,8 Après UDCA (pdt 2,6 + 0,4 ans) 0,6 Moyenne + SEM, n = 100 Wilcoxon signed-rank test 0,4 Après UDCA + BF (pdt 1,0 an) 0,2 0,0 Prédiction survie sans transplantation -0,2 -0,4 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 -0,6 -0,8 1,0 -1,0 0,8 0,6 < 0,3 31 % > 0,3 36 % 0,4 < 0,3 64 % > 0,3 69 % Le Score GLOBE est un score pronostique développé sur une large cohorte internationale de la CBP. Il tient compte de l’âge, de la bilirubine totale, des phosphatases alcalines, de l’albuminémie, des plaquettes mesurés après 1 an de traitement de l’AUDC. Les patients ayant un score > 0,3 ont une survie sans TH plus courte. Les évènements indésirables n’ont pas été exhaustivement recueillis (notamment la créatininémie), mais un seul malade a dû arrêter le bezafibrate après 1 an de traitement. 0,2 Après AUDC Après AUDC + BF 3-ans 5-ans 10-ans 15-ans L’adjonction du bezafibrate doit être systématiquement discutée en cas de résistance à l’AUDC La publication de l’essai français devrait ouvrir une nouvelle ère thérapeutique Honda A, Japon, AASLD 2017, Abs. 071 actualisé

132 Autres hépatopathies Divers

Période de TRT (jusqu’à 7 jours) Période post TRT (28 jours) Lusutrombopag pour le traitement de la thrombopénie chez des patients cirrhotiques devant bénéficier de gestes invasifs (1) 145 Etude de phase 3, multicentrique, randomisée en double aveugle Schéma de l’étude Période de TRT (jusqu’à 7 jours) Période post TRT (28 jours) LUSU (3 mg/j) Randomisation Procédure invasive Suivi Placebo J9 à J14 J35 Le lusutrombopag est un agoniste des récepteurs de la thrombopoiétine. Il active la prolifération et la maturation des cellules progénitrices plaquettaires. Les principaux gestes réalisés dans cette étude ont été : 25-28 % gestes endoscopiques, 27-29 % ligatures VO, 8,4-10,2 % chimioembolisation, 2,8-5,6 % biopsie de foie. Les gestes lourds (laparotomie, thoracotomie, craniotomie, chirurgie à cœur ouvert, résection organe) étaient exclus. La transfusion des plaquettes était requise si les plaquettes étaient < 50 000 juste avant le geste invasif. Dans le groupe Lusu, il n’y a pas eu de nécessité de transfusion de plaquettes à visée sauvetage. Il y a eu 2 cas de thrombose (veine porte et ventricule cardiaque) dans le groupe Lusu et 2 cas dans le groupe placebo (veine porte) réversibles sous anticoagulant. Dans le groupe Lusu il y a eu 3 cas de saignement (hématome, hémorragie rectale, ecchymose) et 7 cas de saignement dans le groupe placebo dont 4 modérés et 1 sévère. En ITT : Groupe Lusu : 108 patients, 60,2 % hommes, 66,7 % Child Pugh (CP) A, 30,6 % CP B, 2,8 % CP C, 33,3 % plaquettes < 35 000 Groupe placebo : 107 patients, 64,5 % hommes, 58,9 % CP A, 40,2 % B, 35,5 %, plaquettes < 35 000 Afdhal N, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. LB-1 actualisé

Lusutrombopag pour le traitement de la thrombopénie chez des patients cirrhotiques devant bénéficier de gestes invasifs (2) 146 Proportion de patients ne nécessitant aucune transfusion de plaquettes Durée médiane de plaquettes ≥ 50 x 109/l LUSU Placebo 64,8 29,0 72,5 20,2 % ITT 70/108 31/107 66/91 18/89 PP P < 0,0001 Durée (jours) P < 0,0001 19,2 0,0 IQR : 0,0-5,0 IQR : 12,6-28,0 LUSU Placebo Afdhal N, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. LB-1 actualisé

Lusutrombopag pour le traitement de la thrombopénie chez des patients cirrhotiques devant bénéficier de gestes invasifs (3) 147 Phase traitement Phase procédure LUSU (n = 74) Placebo (n = 73) 20 40 60 80 100 120 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Compte moyen plaquette (x109/l) ± SD 30 29 28 27 26 25 24 23 22 21 19 18 17 16 36 35 34 33 32 31 Jours Afdhal N, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. LB-1 actualisé

