68e congrès AASLD Washington, du 20 au 24 octobre 2017 Coordination Jean-Pierre Bronowicki – CHU Nancy Georges-Philippe Pageaux – CHU Montpellier Rédaction Marc Bourlière - Hôpital Saint-Joseph, Marseille Jérôme Boursier - CHU Angers Philippe Mathurin - CHU Lille Faouzi Saliba - Hôpital Paul-Brousse, Villejuif Philippe Sogni - Hôpital Cochin, Paris Albert Tran - CHU Nice Attention : ceci est un compte-rendu et/ou résumé des communications de congrès dont l'objectif est de fournir des informations sur l'état actuel de la recherche ; ainsi, les données présentées sont susceptibles de ne pas être validées par les autorités françaises et ne doivent donc pas être mises en pratique. Ce CR a été réalisé sous la seule responsabilité du coordinateur, des auteurs et du directeur de la publication qui sont garants de l’objectivité de cette publication. This information is brought to you by Hepatonews and is not sponsored by, nor a part of, the American Association for the Study of Liver Diseases or The Liver Meeting® une édition AEI

2 VHC

Accès aux soins des populations particulières 3 VHC Accès aux soins des populations particulières

Comment augmenter le dépistage du VHC aux urgences ? (1) 4 Dépistages aux urgences : 3 questions 1) Patients nés entre 1945-65 ? 2) Antécédent UDI ? 3) Patient VIH ? OUI Sérologie VHC connue ? NON Cette étude a évalué la cascade de dépistages au sein du service des urgences à Chicago. Un programme a été initié avec un dépistage systématique sur les dossiers des urgences de 3 items : patients « baby boomer » nés entre 1945-65 ; antécédents d’usage de drogue ; patient VIH+. Si l’un de ces trois items était présent, on vérifiait s’il existait une sérologie C dans les dossiers antérieurs du patient. Si la sérologie était absente, l’infirmière des urgences informait le patient de l’étude et lui proposait un dépistage. Sur les 3 217/15 296 (21 %) patients répondant à, au moins un item du questionnaire, 2 934 (91 %) ont été informés de l’étude, 2 522 (86 %) patients ont donné leur consentement et seulement 1 484 (59 %) patients ont eu une sérologie VHC. 86 patients (6 %) avaient un Ac anti-VHC positif dont la moitié (42 patients) avait une virémie détectable. Ces patients étaient des usagers de drogue à 48 % et 26 % des patients étaient en situation de précarité sur le plan du logement. IDE propose le dépistage Lin J, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 567 actualisé

Comment augmenter le dépistage du VHC aux urgences ? (2) 5 Cascade du dépistage 91 % 86 % 59 % 6 % 98 % 50 % Passage aux urgences = 15 296 3 217 2 522 2 934 1 484 86 84/86 42/84 Eligible pour dépistage Informé de l’étude Accepte l’étude Ac VHC fait Ac VHC positif ARN VHC réalisé ARN VHC positif Les barrières au dépistage Prévalence usage de drogue (UD) chez les patients VHC Prévalence des conditions de logement chez les patients VHC 52 % 26 % 11 Cette étude montre les freins au dépistage qui tiennent, en partie, aux soignants car sur 2 522 patients ayant accepté le dépistage, seuls 1 484 patients ont eu un prélèvement réalisé. Cette différence est expliquée par les auteurs par le fait que ces patients n’ont pas eu besoin de prise de sang lors de leur passage aux urgences. Cependant, personne ne les a incités à faire un prélèvement. Ceci souligne le fait que notre premier effort est de convaincre l’ensemble de nos collègues de la nécessité de proposer un dépistage en cas de facteurs de risque avérés. 22 UD Logement instable 20 Pas d’UD 31 Logement stable 48 % 74 % Il existe encore de nombreuses barrières pour le dépistage …. Lin J, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 567 actualisé

Dépistage universel du VHC dans les services d’hémato-oncologie 6 13 718 patients dépistés pour le VHC, juin 2004-mai 2014 dans un service d’hémato-oncologie 283 patients (2 %) Ac anti-VHC+ Parmi les 142 patients découverts par le dépistage, 53 avaient une leucémie, 69 un lymphome et 20 avaient eu une greffe de moelle (GMO) Facteur de risque chez VHC+ 17 % (n = 24) 83 % (n = 118) 70 % (n = 100) 30 % (n = 42) Les sujets nés entre 1945 et 1965 représentent les « baby-boomers » qui sont la cible privilégiée pour le dépistage du VHC du fait d’une prévalence élevée. Patients sans facteur de risque Patients avec au moins un facteur de risque Anti-VHC+ non né entre 1945-65 et sans facteur de risque Anti-VHC+ né entre 1945-1965 ou avec un facteur de risque Patients sans facteurs de risque Patients avec au moins un facteur de risque Plus de 30 % des patients n’ont pas de facteur de risque Compte-tenu de la prévalence, un dépistage systématique paraît justifié Angelidakis G, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 990 actualisé

Les freins au parcours de soins chez les patients VHC sous TSO (1) 7 Enquête internationale chez 203 praticiens Caractéristiques des praticiens Total (n = 203) Type de service Centre de substitution 31 (15 %) Clinique d’addiction 77 (38 %) Service traitant patients sous TSO (traitement substitutif opiacé) 41 (20 %) Autre institution traitant patients sous TSO 54 (26 %) Localisation Métropole majeure (> 500 000) 82 (40 %) Zone urbaine (> 100 000 et < 500 000) 59 (29 %) Banlieue ou grande ville (> 100 000) 26 (13 %) Petite ville (> 30 000 et < 100 000) 27 (13 %) Rurale ou petite ville (< 30 000) 9 (4 %) Région Etats-Unis Europe 92 (45 %) Canada/Australie 29 (14 %) Spécialité Addictologue 43 (21 %) Psychiatre addictologue 40 (20 %) Psychiatre 58 (29 %) Médecin généraliste/médecin interniste 53 (26 %) Autre L’étude C-Scope est une enquête réalisée auprès de 203 praticiens en rapport avec les traitement de substitution aux opiacés en Europe (n = 92), aux USA (n = 82), au Canada (n = 16) et en Australie (n = 13). Ces médecins exerçaient dans des centres de substitution, dans des cliniques d’addiction ou dans les services hospitaliers prenant en charge les patients substitués. Cette étude montre bien les freins au dépistage et à la prise en charge attribuable au manque d’informations des praticiens sur les prises en charge et les traitements du VHC , à l’inefficience des systèmes de soins (manque de personnel, absence de prise en charge du dépistage ou des traitements, parcours de soins compliqué et trop long) et aux barrières hypothétiques ou réelles des patients. Cette étude permet de verbaliser une partie des freins de la cascade de soins et doit nous inciter à développer des partenariats avec les autres structures pour une prise en charge de proximité de ces patients. Litwin AH, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 1064 actualisé

Les freins au parcours de soins chez les patients VHC sous TSO (2) 8 Freins au dépistage et au traitement 100 80 58 % 60 52 % Proportion de freins 40 20 Patients doivent être stables pour consommation OH avant de recevoir traitement VHC Patients doivent être stables pour TSO avant de recevoir traitement VHC Il faut intensifier l’éducation des médecins Litwin AH, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 1064 actualisé

Les freins au parcours de soins chez les patients VHC sous TSO (3) 9 Freins au dépistage, à l’évaluation et au traitement des systèmes de santé 3,00 2,50 2,90 2,40 2,35 2,31 2,78 2,80 2,76 2,30 2,27 2,73 Niveau moyen freins 2,71 Niveau moyen freins 2,70 2,20 2,60 2,10 2,50 2,00 Manque de moyens pour tests non invasifs Manque de moyens pour nouveaux traitements Abstinence requise pour être traité Long délai d’attente pour voir spécialiste Absence de coordination pour prise en charge Besoin de site externalisé pour bilan et traitement Manque de formation pour dépistage Echelle de cotation : 1 = pas de frein, 2 = frein minime, 3 = frein modéré, 4 = frein majeur, 5 = frein extrême Nombreux problèmes de ressources humaines et de parcours de soin La solution : traiter les patients par les ressources médicales de proximité ? Litwin AH, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 1064 actualisé

Les freins au parcours de soins chez les patients VHC sous TSO (4) 10 Freins des patients (évalués par les médecins) au dépistage à l’évaluation et au traitement 3,10 3,05 3,01 2,99 3,00 2,90 Niveau moyen de freins 2,90 2,80 2,75 Patients ne viennent pas aux rendez-vous de dépistage Patients ne maitrisent pas système de santé Peur effets secondaires Patients non Motivés pour être traités Echelle de cotation : 1 = pas de frein, 2 = frein minime, 3 = frein modéré, 4 = frein majeur, 5 = frein extrême Il faut intensifier l’éducation de la population sur le VHC Litwin AH, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 1064 actualisé

Proportion de patients débutant le traitement VHC chez les UDI : l’engagement dans le traitement par AAD semble amélioré par les pairs (1) 11 Etude à la clinique John Hopkins HIV, Baltimore, USA 144 UDI, VIH+/VHC+, non traités pour leur hépatite, randomisés en 3 bras selon le type d’accompagnement au traitement : soins habituels (SH), SH + incitations financières, SH + pairs-mentors Objectif principal de l’étude : proportion de patients débutant les AAD Parmi les 110 patients ayant débuté SOF/LDV : 100 ont atteint la RVS12 10 n’ont pas atteint la RVS12 1 réinfection (1b → 1 a) 2 rechutes 6 arrêts prématurés du traitement (5 < 28 jours) 1 décès Proportion de patients débutant le traitement Les patients éligibles devaient être du génotype 1, être soigné pour le VIH et ne pas avoir été traités pour le VHC. Le groupe avec pairs-mentors consistait en la présence et l’accompagnement aux soins de patients UDI VIH+ traités avec succès pour l’hépatite C par AAD et ayant reçu une formation. Le groupe avec incitations financières consistait en un dédommagement au patient dispensé tous les 14 jours : la première fois 10$ puis s’ajoutaient toutes les 2 semaines 5$, avec une compensation maximale de 220$. Les résultats montrent une tendance à un meilleur engagement aux soins lorsque les patients sont accompagnés par des pairs, et dans une proportion un peu moindre lorsque les patients reçoivent un dédommagement financier. Par ailleurs, l’usage récent de cocaïne ou d’héroïne, ainsi que l’absence d’un traitement antirétroviral réduisaient l’engagement dans un traitement AAD pour l’hépatite. Ward K, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 76 actualisé

VHC chez les UDI : l’engagement dans le traitement par AAD semble amélioré par les pairs (2) 12 Résultats : facteurs prédictifs de l'initiation au traitement AAD du VHC Traitement initié (n = 110) Traitement non initié (n = 34) Risque relatif non ajusté (IC 95 %) Groupe de traitement SH Avec pairs-mentors Avec incitations financières 24 (67) 45 (83) 41 (76) 12 (33) 9 (17) 13 (24) 1 2,00 (0,94-4,17) 1,39 (0,71-2,70) Usage récent de cocaïne ou d'héroïne Non Oui 87 (81) 23 (64) 21 (19) 13 (36) 0,54 (0,30-0,96) Sous ARV du VIH 108 (78) 2 (40) 31 (22) 3 (60) 0,37 (0,17-0,81) Ward K, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 76 actualisé

Traitement du VHC en prison : une expérience australienne 13 Optimisation de la prise en charge des personnes VHC+ en prison Nouvelle organisation centrée sur une infirmière spécialisée Prise en charge comparative dans un centre spécialisé Résultats du traitement par AAD en prison RVS12 (%) % PCR négative PCR positive Décès Perdus de vue % 100 3 100 95 11 93 123 80 80 3 11 60 60 40 40 278 278 20 20 L’accès au traitement du VHC des personnes privées de liberté est un axe important de la prise en charge globale de l’hépatite C à la fois, pour des arguments individuels mais aussi de santé publique. Dans l’état de Victoria en Australie, une organisation spécifique pour les 14 prisons d’Etat a été mise en place avec l’intervention d’une Infirmière spécialisée. Un dépistage des hépatites virales est proposé à chaque prisonnier lors de son entrée en prison et à chaque changement de site. Chaque prisonnier VHC+ est adressé à l’Infirmière qui se déplace dans chaque prison pour une consultation en face-face standardisée. Cette infirmière fait l’interrogatoire, mesure les données cliniques, mesure l’élasticité (FibroScan) et organise les prises de sang localement. Il peut être proposé si nécessaire au prisonnier de consulter un Hépatologue référent (télémédecine ou face-face). Les AAD sont prescrits par l’Hépatologue référent mais dispensés localement. Pour être éligible à cette prise en charge, le prisonnier doit être PCR-VHC+ et être en prison pour un temps a priori suffisant pour avoir un traitement complet par AAD. Les 415 premiers patients ayant suivi cette prise en charge sont rapportés ici. Le groupe contrôle était constitué par les 610 patients traités durant la même période dans l’unité spécialisée d’hépatologie référente. Ces patients étaient souvent plus âgés (54 vs 40 ans), moins souvent de sexe masculin (64 vs 90 %), moins souvent de génotype 3 (33 vs 50 %), plus souvent de génotype 1b (14 vs 3 %), plus souvent cirrhotiques (37 vs 21 %) et plus souvent en échec de PEG-RBV (13 vs 6 %). En intention de traiter, le taux de guérison en prison était de 67 %, fortement impacté par un taux élevé de perdus de vue après levée d’écrou. Ce problème reste à résoudre pour optimiser la prise en charge en prison. En per protocole, en revanche, le taux de guérison était de 95 % et comparable à celui obtenu dans l’unité d’hépatologie de référence. Intention de traiter Per protocole Prison (n = 292) Unité spécialisée d’hépatologie (n = 548) Taux de guérison élevé en per protocole Taux de perdus de vue élevé dû à la sortie de prison Taux de guérison comparable dans les 2 structures Papaluca T, Australie, AASLD 2017, Abs. 1132 actualisé

Taux de réinfection VHC des patients traités par elbasvir/grazoprevir dans l’étude C-EDGE CO-STAR (1) 14 Etude de phase III C-EDGE CO-STAR (Partie A) Étude randomisée (immédiat vs différé) de traitement pendant 12 semaines Patients VHC génotype 1, 4 ou 6 sous TSO depuis au moins 3 mois Dépistage urinaire des drogues à chaque visite 582 patients inclus  RVS12 : 90,9 % Suivi de l’étude de phase III C-EDGE CO-STAR (Partie B) Ouvert à tous les participants qui ont reçu au moins 1 dose de EBR/GZR Évaluation tous les 6 mois PCR-VHC (comparaison des séquences virales en basal et à la rechute/réinfection) Dépistage urinaire/comportement : usage de drogue Suivi partie B Il s’agit de la 2ème partie de l’étude de phase III C-EDGE CO-STAR qui comparait 12 semaines de traitement par Elbasvir/Grazoprevir (traitement immédiat vs. différé) chez des patients sous TSO (VHC génotype 1, 4 ou 6). Il était réalisé systématiquement une recherche de drogue urinaire. Le taux de guérison en ITT était de 90,9 %. A tous ces participants, il était ensuite proposé un suivi avec une évaluation tous les 6 mois. Les résultats sont donnés jusqu’à 24 mois de suivi pour les 118 personnes ayant atteint ce point. D1 (n = 199) M6 b M12 b M18 (n = 173) M24 (n = 118)* M30 M36 * au 30 septembre 2017 TSO : traitement substitutif aux opioïdes Dore G, Australie, AASLD 2017, Abs. 195 actualisé

Pourcentages de dépistages urinaires positifs en fonction du suivi Taux de réinfection VHC des patients traités par elbasvir/grazoprevir dans l’étude C-EDGE CO-STAR (2) 15 Pourcentages de dépistages urinaires positifs en fonction du suivi Dépistages urinaires Partie A J1 (n = 199) Partie B inclusion (n = 192) Suivi 6 mois (n = 190) 12 mois (n = 177) 18 mois (n = 172) Suivi 24 mois (n = 111) Dépistage positif * 59 % 60 % 62 % Amphétamines 7 % 8 % 5 % 6 % 2 % Cocaïne 10 % 12 % 11 % 14 % 13 % 20 % Opiacés 22 % 27 % 21 % 24 % Benzodiazépines 23 % Cannabinoïdes 28 % 29 % 32 % Les taux de recherche de drogue positive sont stables tout au long du suivi (entre 59 et 62 %). La répartition des substances est stable également. * Excepté méthadone et buprénorphine Dore G, Australie, AASLD 2017, Abs. 195 actualisé

Usage de drogue rapporté par les participants Taux de réinfection VHC des patients traités par elbasvir/grazoprevir dans l’étude C-EDGE CO-STAR (3) 16 Usage de drogue rapporté par les participants Pas d’UDI depuis 6 mois IDU depuis 6 mois Pas d’UDI depuis 1 mois IDU depuis 1 mois 50 45 41 42 43 40 39 42 38 40 30 26 Participants (%) 25 22 20 21 15 19 10 17 12 Le taux d’usage de drogue rapporté par les participants semblait diminuer un peu en fin de suivi. Suivi 6 mois (n = 191) Suivi 12 mois (n = 178) Suivi 18 mois (n = 173) Suivi 24 mois (n = 118) Dore G, Australie, AASLD 2017, Abs. 195 actualisé

Taux de réinfection VHC des patients traités par elbasvir/grazoprevir dans l’étude C-EDGE CO-STAR (4) 17 100 Délai réinfection après EOT* (sem.) Réinfection avec guérison spontanée (n = 3) 8, 9, 9 Réinfection avec passage chronicité (n = 7) 9, 10, 24, 32, 52, 84, 125 95 90 Survie sans réinfection (%) 85 Réinfections avec passage chronicité (n = 7) Réinfections (n = 10) 80 Durée moyenne de suivi : 75 sem. (1-136 sem.) 75 50 100 150 Suivi (semaines) 199 participants inclus dans la Partie B 10 réinfections  2,3/100 personnes-années [1,1-4,4] 7 réinfections avec passage chronicité  1,6/100 personnes-années [0,7-3,4] 1 reinfection 10 réinfections ont été observées dont 7 sont passées à la chronicité. Chez les participants rapportant un usage de drogue injectable (UDI), le taux de réinfection était 10 fois plus élevé (4,2 vs 0,4 / 100 personnes-années). UDI chez 74 participants (37 %) Pas d’UDI chez 125 participants (63 %) 4,2 réinfections / 100 personnes-années [1,5-9,2] 0,4 réinfections / 100 personnes-années [0,0-2,3] * EOT : fin de traitement Dore G, Australie, AASLD 2017, Abs. 195 actualisé