Carcinome hépatocellulaire 156 Carcinome hépatocellulaire

Carcinome hépatocellulaire : bientôt de nouveaux traitements disponibles 161 Etudes positives Résultats en attente Traitement 1ère ligne Comparaison directe d’inhibiteurs de tyrosine kinase lenvatinib vs sorafenib Traitement 1ère ligne Comparaison directe nivolumab vs sorafenib Progression sous sorafenib Changement d’Inhibiteur tyrosine kinase : regorafenib, cabozantinib Progression sous sorafenib Modification de la classe thérapeutique anti-PD1 pembrolizumab Stratégie de développement des médicaments anti-CHC Progression sous sorafenib Modification de la classe thérapeutique : anti-PD1 : nivolumab AASLD 2017

Carcinome hépatocellulaire : vers de nouvelles approches thérapeutiques 162 Approche pan-inhibiteur de tyrosine kinase : sorafenib (Nexavar), livantinib (Lenvima) , cabozantinib (Cabometyx) Pan inhibiteur de tyrosine kinase des récepteurs KIT, PDGFR, RET et FGFR, VEGFR1−3 et TIE2 Inhibition de la néo-angiogenèse Inhibition de signalisation stromale Inhibition de la prolifération de certaines cellules tumorales Approche anti-PD1 Ribas N Engl J Med 2015

CHC : tolérance du régorafenib 163 Essai Randomisé du CHC au stade avancé après progression sous sorafenib Etude RESORCE : regorafenib vs placebo Médiane, jours (IQR) 1re manifestation n = 198 (8-22) Syndrome Main-Pied n = 196 (10-39) Grade le plus élevé n = 151 (10-71) Diarrhée n = 150 (13-83) n = 148 (8-47) Fatigue n = 148 (12-97) Hypertension n = 116 (8-40) n = 116 (8-43) n = 114 (8-69) Anorexie n = 113 (8-84) 60 Jours 50 40 Régorafenib tous grades Patients (%) Régorafenib grade 3 30 Placebo tous grades L’étude Resorce a été publiée cette année dans le Lancet (Bruix J, Lancet 2017; 389: 56-66). La médiane de survie des patients traités par Regorafenib était supérieure à celle des patients traités par placebo : 10,6 (IC 95 % : 9,1-12,1) versus 7,8 mois (IC 95 % : 6,3-8,8 mois). Le temps de progression tumorale était plus long chez les patients traités par régorafenib que chez les patients traités par placebo : 3,1 (IC 95 % : 2,8-4,2) versus 1,5 (IC 95 % : 1,4-1,6) mois. Le régorafenib se prend à raison d’une prise de 4 cp de 40 mg par jour, pendant 3 semaines sur 4 (Stivarga®, environ 2 370 euros par mois). Il a actuellement l’AMM dans le cancer colorectal en 2e ligne et dans les GIST. 20 Placebo grade 3 10 1 2 3 4 5 Cycles Le profil de tolérance du regorafenib est semblable à celui observé avec le sorafenib Ce traitement a obtenu l’accord de l’agence européenne dans l’indication CHC après progression sous sorafenib En raison de son profil d’action similaire au sorafenib, il ne pourra pas être proposé aux patients intolérants au sorafenib Merle P, Lyon, AASLD 2017, Abs 1354

CHC : étude de phase III comparant lenvatinib versus sorafenib (1) 164 Essai Randomisé du CHC au stade avancé : lenvatinib vs sorafenib Patients avec CHC avancé (n = 954) Naïf de traitement par thérapie ciblée > 1 lésion cible selon la méthode mRECIST BCLC stage B ou C Child-Pugh A ECOG PS < 1 Adequate organ function Exclusion des patients avec volume tumoral > 50 % du foie total ou avec thrombose portale Objectif primaire Survie globale Objectifs IIaires PFS TTP ORR Qualité de vie Pk lenvatinib Lenvatinib (n = 478) 8 mg (< 60 kg) ou 12 mg (> 60 kg) Stratification Région : Asie/Occident Invasion microvasculaire ou métastase Score ECOG Poids : < 60 kg ou > 60 kg R Interruption du traitement quand progression tumorale Sorafenib (n = 476) 800 mg/j 1:1 Le lenvatinib est un inhibiteur des récepteurs VEGF1-3, FGF 1-4, PDGF α, RET et KIT qui a actuellement l’AMM en France dans le traitement du carcinome thyroïdien (Lenvima®, environ 1700 euros pour mois de traitement). Vogel A, Allemagne, AASLD 2017, Abs 1369

CHC : étude de phase III comparant lenvatinib versus sorafenib (2) 165 Survie globale Survie sans progression 1,0 Médiane (mois) (IC 95 %) 1,0 Médiane (mois) (IC95 %) Lenvatinib : 13,6 (12,1-14,9) Lenvatinib : 7,4 (6,9-8,8) 0,8 0,8 Sorafenib : 12,3 (10,4-13,9) Sorafenib : 3,7 (3,6-4,6) 0,6 0,6 HR (IC 95 %) : 0,92 (0,79-1,06) HR (IC 95 %) : 0,68 (0,57-0,77) P<0,00001 Probabilité Probabilité 0,4 0,4 0,2 0,2 3 L’objectif de non infériorité a été atteint pour la survie globale (figure de gauche). On aurait pu s’attendre à mieux car ce traitement augmente significativement la survie sans progression (figure de droite), le temps jusqu’à progression (8,9 vs 3, 7 mois, HR : 0,63 [0,53-0,73]) et le taux de réponse objective (21,1 vs 9,2 %, OR : 3,13 [2,15-4,56]). 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 Mois Mois Nombre de patients à risque Nombre de patients à risque 476 436 440 374 348 297 282 253 230 207 192 178 156 140 116 102 83 67 57 40 33 21 16 8 2 4 478 476 345 262 223 140 172 94 106 56 69 41 44 33 28 22 14 9 4 2 2 Vogel A, Allemagne, AASLD 2017, Abs 1369

CHC : étude de phase III comparant lenvatinib versus sorafenib (3) 166 Effets secondaires > 15 % des patients Événements indésirables, n (%) Lenvatinib (n = 476) Sorafenib (n = 475) Tous grades Grade 3/4 HTA 201 (42) 111 (23) 144 (30) 68 (14) Diarrhée 184 (39) 20 (4) 220 (46) Perte de l’appétit 162 (34) 22 (5) 127 (27) 6 (1) Perte de poids 147 (31) 36 (8) 106 (22) 14 (3) Fatigue 141 (30) 18 (4) 119 (25) 17 (4) Syndrome main-pied 128 (27) 249 (52) 54 (11) Protéinurie 117 (25) 27 (6) 54 (12) 8 (2) Dysphonie 113 (24) 1 (0) 57 (12) 0 (0) Nausée 93 (20) 4 (1) Thrombopénie 87 (18) 26 (6) 58 (12) 16 (3) Douleur abdominale 81 (17) 13 (3) Hypothyroïdie 78 (16) Vomissements 77 (16) 5 (1) Constipation 76 (16) 3 (1) 52 (11)  ASAT 65 (14) 24 (5) 80 (17) 38 (8) Rash 46 (10) 2 (0) Alopécie 0 (N/A) Vogel A, Allemagne, AASLD 2017, Abs 1369

CHC : étude de phase III comparant lenvatinib versus sorafenib (4) 167 Aggravation cliniquement significative de la qualité de vie liée à la santé (EORTC QLQ-C30) HR IC 95 % LCL UCL Activité physique 0,91 0,769 - 1,070 Activité professionnelle 0,83 0,705 - 0,970 Fonctionnement émotionnel 0,96 0,811 - 1,132 Fonctions cognitives 1,07 0,903 - 1,258 Activité sociale 1,05 0,887 - 1,238 Fatigue 0,94 0,804 - 1,091 Nausées et vomissements 1,05 0,869 - 1,276 Douleur 0,82 0,697 - 0,953 Dyspnée 0,98 0,811 - 1,186 Insomnie 1,18 0,980 - 1,423 Appétit 1,01 0,857 - 1,193 Constipation 1,08 0,883 - 1,317 Diarrhée 0,53 0,449 - 0,630 Difficultés financières 0,94 0,759 - 1,159 Statut global de santé/QoL 1,01 0,870 - 1,180 Ensemble des complications 0,87 0,754 - 1,013 En faveur lenvatinib En faveur sorafenib 0,50 0,75 1,00 1,25 1,50 Le lenvatinib n’est pas inférieur au sorafenib en termes de survie globale et augmente la survie sans progression et le temps de progression tumorale Le profil de tolérance du lenvatinib est similaire à celui du sorafenib Vogel A, Allemagne, AASLD 2017, Abs 1369