HSH VIH+ : risque d’infection VHC à San Diego 18 Patients HSH VIH+, négatifs pour le VHC (2000-2015) Au moins 1 test réalisé (sérologie ou PCR VHC) après 2015 : 2 768 patients 1ère infection VHC chez HSH VIH+ Risque en fonction de l’utilisation de drogues 2,0 Risque ajusté [IC 95 %] p Aucune (n = 833) 1 - Méthamphétamine seule (n = 1 030) 3,0 [1,9-5,0] < 0,001 UDI (n = 22) 5,3 [1,0-17,4] 0,003 Méthamphétamine + UDI (n = 142) 4,5 [2,3-8,7] p pour tendances : p = 0,022 1,52 1,5 1,14 1,10 1ère contamination par le VHC (/ 100 personnes-années) 1,0 0,36 0,5 Il s’agit d’une étude rétrospective de suivi des HSH (hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes) VIH+ suivis dans 2 centres de San Diego (University of California San Diego – Owen Clinic et Veteran Affairs Hospital) négatifs pour le VHC de 2000 à 2015. Ces deux structures suivent environ 1/3 des personnes HSH vivant avec le VIH. Les patients inclus (n = 2.768) étaient ceux qui avaient, au moins, 1 test VHC disponible depuis 2015 (sérologie ou PCR). Il n’y avait pas de protocole de suivi systématique comportant un intervalle fixe pour la réalisation d’un test de dépistage du VHC. Le délai médian entre 2 tests était de 1,16 ans [0,56-2,22]. Le nombre médian de tests par personne était de 2 [1-4]. L’incidence de 1ère infection par le VHC était de 1,19 [1,02-1,38] pour 100 personnes-années. Ce taux augmentait significativement avec les périodes de temps successives (diapo, figure). Ce taux n’était pas différent selon l’âge, l’origine ethnique ou le lieu de suivi. En revanche, il existait un taux plus élevé de 1ère infection par le VHC chez les usagers de drogues et notamment ceux consommant de la méthamphétamine. 0,0 2000-2003 2003-2007 2008-2011 2012-2015 Périodes Augmentation du risque d’infection VHC chez les HSH VIH+ à San Diego Risque de 1ère infection associé à l’utilisation de drogue (méthamphétamine) Chaillon A, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 124 actualisé

HSH VIH+ : risque de réinfection VHC 19 Taux de réinfection VHC chez HSH VIH+ Taux de réinfection VHC chez HSH VIH- Paris : 21,8 Vienne : 16,8 Berlin : 8,2 Düsseldorf : 8,1 Londres, Chelwest : 7,0 Londres, Royal Free : 5,7 Hambourg : 5,0 Bonn : 4,8 Taux de réinfection après guérison virologique (/ 100 personnes-années) 15,2 9,6 7,8 Cette diapositive rapporte les taux publiés de recontamination par le VHC après guérison virologique chez les HSH VIH+ en fonction des études et des villes. Ces taux sont très variables allant de 0,35 à 21,8 cas pour 100 personnes années, soit une variation d’un facteur 62. Ils dépendent, dans des sous-groupes spécifiques de personnes, de la poursuite de facteurs de risque et notamment de l’association des risques sexuels et de la prise concomitante de drogue récréative. Ces données dépendent également de l’organisation du suivi avec des PCR systématiques à une fréquence fixe (expérience de San Francisco) ou non protocolisées (expérience de San Diego) même si, dans ce dernier cas, cela aurait tendance à sous-estimer le taux de réinfection. A San Francisco, les auteurs ont comparé le taux de réinfection des personnes HSH VIH + et –, sans différence significative retrouvée. Les auteurs tentent d’expliquer ce taux faible de réinfection chez les personnes HSH VIH + par le fait que ce sont des personnes plus âgées, participant à des études de traitement du VIH et prévenues des risques. 0,35 0,52 2,89 Amsterdam (Lambers et al. AIDS 2011) Londres (Martin et al. AIDS 2013) Europe (NEAT) (Ingiliz et al. J Hepatol 2017) San Diego (Chaillon et al. AASLD 2017) San Francisco (Wyles et al. AASLD 2017) Taux de réinfection VHC chez les HSH VIH+ variable selon les études et les villes Chaillon A, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 124 actualisé Wyles DL, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 978 actualisé

Résultats des traitements 20 VHC Résultats des traitements

AASLD 2017 : que nous reste-t-il dans le traitement du VHC ? 21 Recommandations AFEF 2017 SOF/LDV : G1, 8 sem. GZR/ELB : G1, G4 12 -16 sem. OBT/PTVr/DBV : G1b 8-12 sem. SOF/VEL : G1-G6 12 sem. GLE/PIB : G1-G6 8 sem. chez G1, 2, 4, 5, 6 F0-F3 12 sem. chez G1-G6 F4 et G3 F0-F3 SOF/VEL/VOX : 8 sem. chez G3 En cas d’échec AAD : SOF/GZR/ELB + RBV 16 sem. chez G1-G4 SOF/VEL + RBV 12 sem. chez G1-G6 SOF/VEL/VOX 12 sem. chez G1-G6 plus RBV chez G3 Quoi de neuf à l’AASLD 2017 sur ces combinaisons ? AASLD 2017

Efficacité et tolérance de SOF/LDV chez les patients mono-infectés VHC+ : Cohorte Hepather ANRS (1) 22 1 267 patients : 1 064 G1, 55 G2/3, 101 G4, 33 G5/6 358 avec RBV RVS La cohorte Hepather est une cohorte française de suivi sur 8 ans de patients : 12 000 VHC+ et 10 000 VHB+. Dans cette étude, l’efficacité et la tolérance de SOF/LDV sont analysées. Au total, la RVS de SOF/LDV est de 95,6 %. Ni l’addition de la RBV ni l’extension du traitement à 24 semaines n’augmentent la RVS. La tolérance est bonne mais la RBV est associée à une augmentation des arrêts prématurés 8 % versus 2 %. Au total, RVS : 95,6 %, SOF/LDV+RBV 12 sem. : RVS 94 % chez cirrhotiques et 97 % chez les prétraités Pol S, Paris, AASLD 2017, Abs. 1087 actualisé

Efficacité et tolérance de SOF/LDV chez les patients mono-infectés VHC+ : Cohorte Hepather ANRS (2) 23 Tolérance Effets indésirables SOF/LDV 12 sem. (n = 846 ) SOF/LDV 24 sem. (n = 63) SOF/LDV+RBV 12 sem. (n = 289) SOF/LDV+RBV 24 sem. (n = 69) Tous effets indésirables NA Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Grade 5 313 (37) 16 (2) 170 (20) 82 (10) 28 (3) 1 (0) 31 (49) 1 (2) 15 (24) 9 (14) 5 (8) 143 (69) 6 (2) 59 (20) 54 (19) 19 (7) 5 (2) 48 (70) 2 (3) 21 (30) 13 (19) 6 (9) Autres effets indésirables sévères 30 (4) 6 (10) 14 (5) 7 (10) Effets indésirables (≥ 10 %) Asthénie Céphalées 116 (14) 95 (11) 7 (11) 56 (19) 30 (10) 18 (26) 5 (7) Arrêt traitement Intolérance/Effets indésirables Autres raisons 3 (0) 13 (2) 3 (5) 18 (6) 13 (4) 9 (13) 3 (4) Pol S, Paris, AASLD 2017, Abs. 1087 actualisé

HELIOS : traitement à base de sofosbuvir dans la vraie vie en France (1) 24 HELIOS est une étude multicentrique, française, évaluant l’efficacité et la tolérance de SOF/LDV ou traitement à base de SOF, chez des patients VHC+ RVS12 selon les caractéristiques des patients RVS selon le schéma et la durée du traitement 99 99,6 98 100 80 60 RVS12 (%) 40 RVS12 (%) 20 389 394 230 231 160 164 Dans cette étude de la vraie vie, 607 patients disposaient des données à l’état basal. Les patients remplissaient également un questionnaire de qualité de vie (EQ-5D). 394 patients avaient des données de génotype et de RVS. 275 étaient traités par SOF/LDV 12 semaines et 26 par SOF/DCV. 70 patients étaient traités par SOF/LDV 8 semaines (RVS 99 %). 12 patients G2 étaient traités par SOF/RBV (RVS 100 %). Il existe également une amélioration des paramètres du questionnaire qualité de vie. Total Naïfs Prétraités 69 70 272 275 8 9 12 21 5 1 1 8 sem. 12 sem. 24 sem. 12 sem. 12 sem. 24 sem. 12 sem. 24 sem. SOF/LDV SOF SOF + DCV SOF + SMV Ouzan D, Saint-Laurent du Var, AASLD 2017, Abs. 1517 actualisé

HELIOS : traitement à base de sofosbuvir dans la vraie vie en France (2) 25 Proportion de patients reportant des problèmes modérés à sévères dans chacun des domaines du questionnaire EQ-5D Douleur/inconfort Anxiété/dépression Activités usuelles Mobilité Soin de soi Domaines EQ-5D Basal 12 semaines Ouzan D, Saint-Laurent du Var, AASLD 2017, Abs. 1517 actualisé

Période post traitement Analyse poolée du traitement par glecaprevir/pibrentasvir des patients G1-6 ayant une cirrhose compensée (1) 26 Analyse de 4 études de phase 2 et 3* Sem. 12 28 24 8 RVS12 (n = 245)† (n = 63)‡ Traitement ouvert G/P Période post traitement G1-6 cirrhose (n = 308) 16 G 1-6 G1 & G3 Cette analyse, regroupant 4 études de phase 2 et 3 portant sur 308 patients G1-6 cirrhotiques traités par G/P, montre l’excellent taux de RVS 12 avec cette combinaison. Les patients difficiles à traiter : G3 prétraités (IFN/PEG-IFN ± RBV ou SOF + RBV ± PEG-IFN) et les patients G1 prétraités avec antiNS5A et/ou IP ont été traités par G/P pendant 16 semaines. Les patients ayant une cirrhose décompensée (Child Pugh B/C) étaient exclus. Le traitement était bien toléré. Les effets indésirables les plus fréquents étaient les céphalées, la fatigue et les nausées. Il n’y a pas eu d’effets indésirables sévères liés au traitement. L’exposition du glecaprevir était 2,2 fois celle des patients non cirrhotiques. La fréquence des effets indésirables était similaire à celle des patients non cirrhotiques. L’exposition du pibrentasvir était similaire à celle des patients non cirrhotiques. * Patients provenant des études EXPEDITION-1, EXPEDITION-4, SURVEYOR-2, and MAGELLAN-1 † Inclut 20 patients VHC GT1-6 patients insuffisance rénale ; les patients G3 étaient naïfs ‡ Inclut les patients G3 prétraités (IFN/PEG-IFN ± RBV ou SOF + RBV ± PEG-IFN) et les patients G1 prétraités avec antiNS5A et/ou IP Gane EJ, Nouvelle Zélande, AASLD 2017, Abs. 74 actualisé

Analyse poolée du traitement par glecaprevir/pibrentasvir des patients G1-6 ayant une cirrhose compensée (2) 27 RVS12 ITT RVS12 mITT 94 100 97 100 100 100 96 96 100 97 100 100 100 97 100 80 60 RVS12 (%) 40 20 119 126 35 112 116 22 2 7 297 305 119 124 35 112 115 22 2 7 297 305 G1 G2 G3 G4 G5 G6 1-6 G1 G2 G3 G4 G5 G6 1-6 Raisons de non réponse, n (%) n = 308 Echappement 5 (2) Rechutes 3 (1) Données manquantes 2 (< 1) Arrêt 1 (< 1) Raisons de non réponse, n (%) Echappement 5 (2) Rechutes 3 (1) Gane EJ, Nouvelle Zélande, AASLD 2017, Abs. 74 actualisé

Glecaprevir/pibrentasvir chez les G3 naïfs (1) 28 Analyse poolée des 7 essais de phase 2/3 RVSm12 chez les patients sans cirrhose 8 vs 12 semaines 99 100 97 98 99 99 100 95 94 84 94 100 90 80 60 RVSm12 (% de patients) 40 20 85 86 108 108 113 117 172 176 140 142 224 225 56 59 49 52 16 19 17 18 13 13 18 20 Semaines 8 12 8 12 8 12 8 12 8 12 8 12 ARN VHC < 800 000 ARN VHC > 800 000 Pas de RASs initiale Présence de RASs NS5A avant traitement A30K avant traitement Y93H avant traitement G/P 8 semaines chez les patients G3 sans cirrhose Flamm S, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 62 actualisé

Glecaprevir/pibrentasvir chez les G3 naïfs (2) 29 Analyse poolée des 7 essais de phase 2/3 RVSm12 chez les patients avec cirrhose 8 vs 12 semaines 98 99 100 100 80 60 RVS12 40 20 198 203 280 284 67 67 Semaines cirrhose 8 Non 12 Non 12 Oui G/P 12 semaines chez les patients G3 avec cirrhose Flamm S, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 62 actualisé

SOF/VEL + RBV Cirrhotiques SOF/VEL chez les G3 avec cirrhose : avec ou sans RBV ? La cohorte GECCO 30 232 patients G3 traités avec SOF/VEL (32 avec RBV ) 51 patients avec cirrhose RVS12 pp 99 100 94 100 80 Une rechute : homme de 54 ans cirrhose CP-A , en échec SOF + RBV 24 sem. sans RAS initial Y93H à la rechute de SOF/VEL 60 RVS12 40 20 140 141 16 17 13 SOF/VEL Tous SOF/VEL Cirrhotiques SOF/VEL + RBV Cirrhotiques L’addition de RBV ne semble pas apporter de bénéfice évident Limites de la vraie vie : à confirmer sur l’ensemble de la cohorte Christensen S, Allemagne , AASLD 2017, Abs. 63 actualisé

Hépatite aiguë C chez sujets VIH+ : 8 semaines SOF/LDV (Etude SWIFT-C) 31 27 patients VIH+, première infection aiguë (22/27) ou réinfection VHC, G1 ou G4, inclus entre la 12ème et la 24ème semaine du diagnostic biologique SOF/LDV pendant 8 semaines Réponse virologique IC 90 % : 90-100 % Atteint supériorité 60 % (schéma à base d’interféron, groupe historique) % ARN VHC indétectable La taille de l’échantillon a été déterminée par une analyse de non infériorité en comparaison à un groupe historique de sujets traités par 24-48 semaines de PEG-IFN + ribavirine (60 % RVS). Un traitement de 8 semaines de SOF/LDV permet d’obtenir 100 % de RVS chez les patients VIH+ de sexe masculin, avec infection aiguë VHC+ (G1 ou G4). Il n’y a pas eu de toxicité rénale chez les patients traités par ténofovir. S1 S2 S4 S8 RVS4 RVS8 RVS12 Naggie S, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs196 actualisé

RVS12 en fonction de la virémie GZR/EBR : le seuil de 800 000 UI/ml est validé chez les patients G1a (1) 32 957 patients G1a traités par GZR/ELB pendant 12 semaines dans des études de phase 2 et 3 RVS12 en fonction de la virémie Variable Tous participants < 800 000 UI/ml > 800 000 UI/ml < 1 000 000 UI/ml > 1 000 000 UI/ml < 2 000 000 UI/ml > 2 000 000 UI/ml < 10 000 000 UI/ml > 10 000 000 UI/ml n/N 911/957 259/263 652/694 300/306 611/651 473/490 438/467 848/889 63/68 % (IC 95 %) 95,2 (93,6-96,5) 98,5 (96,1-99,6) 93,9 (91,9-95,6) 98,0 (95,8-99,3) 93,9 (91,7-95,6) 96,5 (94,5-98,0) 93,8 (91,2-95,8) 95,4 (93,8-96,7) 92,6 (83,7-97,6) Cette analyse rétrospective post Hoc a évalué, à partir de 11 études cliniques de phase 2/3, la validité du seuil de virémie de 800 000 UI/ml pour déterminer la durée du traitement, 12 ou 16 semaines avec RBV chez les patients G1a. Parmi les seuils étudiés, le seuil de 800 000 UI/ml est le plus pertinent pour différencier deux populations avec des RVS significativement différentes et ce, quelque soient les caractéristiques cliniques ou les cofacteurs des patients. Chez les patients G1a recevant 12 semaines de GZR/EBR, la RVS 12 est toujours plus élevée chez les patients ayant une charge virale < 800 000 UI/ml (98,5 % versus 93,9 %). Ce seuil a une forte valeur prédictive positive, une forte spécificité, mais une VPN et une performance diagnostique faibles. Malgré cette faible VPN et performance diagnostique, les recommandations EASL et AFEF gardent ce seuil pour optimiser la RVS au prix probablement d’un sur traitement d’une partie des patients ayant une CV > 800 000 UI/ml. 70 80 90 100 RVS12, % (IC 95 %) Serfaty L , Strasbourg, AASLD 2017, Abs. 1124 actualisé

Différence entre traitements GZR/EBR : le seuil de 800 000 UI/ml est validé chez les patients G1a (2) 33 Différence entre traitements (IC 95 %) > 800 000 UI/ml % (n/N) 93,9 (652/694) 94,1 (542/576) 93,2 (110/118) 94,3 (525/557) 92,7 (127/137) 93,5 (476/509) 95,1 (176/185) 93,9 (139/148) 94,0 (513/546) 93,0 (119/128) 94,2 (533/566) < 800 000 UI/ml % (n/N) 98,5 (259/263) 98,3 (234/238) 100,0 (25/25) 98,2 (213/217) 100,0 (46/46) 98,8 (171/173) 97,8 (88/90) 97,5 (39/40) 98,7 (220/223) 98,4 (61/62) 98,5 (198/201) Sous-groupe Tous participants Histoire du traitement Naïf En échec IMC < 30 kg/m² > 30 kg/m² Sexe Homme Femme Cirrhose Oui Non Co-infection VIH Différence 4,53 % 4,22 % 6,77 % 3,9% 7,29 % 5,33 % 2,64 % 3,58% 4,7 % 5,42% 4,34 % IC 95 % 1,85 ; 6,84 1,28 ; 6,76 -6,81 ; 12,83 0,75 ; 6,51 -0,61 ; 12,93 2,02 ; 8,05 -3,25 ; 7,21 -7,13 ; 9,33 1,78 ; 7,27 -2,05 ; 11,55 1,20 ; 6,88 -20 -10 10 20 En faveur > 800 000 UI/ml En faveur < 800 000 UI/ml La RVS est toujours supérieure chez les patients G1a ayant un ARN VHC < 800 000 UI/ml Serfaty L , Strasbourg, AASLD 2017, Abs. 1124 actualisé

GZR/EBR : 8 semaines chez les patients G1b F0-F2 34 Etude simple bras GZR/EBR sur 8 semaines 120 patients G1b sans fibrose sévère (F0-F2) naïfs de traitement Fibrose F ≤ 2 définie par Fibroscan < 9,5 kPa + FT < 0,59 ou FS < 9,5 kPa + FM < 0,63 100 98 75 50 25 51 52 RVS12 Cette étude simple bras Française a pour objectif d’évaluer l’intérêt d’un traitement par GRZ/EBV de 8 semaines chez les patients G1b avec une fibrose minime à modérée (F0-F2) et naïfs de traitement. Dans une étude de phase 2b, la combinaison GZR/EBV est l’association du grazoprevir (inhibiteur de protéase actif contre les génotypes 1 et 4) et de l’elbasvir (inhibiteur de NS5A pan génotypique). La combinaison GZR/EBR (Zepatier, un comprimé par jour) pendant 8 semaines a montré une RVS de 93,5 % chez 31 patients G1b. Dans cette étude, les 2 patients rechuteurs avaient une fibrose F3. Il était donc logique de proposer une nouvelle étude d’un traitement de 8 semaines chez des patients G1b naïfs de traitement avec une fibrose minime ou modérée. Dans cette étude, l’évaluation de la fibrose était basée sur une élasticité hépatique < 9,5 kPa et un FibroTest < 0,59 ou un Fibromètre < 0,63. 120 patients ont été inclus et, dans cette présentation, seuls les 53 patients ayant atteint la RVS12 ont été présentés. La RVS était de 96 % (51/53). 2 patients ont présenté une rechute, un patient G1e, qui avait donc été inclus à tort, et un patient G1b, qui avait initialement un Fibroscan à 9,1 kPa. Ce patient a développé plusieurs RASs en position L28M, R30Q, A92T, Y93H. Après exclusion du patient G1e, la RVS était de 98 % (51/52). La tolérance clinique a été bonne (asthénie 28 %, céphalées 23 %, troubles digestifs 13 %). Cette étude montre une excellente RVS comparable à celle obtenue avec un traitement de 12 semaines. Il convient d’attendre les résultats finaux. 2 rechutes, chez un patient G1b et chez un patient G1e (exclu) RVS12 excellente, comparable à celle observée avec un traitement de 12 semaines Les résultats finaux sont attendus Abergel A, France, AASLD 2017, Abs. LB-5 actualisé

AASLD 2017 : « Requiescat in pace » 35 Uprifosbuvir + ruzasvir 180 mg 12 sem. RVS12 AL-335 + odalasvir + simeprevir 6 ou 8 sem. RVS12 (bras 6 sem.) 20 40 60 80 100 G1 RVS12 (%) G2 a, b, k G2c G4 G5 100 % 83,3 % 3 3 28 28 5 6 12 12 133 133 1 rechute 238 259 42 45 30 43 45 45 59 55 3 20 22 Le développement de deux combinaisons d’AAD a été arrêté dans les trois derniers mois et les résultats des études qui ont conduit à cette décision ont été présentés à l’occasion de l’AASLD 2017. La première combinaison de MSD est l’association de l’uprifosbuvir (inhibiteur nucléotidique de NS5B pan génotypique) et du ruzasvir (inhibiteur de NS5A pan génotypique). Cette combinaison en association avec le grazoprevir constitue la triple combinaison de MSD (MK3) dont les résultats avaient été présentés à l’AASLD 2016 et à l’EASL 2017. Cette combinaison pan génotypique entrainait une RVS de 100 % chez les patients G1, G3 en échec d’AAD avec 16 semaines de traitement + RBV (Wedemeyer H, EASL 2017, Abs PS159, Serfaty L, EASL 2017 Abs THU-264). A la demande de la FDA, une étude sur la combinaison uprifosbuvir + ruzasvir a été réalisée en espérant que cette double association pan génotypique suffise pour obtenir une RVS pan génotypique. Les résultats présentés lors de ce meeting montrent que la combinaison obtient de bons résultats chez les patients G1, 2, 4, 5 et 6. Par contre chez les patients G3 la RVS est suboptimale y compris chez les patients sans cirrhose (80 %). Cette activité antivirale moins puissante a conduit à l’arrêt du programme de bithérapie et aussi de trithérapie car les indications auraient été restreintes aux patients G3 et aux patients en échec d’AAD. La deuxième combinaisons de Janssen associe l’AL-335 (inhibiteur nucléotidique de la NS5B pan génotypique), l’odalasvir (inhibiteur de NS5A avec une activité puissante contre les G1, 2, 4, 5, 6 et moins puissante contre le G3) et le simeprevir (inhibiteur de protéase avec une activité contre les G1, 2, 4, 5 et 6). La combinaison avait préalablement donné de bons résultats dans les études de phase 2 dans tous les génotypes à l’exception du G3 (Kwo P, J Hepatol 2017 67;263-271, Gane E, J Hepatol 2017;66:S82). L’étude de phase 2b présentée lors du meeting a évalué cette combinaison avec une durée de traitement de 6 à 8 semaines. Les RVS sont excellentes chez les patients G1, 4, 5 quelque soit la durée du traitement. Par contre, les résultats chez les patients G2c sont suboptimaux avec 4 rechutes sur 18 patients traités. Ce résultat, compte tenu de la concurrence, a conduit le laboratoire à cesser le développement. Tous G1a G1b G2 G3 G4 G5 G6 Rechute 19 3 0 1 14 0 0 1 Des combinaisons puissantes qui n’iront pas plus loin Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 61 actualisé Zeuzem S, Allemagne, AASLD 2017 Abs. 65 actualisé

Impact des traitements 36 VHC Impact des traitements

Caractéristiques des patients La Qualité de Vie avant/pendant et après un traitement par AAD chez les français (1) 37 Analyse des PROs chez 931 patients VHC Français traités dans 11 études internationales de phase 3 utilisant des combinaisons à base de SOF entre 2011-2017 Caractéristiques des patients Régime SOF + RBV + IFN AAD + RBV sans IFN AAD sans IFN ni RBV Placebo p Nombre (n) 11 202 594 124 Age (ans) 54,1 52,4 53,6 56,3 0,001 Caucasiens (%) 73 90 89 91 Homme (%) 54,5 66,8 57,4 63,7 0,09 Cirrhose (%) 27,3 21,4 31,3 64,5 En activité (%) 60 57 54 56 0,89 Fatigue (%) 100 50,5 32,8 25 Dépression (%) 18 17 13 16 RVS12 (%) 87 97 Cette analyse post hoc a étudié la qualité de vie par les PROs (patients reported outcomes) chez 931 patients français traités dans 11 études internationales de phase 3 avec des combinaisons à base de sofosbuvir entre 2012 et 2017. Ces patients ont été comparés en termes de qualité de vie avec les patients américains appariés pour l’âge, le sexe, l’IMC, les traitements, la présence de cirrhose, de diabète, de maladie psychiatrique et de co-infection VIH. Les PROs étaient évalués avant, pendant, à la fin du traitement et au décours du traitement. Les caractéristiques démographiques des patients étaient habituelles pour les patients atteints d’hépatite chronique C, une majorité d’hommes d'âge moyen autour de 55 ans dont un quart à un tiers avait une cirrhose. La RVS était observée chez 91 % des patients traités par SOF + IFN + RBV, 87 % chez ceux traités sans IFN et 97,6 % chez ceux traités par AAD sans RBV ni IFN. La qualité de vie, avant traitement, était moins bonne chez les patients Français par rapport aux patients Américains. Comme pour les patients américains, la qualité de vie des patients Français était moins bonne pendant le traitement chez ceux traités par IFN et RBV par rapport à ceux traités sans IFN ni RBV. Chez les patients traités par AAD sans RBV ni UFN les PROs s’améliorent pour toutes les composantes pendant et après le traitement . Cette analyse montre que la qualité de vie des patients Français est moins bonne avant traitement par rapport aux patients Américains mais que celle-ci s’améliore de façon identique avec les traitements par AAD sans IFN ni RBV. Cacoub P, Paris, AASLD 2017, Abs. 726 actualisé

La Qualité de Vie avant/pendant et après un traitement par AAD chez les français (2) 38 Après appariement, les PROs des patients français sont initialement moins bons que ceux des patients américains Physical component summary (PCS) of SF-36 Mental component summary (MCS) of SF-36 Fatigue scale of FACIT-F 60 55 55 50 50 50 Percent reported outcome 40 40 40 30 30 EOT RVS12 RVS24 EOT RVS12 RVS24 EOT RVS12 RVS24 CLDQ-VHC total score Work productivity impairment of WPAI:SHP Activity impairment of WPAI:SHP 6,5 1 0,7 6 0,8 0,6 0,5 5 0,6 0,4 Percent reported outcome 0,4 0,3 4 0,2 0,2 0,1 3 EOT RVS12 RVS24 EOT RVS12 RVS24 EOT RVS12 RVS24 IFN + RVB IFN free + RVB free IFN free + RVB Placebo Les traitements sans IFN et sans RBV améliorent les PROs pendant et après traitement par AAD L’amélioration est semblable chez les français et les américains Cacoub P, Paris, AASLD 2017, Abs. 726 actualisé

Suivi des patients F0-F1 ayant une RVS après AAD (1) 39 1 444 patients F0-F1 suivis 144 semaines après RVS sous combinaisons à base de sofosbuvir F0-F1 définie par FibroTest® (0-0,21) 580 patients S144, 545 en cours de suivi et 319 sortis prématurément Visite toutes les 24 semaines ( examen clinique, biologie, imagerie) Suivi médian 1,9 ans (0-3,3) Traitements par AAD 5 % autres 23 % SOF + RBV + PEG 31 % SOF/LDV + RBV 29 % SOF/VEL + RBV 12 % SOF/VEL/VOX 20 40 60 80 100 Il s’agit de la première étude de suivi des patients VHC sans fibrose ou, avec une fibrose minime, ayant eu une RVS après un traitement par AAD comprenant du sofosbuvir. Il s’agit d’un registre de suivi : 1 444 patients, F0-F1 défini par un Fibrotest compris entre 0 et 0,21. Les patients étaient inclus dans les 12 semaines post RVS12 et suivis tous les 24 semaines avec une évaluation clinique biologique, virologique et une imagerie à la recherche de CHC. Chez les patients présentant une rechute, une analyse phylogénétique permettait de distinguer les rechutes des réinfections. L’âge moyen des patients était de 47 ans, 41 % hommes, IMC moyen de 27, 58 % génotype1, 15 % génotype 2, 18 % génotype 3, 6 % génotype 4, 1 % génotype 5, 2 % génotype 6. Patients (%) (n = 1 444 ) Bourlière M, Marseille, AASLD 2017, Abs. 969 actualisé

Suivi des patients F0-F1 ayant une RVS après AAD (2) 40 Normalité des ALAT, bilirubine, albumine, plaquettes et AFP pendant le suivi 3 patients (0,2 %) ont présenté des « événements hépatiques » Elévation isolée d’étiologie inconnue de la bilirubine à S48 avec normalité des autres paramètres Ascite à S72 chez une femme de 54 ans avec ATCD de dépression et d’asthme, ASAT/ALAT < 2N et normalité du reste du bilan hépatique Encéphalopathie hépatique à S120 chez un homme de 58 ans avec forte consommation alcool, dépression, HTA, avec biologie normale 6 patients sont décédés de cause non hépatique Aucun CHC dans le suivi 1 patiente a présenté une rechute tardive ente la S24 et 120 post-traitement 7 patients ont eu une réinfection Pendant le suivi, les paramètres biologiques (ALAT, albumines, bilirubine totale, plaquettes et alpha foeto protéine) sont restés dans les valeurs normales. 3 patients ont présenté un « événement hépatique » : une femme de 48 ans traitée par ledispavir + tegobuvir + vedroprevir + RBV pendant 24 semaines a présenté à S48 un ictère modéré avec une bilirubine totale à 0,6 mg/dl d’étiologie indéterminée avec le reste du bilan hépatique normal une femme de 54 ans présentant des antécédents de dépression et d’asthme, traitée par SOF + RBV pendant 24 semaines a présenté, à la semaine 72, une ascite avec des transaminases < 2N mais avec le reste du bilan hépatique normal un homme de 58 ans avec une consommation d’alcool importante, des antécédents d’usage de drogue, de dépression, d’HTA et d’hypercholestérolémie, traité par SOF + LDV pendant 12 semaines a présenté un épisode d’encéphalopathie transitoire avec un bilan hépatique normal. 6 patients sont décédés pendant le suivi de cause non hépatique : deux décès de cause cardiaque, une pneumonie fungique, un engagement cérébral, une overdose d’alcool et de médicaments et une cause inconnue. Une patiente de 41 ans traitée par SOF+RBV a présenté une rechute tardive entre la semaine 24 et la semaine 120 et 7 patients ont présenté une réinfection avec le même génotype dans 5 cas et, un génotype différent, dans 2 cas. Cette étude avec un suivi jusqu’à 144 semaines après RVS montre que chez les patients sans fibrose ou avec une fibrose minime, les événements hépatiques sont exceptionnels : 3/1 444. Aucun cas de CHC n’a été observé. Aucune mortalité hépatique n’a été observée et les rechutes tardives sont rares. Ces données suggèrent, qu’après guérison, en l’absence de facteurs de comorbidité ou de facteurs de risque de réinfection, aucune surveillance hépatique systématiquement n’est nécessaire. Les patients F0-F1 guéris par AAD ne présentent plus de maladie hépatique en l’absence de comorbidités Aucun suivi pour le CHC n’est nécessaire Bourlière M, Marseille, AASLD 2017, Abs. 969 actualisé

VHC : faut-il faire un bilan lipidique après la RVS (1) 41 332 patients, 60 % hommes, âge moyen 57,4 ans, 26 % HTA, 13 % diabète, 12,3 % dyslipidémie, 5,4 % traités par statines, 27 % cirrhose, 98 % RVS sous AAD Cholestérol total (TCh) et LDL selon les génotypes Evolution des lipides TCh (mg/dl) LDL (mg/dl) p < 0,05 p < 0,05 186,44 183,85 165,2 169,88 141,52 128,1 144,67 141,45 118,64 79,96 Le virus de l’hépatite C utilise le métabolisme lipidique de l’hôte pour son cycle cellulaire. Les patients virémiques ont un profil hypolipidique. Cette étude montre une augmentation du taux du cholestérol total et du LDL cholestérol après RVS. Des résultats similiaires ont été observés après traitement par IFN (Lipids Health Dis. 2015;14:117). Dans un autre travail, 60 patients ont été traités par SOF/VEL. 9 patients n’ayant pas les critères de mise sous statines avant traitement ont présenté ces critères durant et à la fin du traitement. 4 d’entre eux sont traités par statines après le traitement par AAD (abstract 974). Dans un troisième travail portant sur le traitement de patients coinfectés (VIH/VHC) par les DAA, il existait une augmentation significative du score de risque cardiovasculaire Framingham 10 ans après traitement par les DAA (p < 0,001) lié principalement à une aggravation du profil LDL cholestérol (84,5 mg/dl vs 101,9 mg/dl, p < 0,001) (abstract 1529). G1, G2, G4 G3 Basal Fin TRT S12 Linares P, Espagne, AASLD 2017, Abs. 1004 actualisé

VHC : faut-il faire un bilan lipidique après la RVS (2) 42 Evolution du risque athérogène (TCh/HDL) et coronaire (HDL/LDL) TCh/HDL HDL/LDL 4,05 p < 0,05 3,86 3,66 3,4 0,52 0,49 0,49 0,44 Basal Fin TRT S12 S24 Linares P, Espagne, AASLD 2017, Abs. 1004 actualisé

Amélioration du contrôle glycémique après éradication du VHC par AAD 43 2 435 vétérans américains, âge moyen 62,2 ans, 99 % G1, 37,3 % cirrhose, HbA1c moyenne 7,2 %, 75,2 % traités pour diabète et 42,2 % sous insuline, 89 % RVS Patients avec HbA1c > 7,2 % avant traitement Patients recevant de l’insuline (%) % p = 0,02 60 p = 0,04 8,8  = 0,65 % + 1,5  = 0,98 % + 1,4 8,6 50 8,4 40 8,2 8 HbA1c (%) 30 7,8 7,6 20 7,4 8,54 7,89 8,54 7,56 49,8 51 41,3 38 10 7,2 L’éradication du VHC par les AAD améliore le contrôle glycémique et la proportion des patients sous insuline diminue en cas de RVS par rapport aux patients n’ayant pas de RVS. Dans un autre travail, la RVS améliore aussi l’HbA1c. Cet effet persiste 18 mois post traitement (abstract 1158). Ces résultats justifient la nécessité d’adapter le traitement antidiabétique pour éviter d’éventuels hypoglycémies chez les patients diabétiques. 7 Sans RVS RVS Sans RVS RVS Pré-TRT Post-TRT Hum J, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 1141 actualisé

Eradication du VHC et manifestations cardiovasculaires et rénales (1) 44 1 122 patients avec diabète, issus de 4 bases d’assurance maladie, âge moyen 57,2 ans, 43 % ont reçu un traitement antiviral (61 % RVS et 39 % en échec virologique). Durant le suivi, 92 ont développé une insuffisance rénale, 143 un syndrome coronarien aigu et 82 un accident vasculaire ischémique Probabilité de syndrome coronarien aigu % 0,4 RVS Non répondeurs Non traités 0,3 0,2 HR = 0,62 p = 0,031 HR = 0,73 p = 0,255 0,1 La RVS, chez ces patients VHC+ et diabétiques, réduit les complications rénales et cardiovasculaires à long terme par rapport aux patients non traités. Dans un autre travail (abstract 1143), au cours de l’hépatite chronique C, il existe une diminution de la distensibilité vasculaire artérielle qui est améliorée par les DAA en cas de RVS. Ce phénomène pourrait améliorer les complications cardiovasculaires de ces patients. 0,0 1 000 2 000 3 000 Jours Li J, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 981 actualisé

Eradication du VHC et manifestations cardiovasculaires et rénales (2) 45 Probabilité d’insuffisance rénale Probabilité d’accident vasculaire cérébral ischémique % % 0,4 0,4 RVS RVS Non répondeurs Non répondeurs Non traités Non traités 0,3 0,3 0,2 0,2 0,1 0,1 HR = 0,38 p = 0,003 HR = 0,53 p = 0,113 HR = 0,74 p = 0,424 HR = 0,55 p = 0,049 0,0 0,0 1 000 2 000 3 000 1 000 2 000 3 000 Jours Jours Li J, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 981 actualisé