Nivolumab dans le CHC : les résultats se confirment avec un suivi plus long (1) 168 Nivolumab dans le CHC avancé chez les patients naïfs sorafenib ou prétraités sorafenib Etude CHECKMATE Sorafenib naïfs (n = 80) (n = 262) Sorafenib pré-traités (n = 182) Phase augmentation de dose nivolumab 0,1-10 mg/kg (n = 11) Phase expansion de la dose nivolumab 3 mg/kg (n = 69) Phase augmentation de dose nivolumab 0,1-10 mg/kg (n = 37) Phase expansion de la dose nivolumab 3 mg/kg (n = 145) CHC avancé Causes de la cirrhose : VHC, VHB, non infectés Caractéristiques des patients prétraités par sorafenib Paramètres Prétraités sorafenib ESC (n = 37) Prétraités sorafenib EXP (n = 145) Durée du traitement par sorafenib, médiane (extrêmes), mois 3,9 (0,0-13,5) 3,7 (0,1-48,1) Intolérance au sorafenib, n (%) 1 (3) 12 (8) Progression sous sorafenib, n (%) 33 (89) 132 (91) Délai de la progression à l’introduction du nivolumab, médiane (extrêmes) mois 5,2 (0,4-80,3) 2,5 (0,1-56,4) Délai entre le début sorafenib et l’introduction du nivolumab, médiane (extrêmes), mois 9,2 (0,8-82,3) 8,7 (1,2-70,5) Délai entre l’arrêt sorafenib et l’introduction du nivolumab, médiane (extrêmes), mois 3,5 (0,5-80,4) 2,2 (0,1-44,7) Le nivolumab est un anticorps monoclonal IgG4 humanisé dirigé contre les récepteurs PD-1. Il restaure l’activité anti-tumorale médiée par les cellules T. Il augmente significativement la survie dans le mélanome, le cancer du poumon, le cancer du rein et le LNH. Cette étude a été publiée dans le Lancet. Les auteurs rapportent les résultats avec un suivi plus long. Dans cette étude, la très grande majorité des patients prétraités avait une progression tumorale sous sorafenib. Sangro B, Espagne, AASLD 2017, Abs 141

Nivolumab dans le CHC : les résultats se confirment avec un suivi plus long (2) 169 Survie globale 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Probabilité de survie Mois Naïfs sorafenib (ESC + EXP) Médiane survie (IC 95 %), 28,6 mois (16,6-NE) Pré-traités sorafenib (EXP) Médiane survie (IC 95 %), 15,6 mois (13,2-18,9) Pré-traités sorafenib (ESC) Médiane survie (IC 95 %), 15,0 mois (5,0-28,1) Réponse objective Evaluation centralisée en aveugle Patients, n (%) Naifs sorafenib ESC + EXP (n = 80) Pré-traités sorafenib ESC (n = 37) Pré-traités sorafenib EXP (n = 145) Réponse objective selon RECIST v1.1 16 (20) 7 (19) 21 (14) Réponse complète 1 (1) 1 (3) 2 (1) Réponse partielle 15 (19) 6 (16) 19 (13) Absence de progression 25 (31) 12 (32) 60 (41) Progression 32 (40) 13 (35) 56 (39) Impossibilité d’évaluation selon RECIST v1.1 5 (6) 4 (11) 8 (6) La médiane de survie est de 15-15,7 mois pour les patients prétraités par sorafenib. La médiane de survie chez les naïfs a pu être calculée. Elle est de 28,6 mois. Environ 50 % des malades naïfs et prétraités avaient une maladie tumorale contrôlée. Sangro B, Espagne, AASLD 2017, Abs 141