Evénements indésirables sévères et AAD : Cohorte Hepather ANRS (1) 46 Au total, 2 859 événements indésirables graves (EIG) ont été déclarés au service de vigilance de l’ANRS entre août 2012 et août 2017 chez 1981 patients infectés par le VHC (quelque soit leur statut VHC et VHB) Incidence des EIG Nb personnes-année AAD+ (n = 10 271) AAD- (n = 14 233) p EIG 1 383 (13,5 %) 1 476 (10,4 %) Arythmie 35 (0,3 %) 40 (0,3 %) 0,47 Insuffisance cardiaque 29 (0,3 %) 26 (0,2 %) 0,14 HTAP 3 (0,03 %) 2 (0,01 %) 0,70 Décès 151 (1,5 %) 228 (1,6 %) 0,44 Types d'EIG d'évolution fatale :   Tumeurs bénignes, malignes et non précisées 54 94 Affections hépatobiliaires 21 25 Infections 17 33 Affections cardiaques 12 Autres 47 59 Au total, 2 859 événements indésirables graves (EIG) ont été déclarés au service de vigilance de l’ANRS entre août 2012 et août 2017 chez 1981 patients infectés par le VHC (quelque soit leur statut VHC et VHB). Parmi les EIG AAD+, la majorité des patients était sous traitement à base de sofosbuvir. 43 EIG ont été potentiellement imputés aux AAD. L’incidence de chaque EIG-signal AAD+ versus AAD- a été calculée en rapportant le nombre total d’évènements indésirables graves AAD+ et AAD- au nombre total de personnes-années AAD+ et AAD- respectivement. Trente-cinq EIG de type arythmie sont survenus chez les patients AAD+ (34 à base de sofosbuvir). 25 d’entre-eux étaient associés à des médicaments cardiotropes. Ces arythmies sont survenues chez des patients cirrhotiques et /ou avec des antécédents de pathologie cardiaque ischémique ou d’arythmie. Trois cas d’hypertension artérielle pulmonaire ont été rapportés chez des patients cirrhotiques AAD+. Un cas a été considéré comme lié à la combinaison Sofosbuvir-daclatasvir-siméprevir-ribavirine et 2 cas possiblement reliés à une cause non médicamenteuse (post-remplacement de valve mitrale, événement thromboembolique). A la date de cette analyse, les principales causes de décès sont les cancers, les pathologies hépatiques, infectieuses et cardiaques. Diallo A, Clermont-Ferrand, AASLD 2017, Abs. 1149 actualisé

Evénements indésirables sévères et AAD : Cohorte Hepather ANRS (2) 47 EIG cardiaques déclarés chez les patients AAD+ 35 EIG « Arythmie cardiaque »  sous AAD 4 liés aux AAD 25 EIG avec des médicaments cardiotropes 10 EIG sans médicaments cardiotropes 1 lié aux AAD 5 amiodarone 8 amiodarone + bétabloquant 1 amiodarone + ivrabradine 1 verapamil 10 bétabloquant 4 bisoprolol 2 nebivolol 1 atenolol 1 propranolol 6 bisoprolol 2 propranolol 1 atenolol 1 nebivolol En dehors de la prudence chez les malades ayant une cardiopathie et/ou des médicaments cardiotropes, peu de soucis avec ces AAD Apparemment pas de confirmation du signal HTAP (qui doit heureusement être rare) Diallo A, Clermont-Ferrand, AASLD 2017, Abs. 1149 actualisé

Réactivation du VHB sous DAA pour VHC : méta-analyse 48 Risque de réactivation B (figure A) et d’hépatite liée à la réactivation B (figure B) chez les patients AgHBs+ A HBV DNA < LLOQ HBV DNA > LLOQ RR Evts Total Evts Total RR (IC 95 %) Liu et al., 2017 Londoño at al., 2017 Liu et al., 2017 Yeh et al., 2017 Mücke et al., 2017 Belperio et al., 2017 Preda et al., 2017 Macera et al., 2017 Doi et al., 2017 Fixed effect model Random effects model Heterogeneity : I-squarred = 53,4 %, tau-squarred = 0,592, p = 0,0356 11 1 3 6 37 4 5 3 38 6 11 13 1 3 2 74 2 7 3 4 10 5 1,69 (0,84-3,41) 1,67 (0,10-27,47) 1,40 (0,11-17,45) 5,44 (0,40-74,28) 0,43 (0,02-7,63) 0,53 (0,16-1,74) 2,50 (0,36-17,17) 0,30 (0,13-0,73) 112 107 1,25 (0,79-1,98) 0,98 (0,44-2,20) 0,1 1 10 HBV DNA < LLOQ HBV DNA > LLOQ RR RR (IC 95 %) B Evts Total Evts Total 0,22 (0,01-3,99) 0,43 (0,02-7,63) 0,09 (0,00-2,07) 0,28 (0,01-5,62) 0,13 (0,03-0,58) Liu et al., 2017 Londoño at al., 2017 Liu et al., 2017 Yeh et al., 2017 Mücke et al., 2017 Belperio et al., 2017 Preda et al., 2017 Macera et al., 2017 Doi et al., 2017 Fixed effect model Random effects model Heterogeneity : I-squarred = 0 %, tau-squarred = 0, p = 0,9246 1 37 4 5 3 38 6 11 1 74 2 7 3 4 10 5 15 études observationnelles impliquant 1 541 patients VHC avec hépatite B chronique (n = 237) ou résolue (n = 1 304) et traités par AAD ont été analysées. Le taux de réactivation B (augmentation de l’ADN VHB de 2 log ou ADN VHB > 100 UI en cas d’indétectabilité) était de 24 % (IC 95 % : 0,19-0,36) en cas d’hépatite chronique B et de 1,4 % en cas d’hépatite B résolue. Chez les patients avec hépatite B chronique, le risque d’hépatite lié à la réactivation était de 9 % (IC 95 % : 0,05-0,16). Ce risque était très faible si l’ADN VHB était indétectable avant mise sous AAD versus 0,20 (IC 95 % : 0,06-0,64; p = 0,0011) si l’ADN VHB était quantifiable. 12 patients étaient traités pour leur VHB durant ou après traitement par AAD. 3 évènements cliniques majeurs ont été rapportés (2 insuffisances hépatiques et une décompensation hépatique). Chez les patients avec hépatite B résolue, aucune hépatite liée à la réactivation n’a été rapportée. L’AFEF recommande de doser les transaminases et l’ADN du VHB toutes les 4 semaines à l’initiation puis, pendant toute la durée du traitement par agent antiviral direct chez les patients porteurs inactifs du VHB ou avec anticorps anti-HBc isolé (B). En cas de suspicion de réactivation virale (élévation de la charge virale du VHB et cytolyse), il est recommandé de prendre un avis spécialisé́ (AE). 0,20 (0,06-0,64) 0,17 (0,06-0,50) 112 107 0,01 0,1 1 10 100 Mucke MM, Allemagne, AASLD 2017, Abs. 1019 actualisé

Survie sans récidive du LNH Doit-on traiter le VHC chez les patients ayant un LNH diffus à grandes cellules B et traités par chimiothérapie ? 49 Groupe traité : 20 LNH diffus à grande cellule B VHC+ G1b, traités par SOF/LDV, 100 % RVS 14 R-CHOP et 6 CHOP Groupe historique non traité : 101 LNH diffus à grandes cellules B non traités VHC+ 52 R-CHOP, 4 R-CROP, 18 CHOP, 17 CROP, 10 autres 0,8 1,0 0,6 0,4 0,2 0,0 Survie sans récidive 10 20 30 40 50 101 91 80 19 66 56 18 Patients à risque Semaines p = 0,036 AAD Non AAD Survie sans récidive du LNH Il existe une association entre VHC et lymphomes non hodgkiniens (LNH) indolents. Dans certains cas, le traitement du VHC permet la rémission de ces LNH malgré leur caractère agressif. Le lymphome diffus à grandes cellules B est le LNH le plus fréquent en Occident. Dans cette étude observationnelle, les auteurs ont traité simultanément le VHC par AAD et le LNH diffus à grandes cellules B par chimiothérapie. Le traitement anti VHC était bien toléré. La RVS a impacté positivement sur la survie sans récidive par rapport à un groupe contrôle historique. Toutefois, la survie globale après 52 semaines n’était pas impactée. La survie globale à 1 an était identique dans les deux groupes, mais la survie sans récidive était meilleure chez les malades ayant eu une éradication du VHC, et, en régression logistique, les seuls facteurs prédictifs indépendants de survie sans récidive (du lymphome) étaient l’indice pronostique du lymphome (IPI) et le traitement par AAD. L’amélioration de la survie sans récidive est incertaine, parce que le groupe contrôle historique était différent pour l’âge et la chimiothérapie ; néanmoins, pourquoi se priver de l’éradication du VHC dès maintenant ? Persico M, Italie, AASLD 2017, Abs. 1100 actualisé

Proportion de patients devenus Facteurs prédictifs d’amélioration ou d’aggravation des cirrhoses décompensées traitées par les AAD (1) 50 Analyse de 4 études cliniques des traitements à base de SOF pour cirrhose décompensée 622 patients cirrhotiques : Child-Pugh B (n = 502), Child-Pugh C (n = 120) traités pendant 12 ou 24 semaines par SOF/LDV + RBV ou SOF/VEL + RBV ou SOF + RBV pendant 48 semaines Critère principal : % de patients revenant au stade de cirrhose compensée, Child-Pugh A Proportion de patients qui ont atteint le stade de Child-Pugh A en fonction de la RVS12 0,25 0,5 0,75 1 S10 76 490 S0 94 528 S20 52 463 S30 31 404 S40 2 6 Proportion de patients devenus Child-Pugh A Pas de RVS12 RVS12 p = 0,04 Il s’agit d’une analyse de 4 études cliniques (SOLAR 1 et 2, ASTRAL 1 et GS-US-334-0125) des patients cirrhotiques décompensés traités par un traitement antiviral direct à base de Sofosbuvir (SOF). Sur les 622 patients cirrhotiques colligés, 502 étaient Child-Pugh B et 120 Child-Pugh C avant le traitement. L’objectif principal de cette analyse était de déterminer la proportion de patients qui atteignent le stade de cirrhose compensée Child-Pugh A. Les patients étaient traités pendant 12 ou 24 semaines par SOF/LDV + RBV ou SOF/VEL ± RBV ou SOF + RBV pendant 48 semaines. La réponse virologique soutenue à 12 semaines était de 528/622 patients (85 %). La médiane de suivi était de 255 jours (IQR : 251-336) avec 17 patients qui ont été transplantés et 35 autres décédés. Sur 528 patients ayant une RVS12, 36 % des patients Child-Pugh B et 12,3% des Child-Pugh C sont devenus Child-Pugh A. Les patients ayant répondu au traitement avaient plus de chance de devenir Child-Pugh A (voir figure). Une RVS12 était associée à une réduction très significative du risque de transplantation ou de décès (HR = 0,003, IC 95 % : 0,0005-0,002, p < 0,0001).Cinq facteurs étaient prédictifs d’être Child-Pugh A (voir tableau). Un score était alors développé pour prédire le bénéfice de traitement et le pronostic. Gordon Jiang Z, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 1072 actualisé

Facteurs prédictifs d’amélioration ou d’aggravation des cirrhoses décompensées traitées par les AAD (2) 51 Score BEAAA associé au passage au stade de Child-Pugh A Score BEAAA qui prédit le passage au stade de cirrhose compensée Child-Pugh A Variables Observés Score BMI (IMC) < 25 1 Encéphalopathie Non Ascite ALAT > 1,5 x LSN Albumine > 35 g/l Score BEAAA n HR IC 95 % p 106 Réf. 1 219 4,17 1,26-13,83 0,02 2 180 13,02 4,08-41,55 < 0,001 3 94 21,16 6,55-68,29 4-5 23 52,28 15,2-179,7 Cinq facteurs étaient prédictifs d’être Child-Pugh A (voir tableau). Un score était alors développé pour prédire le bénéfice de traitement et le pronostic. Les facteurs associés à une aggravation de la cirrhose étaient l’absence de RVS12, un score de MELD > 18. Chaque point d’augmentation du score BEAA était associé à une augmentation progressive de passer au stade de cirrhose compensée Child-Pugh A (voir les HR dans le tableau). En fonction du nombre de points cumulés dans le score, ceci va augmenter les chances de passer au stade Child-Pugh A. Au total, 32 % des patients avec RVS12 sont devenus Child-Pugh A (majoritairement Child-Pugh B de base). Sur 528 patients ayant une RVS12 (85 %) : 36 % des patients Child-Pugh B et 12,3 % des Child-Pugh C sont devenus Child-Pugh A La RVS était associée à une réduction très significative du risque de TH ou décès Gordon Jiang Z, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 1072 actualisé

Proportion de patients devenus Facteurs prédictifs d’amélioration ou d’aggravation des cirrhoses décompensées traitées par les AAD (3) 53 Les facteurs associés à une aggravation de la cirrhose étaient l’absence de RVS12 et un score de MELD > 18 Proportion de patients qui ont atteint le stade de Child-Pugh A en fonction du score BEAAA Durée depuis le traitement (semaines) 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 S0 106 219 180 95 22 S6 S12 S18 S24 S30 S36 99 206 161 70 10 89 181 131 49 7 19 25 17 14 1 N à risque BEAAA 0 BEAAA 1 BEAAA 2 BEAAA 3 BEAAA 4-5 Proportion de patients devenus Child-Pugh A 32 % des patients avec RVS12 sont devenus Child-Pugh A Un score à 5 points (BEAAA) permet de prédire les patients qui vont s’améliorer et passer au stade cirrhose Child-Pugh A Gordon Jiang Z, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 1072 actualisé

Traitement par AAD : amélioration du pronostic (1) 53 L’expérience française : ANRS – AFEF HEPATHER CO22 Suivi prospectif de 9 295 patients VHC+ (exclusion des patients co-infectés VHB, avec ATCD de décompensation ou CHC ou TH, avec ATCD de traitement par PEG) 90 décès chez 6 460 patients traités par AAD et 78 décès chez les 2 835 patients non traités Décès toutes causes Survie non ajustée Survie ajustée (score propension) 1,00 AAD– 1,00 AAD+ 0,98 0,98 AAD+ 0,96 0,96 AAD– Probabilité de survie Probabilité de survie 0,94 0,94 HRbrute pour AAD+ : 1,53 [1,11-2,12] p = 0,01 HRajustée pour AAD+ : 0,65 [0,45-0,95] p = 0,026 0,92 0,92 0,90 0,90 Les patients traités par AAD ne sont pas les mêmes que ceux qui étaient traités par IFN ou qui n’ont pas été traités. Notamment, au début de la disponibilité des AAD, ce sont les patients les plus graves et donc, les plus à risque de complications qui ont été traités. L’analyse critique de la littérature doit prendre en compte ce fait et surtout vérifier la qualité de l’ajustement quand des résultats de comparaison entre une population traitée par AAD et une population non traitée ou traitée par des traitements anciens sont présentés. Dans ce travail de la cohorte prospective française HEPATHER, 9.295 patients VHC + ont été suivis en comparant les patients traités par AAD et ceux non traités. 90 décès ont été constatés chez les patients ayant reçu des AAD contre 78 dans l’autre groupe. En données brutes non-ajustées, la survie était meilleure dans le groupe n’ayant pas reçu d’AAD. En revanche, après ajustement utilisant un score de propension, la survie était meilleure dans le groupe ayant reçu des AAD. Le bénéfice est dû surtout à la diminution de la mortalité hépatique. Avec le suivi actuel, il n’y a pas de bénéfice encore observé sur le risque de décompensation ou de carcinome hépatocellulaire. 5 10 15 20 25 30 5 10 15 20 25 30 Mois Mois Après ajustement, le traitement par AAD est associé à une diminution du risque de décès toute cause et de cause hépatique A la date de point, il n’y a pas de différence significative pour la survenue d’un carcinome hépatocellulaire ou d’une décompensation hépatique Pol S, France, AASLD 2017, Abs. LB-28 actualisé

Traitement par AAD : amélioration du pronostic (2) 54 L’expérience américaine : National Veterans Affairs Healthcare System Patients guéris vs en échec Patients traités AAD vs IFN Événement : CHC > 6 mois après la fin du traitement (CHC de novo) Ajustement sur les variables confondantes Exclusion RVS12 manquante Génotype manquant CHC avant traitement ou dans les 6 mois après fin de traitement Suivi < 6 mois Traitement anti-viral débuté 1999-2015 (n = 62 354) IFN seul (n = 35 871) 58 % AAD + IFN (n = 4 535) 7 % AAD seul (n = 21 948) 35 % Suivi jusqu’au 15 juin 2017 Durée de suivi = 2-18 ans Moyenne de suivi = 6,1 ans CHC incident (de novo) = 3 271 Les données des Vétérans américains sont intéressantes du fait du nombre de patients, des co-morbidités et du suivi de qualité dans les centres américains. Cette étude rétrospective a évalué 3 groupes de patients traités (IFN seul, AAD + IFN, AAD seul) en comparant les patients guéris et non guéris. Le critère de jugement était la survenue ou non d’un carcinome hépatocellulaire de novo. Pour éviter le risque d’un CHC qui aurait existé mais n’aurait pas été diagnostiqué durant le traitement, seuls les CHC diagnostiqués au moins 6 mois après la fin du traitement anti-viral ont été retenus. La moyenne du suivi était de 6,1 an, plus court pour les patients traités par AAD seuls. Du fait du nombre élevé de patients, un ajustement sur un grand nombre de variables confondantes a pu être fait dans l’analyse statistique. Globalement, le risque de CHC était plus élevé en cas de cirrhose qu’en l’absence de cirrhose. Plus intéressant, le risque de survenue d’un CHC de novo était diminué en cas de guérison virologique quelque soit le traitement et dans les groupes avec ou sans cirrhose (diapo 2, figure de gauche). Lorsque les traitements par AAD seuls étaient séparément analysés, malgré un suivi plus court, on observait un bénéfice significatif dans le groupe guéri sur le risque de survenue de CHC de novo (diapo 2, figure de droite). Les ajustements multiples sur les variables confondantes permettaient d’estimer qu’il existe une diminution du risque de survenu du CHC de l’ordre de 50 à 70 % après guérison virologique et quelque soit le type de traitement anti-viral. Ioannou GN, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 142 actualisé

Traitement par AAD : amélioration du pronostic (2) 55 RVS et incidence du CHC RVS avec AAD et incidence du CHC 1,00 1,00 RVS+ 0,95 RVS+ RVS+ RVS- 0,95 0,90 RVS- Probabilité sans CHC Probabilité sans CHC 0,85 RVS+ Cirrhose RVS- Cirrhose RVS+ Pas de cirrhose RVS- Pas de cirrhose RVS+ 0,90 Cirrhose RVS- Cirrhose RVS+ Pas de cirrhose RVS- Pas de cirrhose RVS+ 0,80 RVS- RVS- 0,75 0,85 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 Années après le début du traitement anti-VHC Années après le début du traitement anti-VHC Ajustement sur : cirrhose décompensée, âge, sexe, ethnie, IMC, génotype, CV-VHC, co-infection VIH, co-infection VHB, diabète, alcool, usage de drogue, créatinine, plaquettes, bilirubine, ASAT/ALAT, INR, hémoglobine La réponse au traitement diminue le risque de carcinome hépatocellulaire de novo avec IFN :  68 % avec IFN + AAD :  52 % avec AAD :  71 % Ioannou GN, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 142 actualisé