Délai d’apparition des effets secondaires liés au nivolumab Nivolumab dans le CHC : les résultats se confirment avec un suivi plus long (3) 170 Délai d’apparition des effets secondaires liés au nivolumab 18,3 (IQR : 11,6-34,1 ; range : 2,0-71,0 Endocrine (n = 25) 10,6 (IQR : 4,1-21,1 ; range : 0,3-64,4 Gastrointestinal (n = 38) 6,0 (IQR : 2,1-12,1 ; range : 0,1-57,1 Hépatique (n = 37) 11,4 (IQR : 1,3-21,0 ; range : 1,3-21,0 Pulmonaire (n = 3) 47,6 (IQR : 47,1-48,0 ; range : 47,1-48,0 Rénal (n = 2) 3,6 (IQR : 0,7-11,1 ; range : 0,1-59,9 Dermatologique (n = 93) 0,3 (IQR : 0,1-10,3 ; range : 0,1-22,0 Hypersensibilité et/ou réaction à la perfusion (n = 11) Globalement la tolérance est bonne avec une qualité de vie respectée. La plupart des effets secondaires sont des réactions auto-immunes bien contrôlées par corticoïdes. 20 Semaines 40 60 80 Le nivolumab est une molécule prometteuse en 2ème ligne après progression sous sorafenib Cependant l’absence de groupe contrôle dans cette phase 2a justifie la réalisation d’études randomisées afin de conclure quant à son efficacité L’absence d’effet dose est troublante Sangro B, Espagne, AASLD 2017, Abs 141

Transplantation hépatique 171 Transplantation hépatique

Sofosbuvir/velpatasvir 12 semaines dans le traitement de l’hépatite VHC (génotype 1-4) après transplantation hépatique (1) 172 Etude multicentrique européenne (Espagne, Royaume-Uni et Suisse) : patients ARN VHC+ ≥ 3 mois post-TH avec ou sans cirrhose compensée : 79 patients, âge moyen 62 (45-81)ans, 81 % hommes Génotype 1a (19 %), 1b (28 %), 2 (4 %), 3 (44 %), 4 (5 %). Fibrose : F0-F1 (13 %), F2 (44 %), F3 (14 %), F4 (27 %), manquants (3 %) Patients pré-traités par IFN/PEG + RBV: 54 % Immunosuppresseurs : TAC (71 %), CsA (14 %), SIR (10 %), EVL (6 %), MMF (24 %) Réponse virologique soutenue en fonction du génotype 96 95 93 96 100 97 100 100 80 60 RVS12 (%) 40 Etude multicentrique européenne (Espagne, Royaume-Uni et Suisse, 8 sites). Etaient inclus dans l’étude tous les patients virémiques ARN VHC+ ≥ 3 mois post-TH avec ou sans cirrhose compensée. Etant donné qu’il n’ a pas été rapporté dans les études cliniques d’interactions médicamenteuses significatives avec les immunosuppresseurs, il n’y avait pas de restriction vis à vis de l’usage d’un type d’immunosuppresseur. Le but de l’étude était d’analyser l’efficacité et la tolérance de la combinaison sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg dans le traitement de la récidive VHC de génotype 1-6 après transplantation hépatique. Au total, 79 patients d’âge moyen 62 (45-81) ans, 81% d’hommes, ont été traités. Les génotypes se répartissaient de la manière suivante : génotype 1a (19 %), 1b (28 %), 2 (4 %), 3 (44 %) et 4 (5 %). Pour le stade de fibrose : F0-F1 (13 %), F2 (44 %), F3 (14 %), F4 (27 %) et manquant (3 %). Plus de la moitié des patients (54 %) avaient été préalablement traités avec de l’IFN/PEG ± RBV. Toutes les molécules d’immunosuppression étaient représentées : TAC (71 %), CsA (14 %), SIR (10 %),EVL (6 %), MMF (24 %), azathioprine (11 %) et prednisolone (1%). La réponse virologique soutenue à 12 semaines était de 96 % (76/79 patients). La RVS en fonction du génotype et du stade de fibrose est représentée dans les figures ci-dessus. 20 76 79 35 37 14 15 21 22 3 34 35 4 Tous G1 GT1a GT1b G2 G3 G4 Rechute Echec virologique sous traitement Autre 2 1* 1 1 1 1 Au total : RVS12 = 76/79 (96 %) Agarwal K, Royaume-Uni , AASLD 2017, Abs. 1069 actualisé *A arrêté le traitement à J7 pour une hyperglycémie