Modalités de traitement et taux de guérison virologique La guérison virologique du VHC par AAD diminue le taux d’hospitalisation des patients cirrhotiques (1) 56 Cohorte monocentrique rétrospective (San Diego, Etats-Unis) Patients non traités (01/11 – 12/13) / patients traités par AAD (01/14 – 03/17) Cirrhose diagnostiquée sur PBH, FibroScan® > 12,5 kPa, FIB-4 > 3,25 ou imagerie Modalités de traitement et taux de guérison virologique AAD RVS % 100 80 60 40 20 La guérison virologique du VHC de la majorité des patients cirrhotiques change la pratique quotidienne hospitalière. Ce travail le montre en comparant le taux d’hospitalisation des patients cirrhotiques VHC dans une structure unique de San Diego durant 2 périodes : des patients non traités de Janvier 2011 à Décembre 2013 et des patients traités par AAD de Janvier 2014 à Mars 2017. Le diagnostic de cirrhose était fait soit sur PBH, soit par des tests non-invasifs de fibrose (FibroScan ou FIB-4) soit par des signes indirects à l’imagerie. Les modalités de traitement par AAD étaient variables en fonction des génotypes et de la disponibilité des molécules AAD (diapo 1, figure de gauche). Le taux de guérison total était de 86,7%, comparable pour les patients Child-Pugh A et B et peut-être plus faible pour les patients Child-Pugh C mais avec un effectif faible (diapo 1, figure de droite). Les 2 cohortes n’étaient pas différentes pour la répartition des sexes, le score de Child-Pugh, la charge virale, la répartition des génotypes du VHC ou le taux de coinfection par le VIH. En revanche, les patients traités étaient plus âgés (59 vs 56 ans), avaient un suivi plus court (17,7 vs. 24,4 mois) et un MELD médian plus faible (10 vs 11). Le taux d’hospitalisation était globalement nettement plus faible, notamment pour les patients Child-Pugh A et B (diapo 2, tableau). Pour les patients Child-Pugh C aucune tendance n’était retrouvée mais l’effectif était faible. Les coûts étaient parallèlement diminués. Les taux de CHC, de transplantation ou de décès n’étaient pas modifiés. Ce travail qui comporte des biais puisqu’il s’agit d’une étude rétrospective avec une comparaison historique, reflète probablement l’évolution des hospitalisations pour VHC dans les services d’hospitalisation en France. 86,7 88,4 86,3 57,1 Total (n = 196) CTP A (n = 138) CPT B (n = 51) CPT C (n = 7) Delmonte RJ, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 75 actualisé

La guérison virologique du VHC par AAD diminue le taux d’hospitalisation des patients cirrhotiques (2) 57 Taux d’hospitalisation (/100 personnes-année de suivi) Patients non traités Patients traités par AAD p Population totale (378) 29,1 10,4 < 0,0001 Child-Pugh A (251) 12,0 2,9 0,0007 Child-Pugh B (108) 56,6 20,2 0,003 Child-Pugh C (19) 94,7 96,5 0,96 Pas de diminution significative du taux de carcinome hépatocellulaire, de transplantation hépatique, ni de décès toute cause Diminution du coût en rapport Chez les patients cirrhotiques traités par AAD, diminution du taux d’hospitalisation d’environ 2/3 par rapport à une cohorte historique Bénéfice chez les patients Child-Pugh A et B Delmonte RJ, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 75 actualisé

VHC et Parkinson : association fortuite ? 58 Méta-analyse des études évaluant le risque de maladie de Parkinson en fonction du statut VHC (5 études – 323 974 patients) Odds ratio Odds ratio IV, Random, IC 95 % Etude ou sous-groupe Wu et al. Tsai et al. Kim et al. Golabi et al. Pakpoor et al. Total (IC 95 %) Hétérogénéité : Tau² = 0,00 ; Chi² = 4,13, df = 4 (p = 0,39) ; (I² = 3 %) log (OR) 0,3293 0,2546 0,6678 0,0802 0,4121 SE 0,1335 0,1002 0,3306 0,1617 0,1258 poids 21,3 % 36,7 % 3,6 % 14,7 % 23,8 % 100 % IV, Random, IC 95 % 1,39 (1,07-1,81) 1,29 (1,06-1,57) 1,95 (1,02-3,73) 1,08 (0,79-1,49) 1,51 (1,18-1,93) 1,35 [1,19-1,52] Année 2015 2016 2017 0,2 0,5 1 2 5 VHC : moins de maladie de Parkinson VHC : plus de maladie de Parkinson Analyse des cohortes administratives américaines (347 052 patients VHC+ vs 715 220 contrôles aléatoires) VHC+ vs VHC- : RR : 1,62 [1,45 – 1,82] VHC traités AAD vs VHC non traités : RR : 0,60 [0,33-1,06] VHC traités IFN vs VHC non traités : RR : 0,92 [0,47-1,77] Au niveau mondial, la maladie de Parkinson touche environ 7,5 millions de personnes et le VHC, 71 millions. Des données préliminaires avaient envisagé un lien entre le fait d’être porteur du VHC et celui de développer une maladie de Parkinson. Le rôle éventuel du virus, soit directement au niveau cérébral, soit indirectement par des phénomènes immunologiques, était évoqué sans plus de précisions physiopathologiques. Pour savoir si cette association était fortuite ou non, la première étude (Wijarnpreecha et al.) a analysé la littérature et retrouvé 5 études publiées répondant aux critères de sélection, incluant plus de 300.000 personnes VHC + ou – (3 études d’Asie, 1 du Royaume-Uni et 1 des USA). Cette méta-analyse qui vient d’être publiée (Wijarnpreecha et al. Eur J Gastroenterol 2017) montre un OR significatif à 1,35 en faveur d’une association entre le VHC et la maladie de Parkinson. Cette méta-analyse n’a pas d’hétérogénéité. En revanche, étant donné que 3 des 5 études étaient basées sur des données de grandes bases administratives, les auteurs soulignaient l’absence possible d’exhaustivité pour les diagnostics. De même, le détail des patients inclus dans le groupe VHC +, concernant notamment leurs traitements, la gravité de la maladie du foie et leur statut virologique (PCR + ou -) ne pouvait être évalué. La seconde étude reprenait les données administratives américaines (incluant environ 140 millions de personnes vivantes) et évaluait le risque de développement de maladie de Parkinson en fonction du statut VHC + ou -, et surtout en fonction du traitement ou non du VHC. Plus de 340.000 patients VHC + ont été comparés à un échantillon aléatoire de plus de 700.000 contrôles. Les patients VHC + étaient retrouvés par leur code VHC ou par le fait d’avoir reçu des traitements anti-VHC. La période Interféron (IFN) était censurée en Mai 2011 et la période anti-viraux directs (AAD) en Septembre 2016. Le fait d’être VHC + était associé à un risque de maladie de Parkinson de 1,6 (après ajustement sur l’âge et le sexe). Ce sur-risque était significatif à la fois chez les personnes de moins de 65 ans et de plus de 65 ans. Pour les traitements anti-VHC, les patients traités par IFN et ceux VHC+ non traités pendant la même période avaient un risque de maladie de Parkinson non différent après ajustement sur l’âge, le sexe et les antécédents d’accidents vasculaires et de pathologie mentale. Pour les AAD, il existait une tendance à une moindre association avec la maladie de Parkinson chez les patients traités, sans atteindre le seuil de significativité, après ajustement sur l’âge, le sexe et les antécédents de convulsion, de maladie mentale et de prise de bétabloquants. Il semble donc exister une association entre VHC et Parkinson. En revanche, association ne veut pas dire lien de causalité. Notamment, le fait de guérir du VHC ne diminuait pas significativement ce risque, même si, avec les AAD, il existait une tendance non significative. Association statistique entre VHC et maladie de Parkinson Pas d’influence significative des traitements du VHC (IFN ou AAD) Wijarnpreecha K, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 891 actualisé Telep L, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 972 actualisé

Risque rénal et traitement par AAD 59 Étude rétrospective d’une base de données américaine Patients adultes VHC + (janv. 2006 – sept. 2016) Patients traités pendant au moins 12 semaines par AAD Patients non traités inclus depuis décembre 2013 Risque d’insuffisance rénale terminale et traitements par AAD Patients VHC Nombre de patients Taux d’incidence bruts Taux d’incidence ajustés IRR IC 95 % Patients non traités 138 058 1,00 Référence Patients traités par AAD 19 606 0,86 0,72-1,03 0,56 0,46-0,67 Le bénéfice à long terme de la guérison du VHC par AAD en population VHC générale n’est pas connu. Il s’agit d’une étude rétrospective obtenue à partir d’une database américaine incluant plus de 150 000 personnes, dans laquelle les traitements étaient connus. Les traitement VHC par AAD retenus étaient ceux d’au moins 12 semaines, incluant SOF, SOF/LDV, SOF/VEL, SIM, DCV, 2D, 3D ou GZR/EBR. Les patients avec une insuffisance rénale terminale ou débutant une dialyse avant la date de point (début de traitement ou temps du début de suivi pour les patients non traités) étaient exclus. Les patients traités étaient plus âgés (plus de 55 ans dans 67,8 % vs. 51,5 %), plus fréquemment de sexe masculin (66,6 % vs. 55,8 %) et plus fréquemment cirrhotiques (38,5 % vs 17,1%). Le groupe traité avait également une fréquence plus importante d’insuffisance rénale chronique, d’insuffisance cardiaque, d’anémie carentielle, de dyslipidémies, et de traitements par bétabloquants, inhibiteurs calciques ou antidiabétiques. En revanche, la fréquence du diabète était comparable (environ ¼ des patients). Le suivi médian était comparable, de l’ordre d’1 an. Le risque d’insuffisance cardiaque terminale était plus faible chez les patients traités après ajustement sur les variables confondantes. Ce bénéfice était également significatif dans le sous-groupe des patients avec une insuffisance rénale chronique initialement et dans le sous-groupe des patients diabétiques. Les méthodes statistiques utilisées et les ajustements multiples possibles du fait du nombre de patients inclus limitent au maximum les biais. Cependant, le fait d’être traité par AAD est utilisé comme l’équivalent de la guérison du VHC. Ainsi, le sous-groupe des patients traités par AAD mais en échec serait intéressant à comparer aux patients guéris. Cependant ces sous-groupes ne peuvent pas être individualisés à partir de ces bases de données. Le traitement par AAD est associé à un risque plus faible d’insuffisance rénale terminale Ce bénéfice reste significatif chez les patients avec une insuffisance rénale chronique initiale et chez les patients diabétiques Singer AW, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 970 actualisé

60 VHB

Le dosage d’α-foetoprotéine est prédictif de la survenue de CHC chez les patients VHB traités (1) 61 Cohorte italienne de patients VHB au stade de cirrhose Child-Pugh A traités par tenofovir ou entecavir (inclusion d’octobre 2006 à avril 2014) Suivi par dosage d’α-foetoprotéine (normale < 7 ng/ml) tous les 3 mois et échographie tous les 6 mois jusqu’en décembre 2016 262 patients (100 %) Traitement par TDF ou ETV AFP < 7 ng/ml 226 (86 %) AFP > 7 ng/ml 36 (14 %) A l’inclusion AFP < 7 ng/ml 257 (98 %) AFP > 7 ng/ml 5 (2 %) A M12 AFP toujours < 7 ng/ml 247 (94 %) AFP augmente > 7 ng/ml à au moins un dosage 10 (4 %) AFP toujours > 7 ng/ml 5 (2 %) Le traitement par analogue nucléos(t)idique des patients atteints de cirrhose B permet à terme de prévenir la décompensation hépatique et de diminuer le risque de CHC. Cependant ce risque persiste et il est recommandé de poursuivre une surveillance semestrielle par échographie. Cette cohorte italienne a inclus 262 patients caucasiens ayant une cirrhose Child-Pugh A traités par tenofovir ou entecavir. Ces patients étaient suivis par un dosage d’alpha-foetoprotéine tous les 3 mois et une échographie tous les 6 mois. Le suivi total était de 8 ans et au bout d’un an, 2 groupes étaient individualisés avec soit un taux d’AFP qui restait toujours normal (< 7 ng/ml, 94 % des patients de la cohorte) soit un taux d’AFP qui augmentait > 7 ng/ml au moins une fois. Il existait un risque nettement supérieur de survenue de CHC dans le groupe B par rapport au groupe A. Le seuil d’AFP à 7 ng/ml pour le risque de CHC avait une sensibilité de 28 % et une spécificité de 99,6 % (VPP 90 % et VPN 91 %). De plus, les CHC avec AFP > 7 ng/ml avait une histologie montrant un caractère agressif (Edmonson grade 3). Ce suivi trimestriel de l’AFP couplé à l’échographie semestrielle pourrait permettre de diagnostiquer des CHC plus précoce. Le bénéfice sur la mortalité ou en tout cas sur le fait de diagnostiquer davantage de CHC à un stade curatif reste à démontrer. Durant le suivi de 7 ans Groupe A Groupe B Groupe C Loglio A, Italie, AASLD 2017, Abs. 1870 actualisé

Incidence cumulée de CHC (%) Le dosage d’α-foetoprotéine est prédictif de la survenue de CHC chez les patients VHB traités (2) 62 100 Groupe B (n = 9) 90 % (IC 95 % : 64-99) 80 60 Incidence cumulée de CHC (%) p < 0,001 40 Groupe A (n = 23) 11 % (IC 95 % : 7-16) 20 Mois 12 24 36 48 60 72 84 96 Patients à risque A B 247 10 247 10 241 8 226 7 209 5 196 3 180 3 151 2 50 Une augmentation de l’α-foetoprotéine > 7 ng/ml est prédictive de la survenue d’un carcinome hépatocellulaire Dans 2/3 des cas, l’augmentation minime de l’AFP est survenue dans l’année précédant le diagnostic Loglio A, Italie, AASLD 2017, Abs. 1870 actualisé

Evolution des transaminases durant le post-partum des femmes AgHBs+ (1) 63 Étude cas-contrôle rétrospective (octobre 2008 – décembre 2015) Femmes enceintes non-VHB (groupe A) vs AgHBs+ non traitées (groupe B) Suivi à partir de 8 semaines avant l’accouchement jusqu’à 16 semaines après l’accouchement Exclusion : co-infection VHC, VIH ou VHD, autres maladies du foie, maladie concomitante grave, cirrhose et complications, complications de la grossesse (cholestase gravidique, éclampsie, hypertension, diabète) Population de l’étude (n = 4 236) Groupe A Mères non infectées (n = 869) Groupe B Mères AgHBs+ (n = 3 367) L’impact des modifications immunitaires de la grossesse sur le VHB est toujours cité mais en pratique les « poussées » de transaminases ne sont pas clairement expliquées. De plus, il existe un débat sur le rôle éventuel des traitement antiviraux donnés en fin de grossesse pour diminuer le risque d’échec de la sérovaccination en prévention de la transmission mère-enfant du VHB. Cette étude rétrospective réalisée en Chine, a inclus 869 femmes enceintes non infectées par le VHB (groupe A) comme groupe contrôle de 3 367 femmes enceintes AgHBs + (groupe B). Les femmes avec des co-infections, d’autres maladies du foie ou des pathologies de la grossesse ont été exclues. Le suivi biologique s’est étendu de 8 semaines avant à 16 semaines après l’accouchement. Les femmes enceintes ayant un ADN du VHB supérieur à 2 x 106 log UI/ml ont reçu un traitement antiviral en fin de grossesse. Une augmentation de l’ALAT a été observée chez 28 % des femmes enceintes AgHBs + dont 3,5 % avec une ALAT comprise entre 5 et 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et 1,7 % avec une ALAT > 10 x LSN. Le schéma de l’évolution des transaminases est représenté sur la diapo 2. Il existe une augmentation dans le post-partum immédiat dans les 3 groupes (A, B1 et B2). Ensuite, l’évolution des transaminases chez les femmes AgHBs + apparaît bimodale et plus marquée chez les femmes avec un ADN du VHB + (groupe B1). Il n’y avait pas de détail sur les femmes ayant reçu un traitement antiviral en fin de grossesse du fait d’un ADN du VHB élevé. Un taux élevé d’ALAT et d’ADN du VHB à l’accouchement était associé à un risque plus élevé de poussées de transaminases. Les auteurs ont défini un seuil d’ADN du VHB à 5 log UI/ml pour lequel une valeur prédictive négative (VPN) d’augmentation des transaminases était à plus de 98 % avec en revanche une VPP faible. Il n’a pas été rapporté non plus si le fait d’être AgHBe + était associé à un risque accru de poussée de transaminases comme cela a déjà été publié (Giles M et al. Gut 2015; 64: 1810–1815). Du fait de l’aspect bimodal de la courbe des transaminases, les auteurs estiment qu’un dosage des transaminases à 4 et 12 semaines après l’accouchement est suffisant pour apprécier l’intensité du pic des transaminases. Groupe B1 Mères AgHBs+ avec ADN-VHB+ (n = 1 928) Groupe B2 Mères AgHBs+ et ADN-VHB– (n = 1 439) Pan CQ, Chine, AASLD 2017, Abs. 180 actualisé

Evolution des transaminases durant le post-partum des femmes AgHBs+ (2) 64  ALAT chez 28 % des femmes AgHBs+ 35 % si ADN+, 19 % si ADN- Groupe B1 : AgHBs+ et ADN-VHB+ Groupe B2 : AgHBs+ et ADN-VHB– Groupe A : AgHBs– 80 Seuil à l’accouchement ADN-VHB 5 log UI/ml 60 ALAT (U/l) 40 Prédiction  ALAT VPP 14,4 % VPN 98,2 % 20 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Temps post-partum (semaines) Les  d’ALAT sont fréquentes en post-partum chez les femmes AgHBs+ Le seuil d’ADN-VHB à 5 log UI/ml est associé à une VPN élevée d’ des ALAT En pratique, un dosage des ALAT à 4 et 12 semaines semble suffisant Pan CQ, Chine, AASLD 2017, Abs. 180 actualisé