Sofosbuvir/velpatasvir 12 semaines dans le traitement de l’hépatite VHC (génotype 1-4) après transplantation hépatique (2) 173 Taux de mutations : NS5A RAS (24/79, 30 %), NS5B RAS (6/77, 8 %) Les 2 échecs virologiques étaient chez des patients qui avaient à l’initiation du traitement une mutation NS5A RAS (G3b et G1a) Réponse virologique soutenue en fonction du stade de fibrose 100 94 100 95 100 80 60 RVS 12 (%) 40 20 10 33 35 11 20 21 Les mutations étaient présentes pour la NS5A RAS et la NS5B NI RAS respectivement chez (24/79, 30 %) et (6/77, 8 %) des patients. Les 2 échecs virologiques étaient chez des patients qui avaient à l’initiation du traitement une mutation NS5A RAS (G3b et G1a). Un patient a arrêté le traitement à J7 pour une hyperglycémie. Dans l’ensemble, le traitement était très bien toléré comme chez le non-transplanté. Les effets Indésirables rapportés à un taux > 10 % étaient : céphalées (24 %), fatigue (20 %), toux (10 %). Il n’a pas été rapporté de perte de greffon ou de rejet aigu. Des modifications de l’immunosuppression étaient rapportées chez 18 patients (23 %), essentiellement en rapport avec les attitudes des centres. F0-1 F2 F3 F4 Rechute Echec virologique sous traitement Autre 2 1 Effets Indésirables > 10 % : céphalées (24 %), fatigue (20 %), toux (10 %) Bonne tolérance : pas de rejet, ni perte de greffon ou décès Agarwal K, Royaume-Uni , AASLD 2017, Abs. 1069 actualisé

Amélioration de la survie à court terme des patients transplantés pour VHC à l’ère des AAD (1) 174 Etude du registre américain UNOS : 2011-2013 transplantations avant AAD, n = 3 672 2014-2015 transplantations après AAD, n = 3 855 But : évaluer l’impact des traitements par AAD sur la survie à 1 an du greffon chez les patients VHC+ comparé aux autres causes (non-VHC) Exclus : CHC et UNOS statut 1A (hépatites fulminantes) Perte du greffon Survie patient Avant AAD AAD Avant AAD AAD % VHC+ : 5,9 % vs VHC- : 4,3 % p < 0,01 VHC+ : 3,9 % vs VHC- : 3,8 % p = 0,85 7 6,3 % 100 6 5,8 % 5,6 % 98 5 4,5 % 4,5 % 96 p < 0,001 p < 0,001 p = 0,23 p = 0,76 p = 0,35 4,2 % 4,0 % 94 4 3,8 % 3,8 % 3,7 % Perte du greffon 92 3 Survie à 1 an post-TH 90 Cette étude du registre américain UNOS a comparé 2 périodes : 2011-2013 avant les antiviraux d’action directe (AAD) (n = 3 672) et 2014-2016 dans l’ère des AAD (n = 3 855). Evaluer l’impact des traitements par AAD sur la survie à 1 an du greffon et des patients VHC+ comparés aux autres patients (non-VHC). Ont été exclus les patients qui avaient un CHC et ceux ayant un UNOS statut 1A (hépatites fulminantes) . Les caractéristiques des patients VHC avant et durant l’ère des AAD étaient comparables sauf pour l’âge du receveur (56,6 ± 6,4 vs 58,0 ± 6,6 ; p < 0,001), l’âge du donneur (39,5 vs ± 14,9 vs 40,2 ± 15,1) et le score de MELD (21,6 ± 10,8 vs 20,9 ± 11,3). La perte du greffon au cours de la première année était significativement plus importante dans la population VHC que chez les non-VHC avant l’ère des AAD (5,9 % vs 4,3 % ; p < 0,01) mais pas depuis l’utilisation des AAD (3,9 % vs 3,8 % ; p = 0,85) (figure à gauche ci-dessus). Il y avait aussi la même répercussion sur la survie des patients à 1 an (voir figure à droite ci-dessus). 88 2 86 1 84 82 80 2011 88,6 % 91,2 % 2012 89,4 % 92,5 % 2013 90,2 % 91,3 % 2014 91,7 % 91,6 % 2015 92,5 % 91,7 % 2011 2012 2013 2014 2015 VHC+ VHC- VHC+ VHC- Cholankeril G, Etats-Unis , AASLD 2017, Abs. 4 actualisé