Couverture vaccinale (3 doses) Couverture vaccinale B suboptimale chez les enfants et les adolescents : aux Etats-Unis aussi ! 65 35 646 enfants ou adolescents dans la cohorte NAHNES (1999 – 2014) Couverture vaccinale (3 doses) % Le vaccin contre le VHB est recommandé chez l’enfant aux Etats-Unis depuis 1991. Cette étude est basée sur les données obtenues au sein de la cohorte NAHNES qui de 1999 à 2014 a permis de recueillir les données de vaccination du participant s’il était âgé de plus de 16 ans ou par un représentant du foyer s’il était âgé de moins de 16 ans (déclaratif). Les données de 35 646 enfants ou adolescents ont ainsi pu être analysées. Une personne était dite vaccinée si elle avait reçu 3 doses de vaccin. Globalement, une augmentation avec le temps de la couverture vaccinale a été observée, avec un taux de 61,9 % en 1999 et de 83,6 % en 2013-14 (p < 0,001). La répartition, selon les tranches d’âge et, selon les périodes de temps, est représentée sur la diapositive. Ces taux de couverture vaccinale 3 doses sont meilleures qu’en France même s’ils restent sub-optimaux. En effet, le taux de couverture vaccinale des enfants de 2 ans pour l’hépatite B (3 doses) est estimé en France à 88,1% (Synthèse des couvertures vaccinales chez l’enfant de 2 ans, Santé Publique France, mise à jour 16/6/2017) grâce au vaccin hexavalent inclus dans le calendrier vaccinal. En revanche, le taux de couverture des adolescents est beaucoup plus faible en France qu’aux Etats-Unis, il a pu être estimé à environ 36 % (3 doses) dans une enquête récente réalisée dans le Calvados et l’Orne (Boulet L et al. Bull Epidémiol Hebd. 2017. http://invs.santepubliquefrance.fr/beh/2017/21/2017_21_1.html). En analyse multivariée, les facteurs associés à la couverture vaccinale aux Etats-Unis étaient l’âge jeune, l’origine ethnique (moins bonne couverture chez les mexicains/hispaniques), le niveau d’éducation, le fait d’avoir une assurance et le niveau socio-économique. Augmentation de la couverture vaccinale de 62 % en 1999 à 83,6 % en 2013-14 Malgré les recommandations, la couverture vaccinale des enfants et des adolescents américains reste sub-optimale Un bas niveau socio-économique est associé à une moins bonne couverture vaccinale Le MH, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 1890 actualisé

Anticorps anti-HBs > 10 UI/l L’imiquimod augmente l’efficacité vaccinale anti-VHB chez les patients hémodialysés 66 Etude randomisée de l’efficacité vaccinale anti-VHB chez les patients hémodialysés Utilisation du vaccin Sci-B-Vac (HBs, preS1, preS2) en intradermique (ID) ou IM Application sur la peau 5 min avant la vaccination d’imiquimod 5 % (250 mg) ou d’une crème aqueuse placebo Anticorps anti-HBs > 10 UI/l Mois 80 100 1 60 40 20 % 3 6 12 4 doses de vaccin Sci-B-Vac (0, 1, 3, 6 mois) Vaccin 10 μg ID + imiquimod (n = 32) Vaccin 10 μg ID + placebo (n = 31) Vaccin 10 μg IM + placebo (n = 31) Mois 1, 3, 6 : p < 0,01 Mois 12 : p = 0,02 Le vaccin contre le VHB donne une protection vaccinale de l’ordre de 95 % chez l’enfant ou chez l’adulte immuno-compétent et en dehors de facteurs de mauvaise réponse. Les patients hémodialysés ont une mauvaise réponse vaccinale et il est recommandé en France de faire des doubles doses à 0, 1, 2 et 6 mois. L’imiquimod en crème est disponible en France et indiqué pour le traitement local des verrues, des condylomes ano-génitaux, de certaines kératoses actiniques ou de petits épithéliomas baso-cellulaires. Son action passerait par une activité locale TLR-7 agoniste responsable d’une stimulation de l’immunité adaptative dépendante des cellules dendritiques. Les auteurs ont montré son efficacité en association avec un vaccin anti-grippal (Hung IF et al. Lancet Infect Dis 2016; 16: 209-18). Cette étude a utilisé le vaccin dit de 3ème génération Sci-B-Vac (HBs, préS1, préS2) qui n’est pas commercialisé en France à la dose de 10 μg et administré 4 fois en intra-musculaire (IM) ou en intra-dermique (ID). Les patients inclus étaient des patients hémodialysés adultes avec une sérologie HB négative (AgHBs, antiHBs et antiHBc) et des sérologies HVC et VIH négatives. Au total, 94 patients étaient randomisés en 3 bras (cf. diapo). Les 3 groupes n’étaient pas différents en terme de sexe, d’âge, de type de dialyse, d’ATCD d’échec de vaccination (53 à 58% selon les bras), de taux d’hémoglobine et de présence d’un diabète. Le critère de jugement principal était le pourcentage de patients avec des anticorps antiHBs > 10 UI/l à M12. Ce critère de jugement était atteint avec 100 % de protection vaccinale dans le groupe imiquimod. La tolérance n’était pas différente dans les 3 groupes avec des effets secondaires limités et une bonne tolérance locale. Cette étude est intéressante et permet d’avoir une protection vaccinale efficace à 100 % chez des patients hémodialysés. L’utilisation de l’imiquimod nécessite l’utilisation d’un vaccin en ID du fait de son mode d’action. Des études avec un effectif plus important, un suivi prolongé et d’autres vaccins (disponibles en France) sont nécessaires… L’administration locale d’imiquimod 5 min avant l’injection intradermique du vaccin Sci-B-Vac 10 μg augmente la protection vaccinale des patients hémodialysés à 12 mois Hung IF, Hong-Kong, AASLD 2017, Abs. LB-08 actualisé

Risque de réactivation (21 études observationnelles – 1 513 patients) Réactivation des patients antiHBc+ isolés sous chimiothérapie : une méta-analyse (1) 67 Méta-analyse du risque de réactivation chez patients antiHBc+ isolés Chimiothérapie majoritairement pour lymphome/leucémie Réactivation :  ADN du VHB > 1 log ou réapparition de l’AgHBs (séro-réversion) 21 études (16 rétrospectives, 4 prospectives, 1 randomisée) Risque de réactivation (21 études observationnelles – 1 513 patients) Etude Modèles fixes Modèles aléatoires Hétérogénéité : I² = 69,2 %, tau² = 0,5268 ; p < 0,0001 Total 1 513 Proportion 0,10 0,08 IC 95 % (0,08-0,12) (0,06-0,11) W (fixé) 100 % -- W (aléatoire) -- 100 % 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 Les patients avec antiHBc + isolés sont à risque de réactivation au cours des chimiothérapies. Ces patients sont classés en différents niveaux de risques de réactivation (Rajender Reddy K et al. Gastroenterology 2015; 148: 215–219) : Patients antiHBc+ / AgHBs- à haut risque (> 10 %) : patients recevant une chimiothérapie contenant du rituximab ou de l’ofatumumab, Patients antiHBc+ / AgHBs- à risque intermédiaire (1 à 10 %) : patients traités par anti-TNF alpha, anti-intégrines, anti-cytokines, inhibiteurs de tyrosine kinases ou traités par des doses de corticoïdes quotidiennes pendant 4 semaines (dose modérée 10 à 20 mg/j ou doses élevées > 20 mg/j) ou traités par des dérivés d’anthracyclines, Patients antiHBc+ / AgHBs- à risque faible (< 1 %) : traitements avec des immuno-suppresseurs classiques (azathioprine, methotrexate, 6-mercaptopurine…), par corticoïdes intra-articulaires, par corticoïdes quotidiennement quelque soit la dose pour une durée maximum d’une semaine, par corticoïdes à faible dose quotidienne (< 10 mg/j) pendant 4 semaines. Une réactivation était définie par l’augmentation de l’ADN du VHB d’au moins 1 log ou par une séroréversion de l’AgHBs. Cette méta-analyse a repris 21 études (16 rétrospectives, 4 prospectives et 1 randomisée) pour apprécier le risque de réactivation en l’absence de traitement (études observationnelles). Le taux de réactivation était de 10 % avec une mortalité de 3 %. Le délai moyen d’apparition de la séro-réversion était de 11,3 mois. Taux de réactivation de 10 % (6-11) dans les études observationnelles Mortalité toute cause de 3 % Samala N, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 1901 actualisé

Risque d’hépatite fulminante dans les études observationnelles Réactivation des patients antiHBc+ isolés sous chimiothérapie : une méta-analyse (2) 68 Risque de réactivation en cas de traitement prophylactique (3 études – 97 patients) Etude Modèles fixes Modèles aléatoires Hétérogénéité : I² = 69,2 %, tau² = 0 ; p = 0,8510 Total 97 Proportion 0,03 IC 95 % (0,01-0,09) W (fixé) 100 % -- W (aléatoire) -- 100 % 0,02 0,04 0,06 0,08 0,1 Taux de réactivation de 3 % (1-9) dans les études avec prophylaxie Mortalité de 0 % Risque d’hépatite fulminante dans les études observationnelles (19 études – 109 patients) Etude Modèles fixes Modèles aléatoires Hétérogénéité : I² = 0 %, tau² = 0 ; p = 0,5140 Total 109 Proportion 0,25 IC 95 % (0,16-0,35) W (fixé) 100 % -- W (aléatoire) -- 100 % En cas de traitement prophylactique (3 études – 97 patients – 2 études avec entecavir et 1 étude avec lamivudine), le risque de réactivation était de 3 % sans décès rapporté. Inversement, dans les études observationnelles, 38 % des patients développaient une hépatite fulminante dont 25 % vont décéder de cause hépatique. Cette étude montre clairement le risque de réactivation élevé et grave chez plus d’1/3 des patients en l’absence de traitement préventif par analogue. En revanche, elle ne donne pas de détail sur le type de chimiothérapie ni sur l’inclusion éventuelle de patients avec anti-HBc + isolés mais avec un ADN du VHB+. L’EASL a publié récemment les nouvelles recommandations concernant l’hépatite B (EASL CPG. J Hepatol 2017) : En cas de risque élevé de réactivation (> 10 %) : il est recommandé de donner un traitement prophylactique par analogue. La prophylaxie doit être poursuivie pendant 18 mois après la fin de la chimiothérapie et la surveillance poursuivie 12 mois après la fin de la prophylaxie. En cas de risque faible (< 1%) ou intermédiaire (1 à 10 %), l’EASL recommande plutôt un traitement pré-emptif en débutant un analogue dès la positivité de l’ADN du VHB ou la séroréversion de l’AgHBs en surveillant l’ADN du VHB ou l’AgHBs, tous les 1 à 3 mois. Un traitement prophylactif peut cependant être proposé dans ce dernier cas, surtout en cas de difficulté de suivi ou de traitements immunosuppresseurs prolongés. 0,2 0,4 0,6 0,8 0,1 Mortalité de 25 % Samala N, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 1901 actualisé

Faut-il traiter par NUC les hépatites chroniques B avec ALAT < 2 x LSN et ADN VHB > 2 000 UI/ml ? (1) 69 Etude randomisée TDF vs pas de traitement pendant 3 ans chez les patients AgHBe + ou – avec ALAT < 2 x LSN et ADN VHB > 2 000 UI/ml Schéma de l’étude Hépatite chronique B avec ALAT 1-2 x LSN sans cirrhose (n = 875) Critères inclusion Exclus : ADN VHB non fait chez 196 pts ADN VHB < 2 000 UI/ml chez 214 pts Pas de PBH chez 283 patients Ag HBs+ depuis plus de 6 mois ADN VHB > 2 000 UI /ml ALAT entre 1 et 2 x LSN à 2 occasions/an Aucun traitement anti VHB antérieur Pas de cirrhose Pas de CHC ni autre cancer Pas de VHC ou VIH 182 patients ont eu une PBH Exclus : pas de consentement chez 18 pts Cirrhose sur PBH chez 4 pts 160 patients randomisés Les recommandations internationales disent qu’en cas de transaminases faiblement augmentées et d’ADN > 2000 UI/ml, il faut évaluer la fibrose et l’activité inflammatoire. Un traitement doit être envisagé en cas d’activité nécro-inflammatoire ou de fibrose modérée. Le but de cette étude était de vérifier si le traitement par TDF pendant 3 ans pouvait prévenir la progression de la maladie chez les patients avec des ALAT faiblement augmentées. Suivi tous les 3 mois Echo tous les 6 mois TDF pendant 3 ans (n = 80) Placebo pendant 3 ans (n = 80) Ajout ETV si cytolyse (en aveugle) 114 patients ont eu une deuxième PBH Hsu YC, Taiwan, AASLD 2017, Abs. 25 actualisé

Caractéristiques des patients Faut-il traiter par NUC les hépatites chroniques B avec ALAT < 2 x LSN et ADN VHB > 2 000 UI/ml ? (2) 70 Caractéristiques des patients Caractéristiques TDF (n = 57) Placebo (n = 57) Age 46,5 (40-54) 43 (37-50) Sexe masculin, n (%) 46 (80,7 %) IMC, kg/m2 26,0 (23,6-28,1) 25,8 (22,7-28,1) AgHBe positif, n (%) 9 (15,8 %) 15 (26,3 %) ADN VHB , log UI/ml 5,56 (4,44-6,47) 5,3 (4,04-6,29) AgHBs, log UI/ml 3,07 (2,39-3,63) 3,12 (2,61-3,84) ASAT, U/ml 38 (31-43) 36 (31-44) ALAT, UI/ml 53 (46-63) 52 (46-65) Créatinine, mg/dl 1,1 (1,0-1,2) 1,0 (1,0-1,2) Bilirubine, mg/dl 0,88 (0,69-1,05) 0,87 (0,66-1,05) AFP, ng/ml 3,41 (2,5-5,02) 4,08 (2,65-5,4) Hb, g/dl 15 (13,8-15,8) 15,2 (14,2-15,9) Plaquettes, 103/µl 196 (171-221) 189 (167-225) Score inflammatoire de Knodell 3 (2-5) 3 (1-5) Stade de fibrose selon Ishak 1 2 3 4 5 (8,8 %) 24 (42,1 %) 22 (38,6 %) 4 (7,0 %) 2 (3,5 %) 6 (10,5 %) 18 (31,6 %) 7 (12,3 %) 8 (14,0 %) Hsu YC, Taiwan, AASLD 2017, Abs. 25 actualisé

Faut-il traiter par NUC les hépatites chroniques B avec ALAT < 2 x LSN et ADN VHB > 2 000 UI/ml ? (3) 71 Biopsie hépatique à 3 ans Diminution du score inflammatoire Progression de la fibrose 100 100 n = 14 (24,6 %) n = 31 (54,4 %) n = 24 (42,1 %) 80 80 n = 25 (43,9 %) 60 60 Patients (%) Patients (%) 40 40 20 20 Tenofovir Placebo Tenofovir Placebo Dans le groupe tenofovir, 2 patients (3,5 %) ont progressé vers la cirrhose contre 8 (14 %) dans le groupe placebo (p = 0,047). Diminution Pas de diminution Pas de progression Progression p = 0,19 pour une diminution de l’inflammation p = 0,03 pour une progression du stade de fibrose RR = 0,42 (IC 95 % : 0,19-0,93) Le TDF freine la progression de la fibrose à 3 ans Hsu YC, Taiwan, AASLD 2017, Abs. 25 actualisé

Evolution ADN VHB (LID < 6 UI/ml) Normalisation des ALAT à 3 ans Faut-il traiter par NUC les hépatites chroniques B avec ALAT < 2 x LSN et ADN VHB > 2 000 UI/ml ? (4) 72 Evolution ADN VHB (LID < 6 UI/ml) Normalisation des ALAT à 3 ans % 90 % 90 80 80,7 % p = 0,006 80 85,5 % 70 76,8 % 79,0 % 70 60 60 50 51,8 % 50 40 40 p < 0,0001 30 30 20 20 10,9 % 7,9 % 10 3,5 % 10 Inclusion 1ère année 2ème année 3ème année Tenofovir Placebo Tenofovir Placebo Amélioration biochimique et virologique sous TDF Hsu YC, Taiwan, AASLD 2017, Abs. 25 actualisé

Faut-il traiter par NUC les hépatites chroniques B avec ALAT < 2 x LSN et ADN VHB > 2 000 UI/ml ? (5) 73 Objectifs virologiques TDF (n = 57) Placebo (n = 57) p Perte AgHBs 1 1,0 Titre AgHBs à 3 ans, log UI/ml 2,94 (2,39-3,19) 3,06 (2,27-3,53) 0,18 Diminution titre AgHBs log UI/ml -0,23 (-0,58~0,01) -0,24 (-0,67~0,14) 0,49 Chez les patients AgHBe+ TDF (n = 9) Placebo (n = 15) p Perte AgHBe 1 (11,1 %) 3 (20 %) 0,6 Séroconversion HBe Evènements indésirables 2 CHC sous TDF, un sous placebo Un cancer cutané sous placebo 2 arrêts de traitement sous TDF et deux sous placebo Pas de perte AgHBe ni AgHBs significative sous TDF à 3 ans Sans traitement, 44 % des patients progressent en terme de fibrose et 14 % nécessitent un traitement en 3 ans Hsu YC, Taiwan, AASLD 2017, Abs. 25 actualisé

Infection chronique VHB Ag HBe+ : ETV+ PEG-IFNα-2a ? (1) 74 Etude simple bras ETV + PEG-IFNα-2a pendant 48 sem. chez 28 patients ayant une infection chronique VHB Ag HBe+ (à la phase d’immunotolérance) Schéma étude Caractéristiques des 28 patients Homme, n (%) 15 (54 %) Age (années) 36,7 (22-61) Virologie AgHBs (log10 UI/ml) ADN VHB (log10 UI/ml) Génotype, n (%) A B C D E 4,69 (4,18-5,09) 8,25 (7,15-8,75) 9 (32 %) 18 (64 %) 1 (4 %) Biologie à J0 ALAT (UI/l x LSN) ASAT (UI/l x LSN) Bilirubine (mg/dl) INR Albumine (g/dl) Plaquettes (x 103/mm3) 0,90 (0,65-1,07) 0,59 (0,50-0,66) 0,64 (0,50-0,80) 1,00 (0,92-1,00) 4,2 (3,9-4,4) 243 (210-275) Objectifs principaux 1. Perte AgHBe et 2. ADN VHB < 1 000 UI/ml Entecavir 0,5 mg/j Peg-IFN- α2a 180 µg/sem 8 48 96 Semaines Cette étude simple bras a évalué l’intérêt d’une combinaison entécavir (ETV) plus interféron pégylé pendant 48 semaines chez les patients ayant une infection chronique VHB AgHBe positif (ex patient VHB immunotolérant) définie par un AgHBe positif , un ADN VHB > 107 UI/ml et des ALAT < 45 UI /ml chez l’homme et < 30 UI /ml chez la femme. La majorité des patients était d’origine asiatique et porteuse d’un génotype B ou C du VHB. La tolérance du traitement a été médiocre car 33 % des patients ont présenté des effets indésirables liés à l’interféron et 3 patients ont arrêté le traitement. 26/28 (93 %) des patients en fin de traitement avaient une charge virale < 1000 UI /ml, et 5 patients (18 %) avaient un ADN VHB < 20 UI /ml. 2 patients (7 %) ont négativé l’ AgHBe et donc 7 % des patients ont atteint l’objectif principal (AgHBe négatif et ADN VHB < 1 000 UI /ml ). En fait, parmi ces 2 patients, un patient est resté AgHBe positif par le test qualitatif et négatif par le test quantitatif pendant toute la durée de l’étude. Donc seul un patient (3,5 %) a atteint l’objectif principal de l’étude. Aucun patient n’ a perdu l’Ag HBs et des élévations transitoires des transaminases ont été observées chez 19 patients (68 %) sous IFN. Dans les recommandations de l’EASL, ces patients doivent être traités après l’âge de 30 ans quelle que soit la sévérité des lésions histologiques ou, plus tôt, en cas de manifestations extra-hépatiques symptomatiques. Le traitement actuel repose plutôt sur les analogues nucleos(t)idiques donnés au long cours. Cette étude montre qu’un traitement par la combinaison ETV – IFN n’est pas la solution à un traitement rapide. Critères inclusion AgHBe+ ADN VHB > 107 UI /ml ALAT ≤ 45 UI /ml H et ≤ 30 UI/ml F Feld J, Canada, AASLD 2017, Abs. 910 actualisé