Amélioration de la survie à court terme des patients transplantés pour VHC à l’ère des AAD (2) 175 Survie du patient et du greffon à 1 an VHC avant l’ère des AAD (n = 3 672) VHC dans l’ère des AAD (n = 3 855) p Survie du patient à 1 an taux % (IC 95 %) VHC 89,8 (89,1-90,6) 91,9 (91,2-92,6) 0,03 Non-VHC 91,4 (90,8-92,0) 91,4 (90,8-91,9) 0,28 Survie du greffon à 1 an taux % (IC 95 %) 87,9 (87,1-88,7) 90,3 (89,5-91,1) < 0,001 89,2 (88,5-89,8) 89,3 (88,7-89,9) 0,25 Le tableau ci-dessus rapporte la survie du patient et du greffon à 1 an dans la population VHC+ et VHC- en fonction des deux périodes. L’amélioration de la survie du greffon et du patient était significative pour la population VHC et ne l’était pas pour les non-VHC. Ces résultats montrent bien déjà un impact sur la survie du greffon et du patient à court terme. Ceci est probablement en rapport par les options thérapeutiques spectaculaires disponibles notamment pour la prise en charge de la fibrose hépatique cholestatique. Des résultats seront attendus pour évaluer l’impact à 5 ans post-transplantation sur le gain de survie et l’épargne en greffon. L’ère des AAD est associée à une réduction de 34 % de la mortalité à 1 an post-transplantation (HR ajusté = 0,66 ; IC 95 % : 0,60-0,72 ; p < 0,001) dans la population VHC Cholankeril G, Etats-Unis , AASLD 2017, Abs. 4 actualisé

Quel traitement pour la récidive du CHC après transplantation ? (1) 186 Analyse rétrospective de la cohorte de Paul Brousse de patients transplantés pour CHC de 2005 à 2015 : 306 patients 43 patients (14,1 %) ont développé une récidive du CHC 1,0 0,8 Médiane de survie après récidive 10,9 mois (IC 95 % : 6,6-18,6) 0,6 Survie globale après récidive 0,4 2 ans : 21,8 % Le CHC devient la première indication de transplantation hépatique. La récidive du CHC post-transplantation demeure une grande préoccupation. Le but de l’étude est d’analyser le devenir de ces patients après la récidive, les types de traitement et les facteurs associés à la survie après récidive.  Il s’agit d’une analyse rétrospective de la cohorte de Paul Brousse de patients transplantés pour CHC de 2005 à 2015. Près de 306 patients ont été recrutés dans l’étude (2 patients avec hépato-cholangiocarcinome ont été exclus). La médiane de suivi était de 55,2 mois. 43 patients (14,1 %) ont développé une récidive de leur CHC dans un délai de 12.5 (IC 95 % : 8,1-18,7) mois. Les facteurs significativement associés à récidive étaient : CHC hors Milan ou UCSF (p = 0,003) à la TH, AFP (p = 0,0002), diamètre de la plus grosse tumeur (p = 0,002) et l’invasion microvasculaire à l’histologie (p = 0,0002). 0,2 5 ans : 5 % 0,0 20 40 60 Mois après récidive Nombre à risque 43 31 20 14 8 7 5 3 2 Saliba F, Villejuif , AASLD 2017, Abs. 1685 actualisé

Quel traitement pour la récidive du CHC après transplantation ? (2) 187 Site de récidive au moment du diagnostic : foie (7), poumons (5), os (4), ganglions (5), péritoine (2) et disséminé (20) Traitement : sorafenib (SOR) + everolimus (EVL) (n = 19), SOR (n = 5), autres (n = 24) GEMOX, GEMOX + bevacizumab, GEMOX + cetuximab… Survie en fonction du type de traitement 0,0 0,2 0,4 1,0 0,8 0,6 6 12 18 24 30 36 0,0 0,2 0,4 1,0 0,8 0,6 6 12 18 24 30 36 Sorafenib + EVL (n = 19) Médiane de survie 19,9 mois Sorafenib + EVL (n = 19) Survie globale Survie globale p = 0,001 p = 0,001 EVL sans sorafenib (n = 13) Médiane de survie 7,6 mois Autres (n = 24) Médiane de survie 6,3 mois Site de récidive au moment du diagnostic : foie (n = 7), poumons (n = 5), os (n = 4), ganglions (n = 5), péritoine (n = 2) et disséminé (n = 20). Les traitements : sorafénib (SOR) + everolimus (EVL) (n = 19), SOR (n = 5), autres (n = 24) : GEMOX, GEMOX + bevacizumab, GEMOX + cetuximab… La médiane de survie après récidive était seulement de 13,3 (IC 95 % : 6.6-18.6) mois. La survie des patients après récidive en fonction du type de traitement reçu figure ci-dessus. Mois après récidive Mois après récidive Soraf + EVL 19 13 11 6 5 24 8 3 2 Soraf + EVL 19 13 11 6 5 9 3 2 Autres EVL Saliba F, Villejuif , AASLD 2017, Abs. 1685 actualisé