Infection chronique VHB Ag HBe+ : ETV+ PEG-IFNα-2a ? (2) 75 Efficacité Evolution ADN VHB Objectifs S48 fin de traitement n (%) S96 fin de suivi n (%) AgHBs négatif AgHBe négatif 2 (7 %) ADN VHB < 20 UI/ml ADN VHB < 1 000 IU/ml 5 (18 %) 26 (93 %) ALAT < LSN ALAT 1,5 x LSN 11 (39 %) 16 (57 %) 13 (46 %) 21 (75 %) Objectifs principaux AgHBe négatif ET ADN VHB < 1 000 UI/ml 10 8 6 ADN VHB (log10 IU/ml) 4 Limites 2 75th Moyenne Médiane ETV 25th PEG-IFNα-2a 8 12 16 20 24 30 36 42 48 52 60 72 96 Semaines La combinaison ETV + IFN sur 48 sem. n’est pas efficace chez les patients porteurs d’une infection chronique VHB AgHBe positif à la phase d’immunotolérance Feld J, Canada, AASLD 2017, Abs. 910 actualisé

Fonction rénale et densitométrie osseuse sous TDF puis TAF : un bénéfice pour le patient ! (1) 76 2 études de phase 3 randomisées contrôlées en double aveugle chez les patients AgHBe positif ou négatif Schéma de l’étude TAF 25 mg/j (n = 361) TAF 25 mg (Phase ouverte ) TDF 300 mg/j (n = 181) TAF 25 mg/j (n = 435) TAF 25 mg (Phase ouverte) TDF 300 mg/j (n = 211) Le tenofovir alafenamide (TAF) est une nouvelle pro drogue du tenofovir qui permet d’avoir des concentrations intra-hépatiques de tenofovir comparables au TDF avec des taux de tenofovir circulant moindres en espérant donc une toxicité diminuée. Dans les deux études pivot de phase 3, les patients étaient randomisés entre un traitement par TAF ou un traitement par TDF avec, au bout de 96 ou 144 semaines un remplacement du TDF par TAF. L’efficacité antivirale était comparable à la semaine 96 et 144 dans les deux bras. De plus, le remplacement du TDF par TAF augmente significativement le pourcentage de patients ayant une normalisation des transaminases. Le remplacement du TDF par TAF améliore la fonction rénale et la densitométrie osseuse avec une diminution des marqueurs de turnover osseux. S0 S48 S48 S144 S384 Critères de jugement secondaires Pan CQ, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 904 actualisé

Caractéristiques des patients Fonction rénale et densitométrie osseuse sous TDF puis TAF : un bénéfice pour le patient ! (2) 77 Caractéristiques des patients TAF (n = 361) TDF (n = 181) Age médian, ans 39 (19-73) 41 (18-67) Age > 50 ans, n (%) 77 (21) 59 (33) Femme, n (%) 132 (37) 70 (39) Asiatique, n (%) 293 (81) 147 (81) Asiatique de l’Est, n (%) 156 (43) 84 (46) ATCD de prise analogue NUC, n (%) 86 (24) 43 (24) AgHBe+, n (%) 222 (62) 115 (64) Génotype VHB, n (%) A B C D 20(6) 91 (25) 172 (48) 73 (20) 11 (6) 49 (27) 81 (45) 36 (20) ADN VHB médian, log10 UI/ml (Q1, Q3) 7,2 (5,6-8,2) 7,4 (5,9-8,2) ALAT médiane, U/l (Q1, Q3) 84 (56-126) 81 (54-136) Clairance de la créatine médiane, ml/min (Q1, Q3) Ostéodensitométrie normale Hanche (T score ≥ 1), n (%) Rachis 105 (90-122) 236 (66) 205 (57) 104 (86-125) 113 (63) 94 (52) Pan CQ, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 904 actualisé

Fonction rénale et densitométrie osseuse sous TDF puis TAF : un bénéfice pour le patient ! (3) 78 ADN VHB < 29 UI/ml avant et 1 an après le switch TDF-TAF % ALAT normale avant et 1 an après le switch TDF-TAF Laboratoire centralisé* Critère AASLD** de normalité ALAT TDF TAF TDF→TAF p < 0,001 p = 0,04 p = NS p < 0,001 100 88 91 88 89 100 87 89 100 85 p = NS 78 80 p = 0,02 80 80 67 65 60 58 ADN VHB < 29 UI/ml (%) 60 60 ALAT, normale (%) 47 40 40 40 20 314 355 309 341 156 177 149 167 20 273 321 125 161 270 310 135 152 20 203 351 83 176 225 338 109 167 S96 S144 S96 S144 S96 S144 S96 S144 TAF→TAF TDF→TAF *Femme < 43 U/l , Homme < 34 U/l **Femme < 30 U/l , Homme < 19 U/l Virosuppression identique entre TDF et TAF Le remplacement de TDF par TAF augmente le taux de normalisation de l’ALAT Pan CQ, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 904 actualisé

Fonction rénale et densitométrie osseuse sous TDF puis TAF : un bénéfice pour le patient ! (4) 79 Modification de la clairance de la créatinine de J0 à S96 et 144 Modification de la densitométrie osseuse TAF TDF TDF > TAF TAF TDF TDF > TAF 4 Hanche Rachis 4 10 2 2 5 -0,5 -0,5 Modification médiane depuis JO (ml/min (Q1, Q3) 0,0 0,6 -0,30 -0,9 p = 0,042 Modification médiane depuis J0, g/cm2 (SD) p = 0,34 p < 0,001 -2 -2 -1,2 -1,2 -4,8 -2,70 -1,6 -4 -4 -3,1 -5 -6 -6 p < 0,001 -10 p < 0,001 -8 -8 p < 0,001 24 40 72 Semaines 90 120 144 24 40 72 Semaines 90 120 144 24 40 72 Semaines 90 120 144 Amélioration de la clearance de la créatinine et de la densitométrie osseuse après remplacement du TDF par TAF Pan CQ, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 904 actualisé

VHB chronique AgHBe+ et AgHBe- TAF 25 mg/j (phase ouverte) Fonction rénale et densitométrie osseuse sous TDF puis TAF : un bénéfice pour tous les patients ? (1) 80 2 études de phase 3 randomisées contrôlées en double aveugle chez les patients AgHBe positif ou négatif Schéma de l’étude VHB chronique AgHBe+ et AgHBe- TAF 25 mg/j (n = 866) TAF 25 mg/j (phase ouverte) TDF 300 mg/j (n = 432) Le tenofovir alafenamide (TAF) est une nouvelle prodrogue du tenofovir qui permet d’avoir des concentrations intra-hépatiques de tenofovir intra hépatique comparables au TDF avec des taux de tenofovir circulant moindre en espérant donc une toxicité diminuée. Dans les deux études pivot de phase 3, les patients étaient randomisés entre un traitement par TAF ou un traitement par TDF avec, au bout de 144 semaines un remplacement du TDF par TAF. L’efficacité antivirale était comparable à la semaine 96 et 144 dans les deux bras. En revanche, le remplacement du TDF par TAF augmente significativement le pourcentage de patients ayant une normalisation des transaminases. Les patients ont été séparés en deux classes : ceux sans facteurs de risque d’atteinte rénale ou osseuse et ceux ayant plus d’un facteur de risque défini par : âge > 60 ans, eGRF < 60 ml/min, phosphore sérique < 2,5 mg/dl, albuminurie, ostéoporose Le remplacement du TDF par TAF améliore la fonction rénale et la densitométrie osseuse avec une diminution des marqueurs de turnover osseux. Le maintien de la densité osseuse était plus importante chez ceux n’ayant pas de facteur de risque rénal ou osseux. S0 S48 S48 S144 S384 Critères de jugement secondaires Buti M, Espagne, AASLD 2017, Abs. 914 actualisé

Au moins 1 facteur de risque au TDF Fonction rénale et densitométrie osseuse sous TDF puis TAF : un bénéfice pour tous les patients ? (2) 81 Caractéristiques des patients en fonction des facteurs de risque initiaux Paramètres Tous les patients Au moins 1 facteur de risque au TDF TAF (n = 866) TDF (n = 432) TAF (n = 151) TDF (n = 88) Age > 60 ans, n (%) 42 (5) 28 (6) 42 (28) 28 (32) Ostéoporose hanche/rachis, n (%) 60 (7) 30 (7) 60 (40) 30 (34) Clairance créatinine < 60 ml/min, n (%) 5 (< 1) 4 (< 1) 5 (3) 4 (5) Ratio albuminurie/créatinurie > 30 mg/g, n (%) 44 (5) 44 (29) Phosphore sérique < 2,5 mg/dl, n (%) 19 (2) 12 (3) 19 (13) 12 (14) Buti M, Espagne, AASLD 2017, Abs. 914 actualisé

Fonction rénale et densitométrie osseuse sous TDF puis TAF : un bénéfice pour tous les patients ? (3) 82 Modification de la clairance de la créatinine de J0 à S96 > 1 facteur de risque TDF Pas de facteur de risque au TDF TAF TDF 16 p = 0,008 16 p < 0,001 12 12 8 8 4 4 Modification moyenne à partir J0 % (SD) -0,9 -0,7 -4 -4 -5,5 -4,8 -8 -8 -12 -12 -16 -16 -20 -20 24 48 Semaines 72 96 24 48 Semaines 72 96 Stabilisation de la clairance de la créatinine sous TAF par rapport à TDF Buti M, Espagne, AASLD 2017, Abs. 914 actualisé

Fonction rénale et densitométrie osseuse sous TDF puis TAF : un bénéfice pour tous les patients ? (4) 83 Modification de la densitométrie osseuse > 1 facteur de risque TDF Pas de facteur de risque au TDF TAF TDF TAF TDF Rachis Hanche Rachis Hanche 4 p = 0,007 4 p < 0,001 4 p = 0,007 4 p < 0,001 2 2 2 2 -0,284 -0,625 -0,333 Modification moyenne à partir J0 % (SD) -1,349 -2 -2 -2 -2 -2,464 -2,158 -2,602 -2,599 -4 -4 -4 -4 -6 -6 -6 -6 24 48 Semaines 72 96 24 48 Semaines 72 96 24 48 Semaines 72 96 24 48 Semaines 72 96 Amélioration de la densitométrie osseuse sous TAF mais moindre chez les patients ayant au moins un facteur de risque de toxicité rénale ou osseuse Buti M, Espagne, AASLD 2017, Abs. 914 actualisé

Taux cumulatif de rechute virologique persistante (%) Peut-on arrêter les NUC chez les patients ayant fait une séroconversion HBe : non (1) 84 Analyse poolée multicentrique 356 pts AgHBe+ traités par NUC 75 % hommes 63 % caucasiens 115 pts (32 %) séroconversion HBe après temps médian de suivi de 18 mois Arrêt des NUC chez 70 pts suivi 3 ans Taux cumulatif de rechute virologique persistante (%) 20 40 80 60 1 2 3 4 5 6 Années Taux cumulé Rechute 63 % La cirrhose est le seul facteur associé à la rechute 2 décès après arrêt par ACF Une première analyse poolée multicentrique rétrospective (1998-2017) a été réalisée chez 356 patients AgHBe positif traités par analogues NUC. 115 patients ont présenté une séroconversion HBe après une durée médiane de traitement de 17,7 mois. Le traitement par NUC a été arrêté chez 70 patients (dont 11 qui étaient cirrhotiques avant traitement). 8 patients ont été perdus de vue rapidement après l’arrêt . La durée médiane de suivi était de 3 ans. La rechute était définie par un ADN VHB > 2 000 UI/ml, des ALAT > 2 x LSN. La rechute était prise en compte si ces anomalies étaient observées à plus de 2 reprises à un mois d’intervalle ou, si un retraitement a été initié. 30/62 patients ont rechuté et 2 patients sont décédés après arrêt du traitement par une « acute on chronic liver failure » (ACF). En analyse multivariée, le seul facteur associé à la rechute était l’existence d’une cirrhose à l’évaluation initiale. Pas de bénéfice de l’arrêt des NUC chez les patients ayant fait une séroconversion HBe 1Van Hees S, Belgique, AASLD 2017, Abs. 934 actualisé 2Van Hees S, Belgique, AASLD 2017, Abs. 960 actualisé

Analyse poolée multicentrique Peut-on arrêter les NUC chez les patients ayant fait une séroconversion HBe : non (2) 85 Analyse poolée multicentrique 178 pts traités par NUC avec séroconversion HBe 75 % hommes 57 % caucasiens 106 pts arrêt NUC après en médiane 11 mois de traitement de consolidation Suivi après séroconversion HBe : 3,7 ans chez les patients ayant arrêté les NUC vs 1,5 ans chez ceux ayant poursuivi les NUC 15 pts perte de l’AgHBs dans le groupe arrêt 15 pts perte de l’AgHBs dans le groupe NUC Dans la deuxième analyse poolée multicentrique des centres belges, parmi 175 patients traités par NUC, et ayant fait une séronversion HBe sous traitement, 106 patients ont arrêté les NUC après en médiane 12 mois de traitement de consolidation. Avec une période de suivi plus longue chez les patients ayant arrêté le traitement, le nombre de séroconversions HBs est identique (15) que les patients aient ou non arrêté le traitement. Ces deux études montrent que pour les patients ayant fait une séroconversion HBe sous NUC, l’arrêt des NUC peut, d’une part, être dangereux (2 décès par ACF) et d’autre part n’apporte aucun bénéfice en termes de séroconversion HBs avec un suivi prolongé. Pas de bénéfice de l’arrêt des NUC chez les patients ayant fait une séroconversion HBe 1Van Hees S, Belgique, AASLD 2017, Abs. 934 actualisé 2Van Hees S, Belgique, AASLD 2017, Abs. 960 actualisé

Arrêt des NUC chez les patients AgHBe négatif sans cirrhose : l’étude Grecque (1) 86 Etude prospective 60 patients AgHBe négatif sans cirrhose initiale (FS < 10 kPa) traités par NUC depuis plus de 4 ans, ADN VHB indétectable sous NUC depuis au moins 3 ans, désirant stopper le traitement avec un suivi régulier Schéma du suivi Probabilité de non retraitement après arrêt ADN VHB détectable Arrêt des NUC Visite ts les 2 mois 100 Mois 1 Mois 2 Mois 3 ADN VHB indétectable 90 Visite ts les 3 mois 85 % 80 % 80 75 % Patients non retraités (%) 70 60 Critère de retraitement A : ALAT > 10 x LSN B : ALAT > 5 x LSN et bili > 2 mg/dl à la même visite C : ALAT > 3 x LSN et ADN VHB > 100 000 UI/ml à la même visite D : ALAT > LSN et ADN VHB > 2000 UI/ml à 3 visites E : décision du patient/médecin si ADN VHB > 20 000 UI/ml La stratégie d’arrêt des NUC chez les patients AgHBe non cirrhotiques n’est peut être pas la plus pertinente dans les pays à fort PIB avec une bonne couverture sociale. En France, l’arrêt pourrait s’envisager chez les patients exprimant le désir d’arrêter le traitement. 50 2 4 6 8 10 12 Mois après arrêt ETV/TDF Suivi médian sans retraitement 12 mois Pas d’ictère, ni décompensation, ni EIG 1 CHC chez un patient 12 mois après arrêt Papatheodoridis GV, Grèce, AASLD 2017, Abs. 921 actualisé

Taux cumulé de rechute virologique en fonction Arrêt des NUC chez les patients AgHBe négatif sans cirrhose : l’étude Grecque (2) 87 Taux cumulé de rechute virologique en fonction de 3 seuils ADN VHB Patients avec rechute virologique (%) 20 60 40 100 80 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Mois après arrêt ETV/TDF ADN VHB > 200 UI/ml ADN VHB > 2 000 UI/ml ADN VHB > 20 000 UI/ml 63 72 76 67 77 62 53 25 35 23 29 31 Papatheodoridis GV, Grèce, AASLD 2017, Abs. 921 actualisé

Arrêt des NUC chez les patients AgHBe négatif sans cirrhose : l’étude Grecque (3) 88 Probabilité de rechute en fonction de la sévérité de la fibrose initiale % 100 A : Ishak stage < 3 ou élasticité < 9 kPa 84 % 80 Log-rank ; p = 0,002 60 Patients restant en rémission sans traitement % 47 % 40 B : Ishak stage > 3 (= 4) et/ou élasticité > 9 (< 10) kPa 20 2 4 6 8 10 12 Mois après arrêt ETV/TDF Patients à risque A : 45 B : 15 41 10 40 8 39 7 38 7 37 7 36 7 Cette stratégie prudente est efficace à un an La probabilité de rechute semble décroitre après 6 mois Papatheodoridis GV, Grèce, AASLD 2017, Abs. 921 actualisé

Hépatite Delta : Myrcludex B + TDF 89 Myrcludex B : inhibiteur d’entrée du VHB Etude phase 2b Bras A Pré-traitement TDF MYR 2 mg + TDF Suivi (TDF) Bras B Pré-traitement TDF MYR 5 mg + TDF Suivi (TDF Bras C Pré-traitement TDF MYR 10 mg + TDF Suivi (TDF) Bras D Pré-traitement TDF TDF S -12 S0 S24 S48 Objectif principal : diminution de 2 log ARN VHD ou négativation ARN VHD à S24 ARN VHD médian en fonction du temps S-12 W BL S24 S TDF MyrB/TDF TDF 100 p < 0,001 7 Amélioration des ALAT Pas de modification titre Ag HBs Augmentation des acides biliaires sans prurit Un patient avec ARN VHD indétectable 80 p < 0,001 6 p < 0,001 60 HDV RNA diminution ARN VHD de> 2 log en % 5 10 mg MyrB/TDF ARN VHD UI/ml (log10) 5 mg MyrB/TDF 40 4 2 mg MyrB/TDF TDF 20 3 LDQ : 100 UI/ml 2 TDF -15 10 -5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2 mg MyrB/TDF 5 mg MyrB/TDF 10 mg MyrB/TDF Modification ARN VHD en log10 UI/ml vs JO MyrB 2 mg : -1,75 MyrB 5 mg : -1,60 MyrB 10 mg : -2,70 TDF : -0,18 Résultats encourageants mais on attend le suivi post traitement Wedemeyer H, Allemagne, AASLD 2017, Abs. 37 actualisé