Quel traitement pour la récidive du CHC après transplantation ? (3) 188 Relation survie et taux résiduels d’EVL chez les patients traités par EVL > 3 mois 0,0 0,2 0,4 1,0 0,8 0,6 12 24 36 48 60 EVL ≥ 5 ng/ml EVL < 5 ng/ml p = 0,042 Survie (mois) Survie après récidive p = 0,02 Concentrations résiduelles de l’EVL (ng/ml) Mois après récidive Résultats de l’analyse multivariée, facteurs prédictifs de mortalité après récidive HR IC 95 % p Pas de sorafenib + EVL 2,81 1,34-6,17 0,006 Nombre de sites de récidive au moment du diagnostic ≥ 2 2,35 1,11-5,01 0,02 Saliba F, Villejuif , AASLD 2017, Abs. 1685 actualisé

189 Divers

Publications médicales : où sont les femmes ? (1) 190 Femmes comme 1ere auteure de journaux à fort impact factor ≈ 45% ≈ 25% 10 20 30 40 50 1994 1998 2002 2006 2010 2014 Année de publication Moyenne globale JAMA Lancet Annals Archives BMJ NEJM Probabilité qu’une femme soit la 1ère auteure (%) Une recherche a été effectuée sur les manuscrits de la spécialité publiés dans certaines revues américaines (Hepatology, Transplantation, American Journal of Gastroenterology, Liver Transplantation). Une recherche pour déterminer le genre du 1er auteur (habituellement celui qui a fait la plus grande partie du travail) et de l’auteur Senior (habituellement le directeur du travail) a été faite pour les articles originaux, les éditoriaux et les revues. 2 045 articles ont été analysés dont 9 % ont été exclus en raison de l’impossibilité de déterminer le genre du 1er ou du senior auteur. Globalement 66% des 1ers auteurs sont des hommes et 34 % des femmes (diapo 1, figure de gauche). Pour les articles originaux, 64 % des 1ers auteurs sont des hommes et cette proportion augmente à 71 % pour les éditoriaux et les revues de la littérature qui sont souvent des invitations par le comité éditorial du journal (p = 0,005). Pour les auteurs seniors, 1/5 sont des femmes que ce soit pour des articles à auteurs multiples ou non (diapo 1, figure de droite). La proportion d’hommes et de femmes change selon que l’auteur senior est un homme ou une femme (diapo 2, figure). En effet, quand l’auteur senior est une femme, le 1er auteur est aussi bien un homme qu’une femme. En revanche, quand le senior auteur est un homme, le 1er auteur est le plus souvent un homme. Amélioration depuis 20 ans mais plateau depuis 2010 Variabilité selon les journaux Filardo G et al. BMJ 2016

Publications médicales : où sont les femmes ? (2) 191 Analyse des revues américaines de la spécialité (janvier 2014 – janvier 2016) Genre 1er auteur(e) et senior auteur(e) (articles originaux, éditoriaux, revues) Données pour les auteur(e)s américain(e)s 66 % 34 % Genre 1er auteur(e) Distribution des auteur(e)s par genre % Auteure senior femme Auteur senior homme 80 79 20 21 Féminin Masculin Articles avec auteur(e)s multiples Articles avec unique auteur(e) Pena Polanco NA, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 757 actualisé

Publications médicales : où sont les femmes ? (3) 192 Relation entre le genre du (de la) senior et 1er auteur(e) % Dernière auteur(e) féminin Dernier auteur masculin 1er auteur(e) féminin 1er auteur(e) masculin 67,60 52 48 32,40 Femmes signant en 1er dans 1/3 et dernier dans 20 % des articles publiés Différences plus marquées pour revues et éditoriaux (sur invitation) Pena Polanco NA, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 757 actualisé