Maladies stéatosiques 90 Maladies stéatosiques

La NASH, une entité encore mal connue ! (1) 91 Questionnaire rempli par 396 médecins aux USA (hépato-gastroentérologues, endocrinologues, internistes, radiologues, médecins généralistes…) Pourcentage de médecins qui recherchent la NAFLD Méthodes utilisées pour évaluer le risque de NASH et exclure les autres causes d’hépatopathie chronique Evaluation consommation d’alcool Toujours Evaluation facteurs de risque métaboliques Enzymes hépatiques Exclusion des autres causes de stéatose et des maladies chroniques du foie concomitantes Parfois Recherche mutation du gène de l’hémochromatose Bilan martial (ferritine, CST) Bilan de maladie auto-immune en cas de titre élevé des auto-anticorps Jamais Utilisation du NAFLD fibrosis score Dépistage des varices œsophagiennes et du CHC 10 20 30 40 50 60 20 40 60 80 100 % % Younossi Z, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 2237 actualisé

La NASH, une entité encore mal connue ! (2) 92 58 % des médecins ne savaient pas que des essais thérapeutiques dans la NASH étaient en cours 10 20 30 40 50 60 70 Non Oui Suite à ces résultats, un programme éducatif a été mis en place avec création de 50 emails vidéo envoyés en 3 vagues à 21 649 médecins installés à 50-100 miles des sites où les essais thérapeutiques étaient ouverts. 3 902 médecins ont participé à ce programme éducatif. Les investigateurs des essais cliniques ont constaté une augmentation de 20 % de leur recrutement. Younossi Z, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 2237 actualisé

Dépistage de la fibrose hépatique avec le FIB4 chez les diabétiques 93 Analyse du registre LabCorp entre janvier et décembre 2016 Code ICD-10 E11 (diabète de type 2) Paramètres du FIB4 disponibles (âge, ASAT, ALAT, plaquettes)  3 070 277 patients inclus % de patients Un seuil bas de FIB4 (1,45), privilégiant la sensibilité, induit un nombre très important de résultats positifs. Le seuil haut (2,67) semble plus adapté dans une attitude de dépistage. Filozof CM, Royaume-Uni, AASLD 2017, Abs. 2131 actualisé

Dépistage de la fibrose hépatique avec le Fibroscan en population générale 94 Fibroscan réalisé chez 972 patients dans un centre de soins primaires (Californie) Analyse sur 958 examens valides (98,6 %) Fibroscan réalisé chez 1 367 patients de la 3e génération de la cohorte Framingham Analyse sur 1 234 examens valides (90,3 %) % de patients % de patients Etude Tarek et al. Sur les 1 298 patients inclus, 326 n’ont pas eu de Fibroscan (272 ont refusé, 54 exclus car âge < 18 ans). Proportion de patients avec un CAP < 200 dB/m : 13,3 %, 200-250 dB/m : 29,0 %, 251-290 dB/m : 21,8 %, et ≥ 290 dB/m : 35,9 %. Proportion de patients avec une dureté hépatique (LSM) < 7,0kPa : 82,2 %, 7,0-9,9 kPa : 9,6 %, 10,0-14,9 kPa : 5,1 %, ≥ 15,0 kPa : 3,1 % Etude Long et al. Validité du Fibroscan définie par IQR/M ≤ 30 % et taux de succès ≥ 60 %. Le taux de résultats positifs avec le Fibroscan est élevé en population générale Tarek IH, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 58 actualisé Long TM, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 2109 actualisé

Evaluation du Fibroscan dans la NAFLD (1) 95 Deux études évaluant la performance diagnostique du Fibroscan dans la NAFLD en prenant la biopsie hépatique comme référence : Siddiqui et al : étude rétrospective américaine, cohorte du NASH-CRN Eddowes et al : étude prospective, 7 centres au Royaume-Uni Siddiqui (n = 393) Eddowes (n = 374) Age (années) 51 ± 11 55 ± 18 Hommes (%) 32 56 IMC (kg/m2) 34 ± 6 34 ± 9 Diabète (%) NC 55 Fibrose (%) : 1 2 3 4 24 25 19 23 9 17 29 Sonde XL (%) 67 NC : non communiqué Dans l’étude de Siddiqui et al : Les biopsies étaient relues par le comité des anatomopathologistes du NASH-CRN. Le délai entre le Fibroscan et la biopsie ne devait pas dépasser 12 mois ; le délai médian était de 49 jours (interquartile : 25-78 jours). Dans l’étude de Eddowes et al : Les biopsies étaient lues par deux anatomopathologistes experts avec relecture consensus en cas de discordance. Le délai entre le Fibroscan et la biopsie ne dépassait pas deux semaines. Le choix de la sonde du Fibroscan à utiliser (M ou XL) était déterminé par l’algorithme de détection inclus dans la machine. D’après AASLD 2017 - Siddiqui, Etats-Unis, Abs. 183 ; Edowes, Royaume-Uni, Abs. 184, actualisés

Evaluation du Fibroscan dans la NAFLD (2) 96 Siddiqui et al. Eddowes et al. F0/1 vs F ≥ 2 F0/2 vs F ≥ 3 F0/1 vs F ≥ 2 F0/2 vs F ≥ 3 F≥3 F≥2 F≥3 F≥2 14,1 12,1 12,1 11,9 7,1 6,5 6,1 5,6 F0/2 Les AUROC pour le diagnostic de fibrose significative (F ≥ 2), fibrose avancée (F ≥ 3) et cirrhose étaient relativement similaires entre les deux études : Siddiqui et al : F ≥ 2 : 0,79 ; F ≥ 3 : 0,83 ; F4 : 0,93. Eddowes et al : F ≥ 2 : 0,77 ; F ≥ 3 : 0,80 ; F4 : 0,89. Deux seuils ont été calculés pour chaque cible diagnostique (F ≥ 2, F ≥ 3, F4) : Un seuil inférieur (correspondant à une sensibilité à 90 %) pour exclure le diagnostic. Un seuil supérieur (correspondant à une spécificité de 90 %) pour affirmer le diagnostic. Les seuils diagnostiques calculés étaient relativement similaires entre les deux études : F ≥ 2 : Siddiqui et al : 5,6 et 11,9 kPa ; Eddowes et al : 6,1 et 12,1 kPa. F ≥ 3 : Siddiqui et al : 6,5 et 12,1 kPa ; Eddowes et al : 7,1 et 14,1 kPa. F4 : Siddiqui et al : 12,1 et 14,9 kPa ; Eddowes et al : 10,9 et 21,1 kPa. F0/2 F0/1 F0/1 D’après AASLD 2017 - Siddiqui, Etats-Unis, Abs. 183 ; Edowes, Royaume-Uni, Abs. 184, actualisés

Fibroscan : utiliser la bonne sonde dans les bonnes conditions ! 97 Il est recommandé d’utiliser la sonde M du Fibroscan chez les patients avec une distance peau-capsule (DPC) < 25 mm et la sonde XL pour les DPC ≥ 25mm 439 patients avec hépatopathie chronique, biopsie hépatique, Fibroscan (sonde M et sonde XL) et mesure de la DPC avec un échographe ont été inclus Comparaison des 2 sondes chez un même patient Comparaison des 2 sondes en fonction de la DPC 80 60 Sonde du Fibroscan DPC Figure A Figure B Sonde M Sonde M (< 25 mm) 60 Sonde XL Sonde XL (> 25 mm) 40 40 Dureté hépatique (kPa) Dureté hépatique (kPa) 20 Fibrose nulle/minime Fibrose septale Cirrhose Fibrose nulle/minime Fibrose septale Cirrhose La sonde XL du Fibroscan a été spécifiquement développée pour la mesure de la dureté hépatique (MDH) chez les patients obèses. Néanmoins, la sonde XL donne des résultats inférieurs à ceux de la sonde M classique, avec un risque potentiel de sous-estimation de la fibrose hépatique. Le fabricant recommande d'utiliser la sonde M sur les patients ayant une distance peau-capsule du foie (DPC) < 25 mm et la sonde XL sur les patients ayant une DPC ≥ 25 mm. Appliquer cette recommandation permet d’utiliser les mêmes seuils diagnostiques pour les deux sondes. En pratique, un algorithme de détection inclus dans le Fibroscan indique à l’opérateur quelle sonde utiliser. Figure A : Chez un même patient, le résultat de la sonde XL est inférieur à celui de la sonde M Figure B : 115 patients ayant une DPC < 25mm ont été appariés avec 115 patients ayant une DPC ≥ 25mm (appariement sur âge, sexe, stade de fibrose, transaminases). Le résultat du Fibroscan réalisé avec la sonde M chez les patients DPC < 25mm n’était plus inférieur à celui avec la sonde XL chez les patients DPC ≥ 25mm Suivre les recommandations d’utilisation de la sonde du Fibroscan permet d’utiliser les mêmes seuils pour les deux sondes Boursier J, Angers, AASLD 2017, Abs. 636 actualisé

Un nouveau test sanguin de fibrose multi-cibles 98 1 746 patients avec hépatopathie chronique de causes diverses et biopsie hépatique Comparaison du FibroMètre et du Fibroscan au nouveau MultiFibroMètre qui associe dans un seul et unique test plusieurs tests pour différentes cibles diagnostiques AUROC pour la cirrhose % patients bien classés pour la fibrose 0,86 0,83 0,88 0,86 0,90 79 75,7 83* 82,7* 80 Les tests sanguins de fibrose sont construits pour diagnostiquer une cible binaire, généralement présence/absence de fibrose hépatique significative Metavir F≥2. Le CirrhoMètre est un test sanguin construit pour diagnostiquer la cirrhose, une autre cible d’intérêt dans les hépatopathies chroniques. L’utilisation de ces deux tests en pratique clinique a néanmoins l’inconvénient de produire plusieurs résultats pour un même patient avec une interprétation qui peut être difficile. Le MultiFibroMètre est un nouveau test non-invasif qui associe plusieurs tests sanguins pour différentes cibles diagnostiques dans un seul et unique test, avec un résultat unique, ce qui facilité l’interprétation en pratique clinique. L’objectif de cette étude était de comparer le MultiFibroMètre au Fibroscan et au FibroMètre. Rappelons que les tests V3G n’incluent pas l’acide hyaluronique à l’inverse des tests V2G. Le nouveau test multi-cibles MultiFibroMètre est aussi performant que le Fibroscan pour le diagnostic de cirrhose et améliore le diagnostic du stade de fibrose Tests V2G: avec acide hyaluronique, V3G: sans acide hyaluronique Cales P, Angers, AASLD 2017, Abs. 611 actualisé

Spectroscopie moyen infrarouge : dépistage rapide de la NASH – Etude bicentrique (1) 99 La spectroscopie moyen infrarouge est une technique d’absorption spectroscopique qui délivre un spectre reflétant la composition moléculaire de l’échantillon. Il peut être assimilé à une empreinte digitale métabolique. 7 ml de sérum suffisent. Un algorithme est généré pour différencier les patients NASH versus non NASH. Un total de 510 patients obèses morbides étaient inclus. La cohorte de calibration représentait 2/3 des patients et la cohorte de validation 1/3. Les patients stéatosiques avec inflammation seule, ou avec ballonisation seule, ou avec fibrose ≥ 2 seule étaient exclus. La cohorte de calibration a permis de définir l’algorithme en utilisant les méthodes de régression linéaire. Au seuil de 0,18, la spectroscopie moyen infrarouge est une méthode sensible et a une bonne valeur prédictive négative pour le diagnostic de NASH chez les patients obèses morbides. Anty R, Nice, AASLD 2017, Abs. LB-23 actualisé

Performance du modèle au seuil de 0,18 Rapport de vraisemblance + Spectroscopie moyen infrarouge : dépistage rapide de la NASH – Etude bicentrique (2) 100 Performance du modèle au seuil de 0,18 AUROC Sensibilité (%) Spécificité (%) VPP (%) VPN (%) Rapport de vraisemblance + Calibration (n = 340) 0,78 90 45 1,64 Validation (n = 170) 0,79 89 38 88 1,43 Calibration : 340 patients obèses morbides, 109 NASH, 2 F4 Validation : 170 patients obèses morbides, 55 NASH, 1 F4 Anty R, Nice, AASLD 2017, Abs. LB-23 actualisé

Evolution du score selon la sévérité des lésions histologiques Spectroscopie moyen infrarouge : dépistage rapide de la NASH – Etude bicentrique (3) 101 Evolution du score selon la sévérité des lésions histologiques Stéatose (0-3) Ballonisation (0-2) Inflammation (0-2) Fibrose (0-4) *** ** *** *** ** *** *** *** *** ** ** 1,0 1,0 1,0 *** * 1,0 0,8 0,8 0,8 0,8 0,6 0,6 0,6 0,6 Scores Scores Scores Scores 0,4 0,4 0,4 0,4 0,2 0,2 0,2 0,2 0,0 0,0 0,0 0,0 1 2 3 1 2 1 2 1 2 3 4 Anty R, Nice, AASLD 2017, Abs. LB-23 actualisé

Le risque cardiovasculaire est associé à la sévérité de la fibrose dans la NAFLD 102 Etude de cohorte rétrospective (juillet 2004 à juin 2014), 795 patients NAFLD inclus Tests non-invasifs à baseline : NAFLD fibrosis score, APRI, FIB4, Fibroscan 42 événements cardiovasculaires (ECV) au cours du suivi médian de 31 mois Fibroscan NAFLD Fibrosis score 1,0 1,0 0,8 0,8 0,6 Gray test, p = 0,065 0,6 Gray test, p = 0,078 Incidence des ECV (%) Incidence des ECV (%) 0,4 0,4 > 12 kPa > 0,676 0,2 0,2 < 12 kPa < 0,676 25 50 75 100 25 50 75 100 Suivi (mois) Suivi (mois) 1,0 FIB-4 1,0 APRI 0,8 0,8 0,6 Gray test, p = 0,060 0,6 Gray test, p = 0,081 Incidence des ECV (%) Incidence des ECV (%) 0,4 Parce que ces deux entités partagent les mêmes facteurs de risque, les patients NAFLD ont un risque cardiovasculaire augmenté comparé à la population générale. Le lien entre sévérité de la NAFLD et augmentation du risque cardiovasculaire n’est cependant pas bien établi. Ce travail suggère que le risque cardiovasculaire est encore plus augmenté chez les patients avec une NAFLD avancée et qu’il devrait donc être tout particulièrement évalué dans ce sous-groupe de patients. 0,4 > 2,67 > 1,5 0,2 0,2 < 2,67 < 1,5 25 50 75 100 25 50 75 100 Suivi (mois) Suivi (mois) La sévérité de la NAFLD évaluée par les tests non-invasifs de fibrose est associée à une augmentation de l’incidence des événements cardiovasculaires Shili S, Bordeaux, AASLD 2017, Abs. 2193 actualisé

1er épisode clinique majeur Hépatopathie stéatosique avec fibrose avancée : ne pas sous-estimer le risque cardiovasculaire 103 Cohorte multicentrique internationale de 458 patients NAFLD avec fibrose avancée à la biopsie hépatique F3 : 35 %, F4 Child-Pugh A5 : 48 %, F4 Child-Pugh A6 : 17 % Suivi moyen : 5,7 années Incidence événements cliniques 141 événements cliniques au cours du suivi 100 F4 CTP A6 80 F4 CTP A5 60 1er épisode clinique majeur 40 F3 20 Inclusion des patients dans 6 centres tertiaires en Espagne, Autralie, Hong-Kong et Cuba. Suivi moyen : 5,7 années (extrêmes : 2,7-8,2 ; soit 2 594 personnes-années) Au cours du suivi, 141 patients ont eu un premier événement : décompensation hépatique (n = 86), CHC (n = 22), accident cardiovasculaire (n = 13), ou cancer non-hépatique (n = 20). p < 0,01 pour différence entre groupes 2 4 6 8 10 12 14 Années Les patients NAFLD non-cirrhotiques ont plus de complications cardiaques qu’hépatiques Vilar-Gomez E, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 60 actualisé

Pas de protection féminine pour le risque cardiovasculaire dans la NAFLD 104 3 869 patients NAFLD appariés à 15 209 contrôles Suivi médian de 7 ans (0-21 années, 122 758 patients années) 1 375 événements cardiovasculaires et 1 551 décès 100 50 Taux pour 1 000 ans 20 Hommes NAFLD Hommes contrôles 10 Femmes NAFLD Femmes contrôles 5 Le risque cardiovasculaire des femmes est 20 % inférieur à celui des hommes et les complications cardiovasculaires chez les femmes surviennent plus tard que chez les hommes. Le genre est donc un des paramètres inclus dans les équations de risque cardiovasculaire. Il s’agit d’une étude de cohorte (Olmsted County, Etats-Unis d’Amérique) dont les patients ont été inclus entre 1997 et 2014. Les patients NAFLD étaient appariés (4:1) avec des sujets contrôles selon l’âge, le sexe, le diabète, l’HTA, la dyslipidémie Etaient étudiés les événements cardiovasculaires survenant après le diagnostic de NAFLD : angor, infarctus, insuffisance cardiaque, fibrillation, AVC   En cas de NAFLD, l’incidence des évènements cardiovasculaires chez les femmes est comparable à celle des hommes, et les maladies cardiovasculaires surviennent à un âge plus jeune que chez les hommes. De plus les facteurs de risque CV étaient au départ plus prévalents chez les femmes que chez les hommes. Malgré cela, la mortalité restait plus élevée chez les hommes NAFLD que chez les femmes. 30 40 50 60 70 80 Age L’effet protecteur du sexe féminin sur le risque cardiovasculaire disparait chez les patients NAFLD. Les équations de risque vasculaire incluant le sexe peuvent être prises à défaut dans la NAFLD Allen A, Etats-Unis, Abs. 55 actualisé

Taux avec une amélioration d’au moins deux points Le placebo dans les essais thérapeutiques de la NASH : ça marche aussi ! 105 Revue systématique de la littérature : essais randomisés contrôlés avec groupe placebo dans la NAFLD adulte. Identification de 33 études pour lesquelles les données histologiques et/ou l’évaluation de la stéatose (spectroscopie/IRM) étaient disponibles 23 % des patients dans le groupe placebo améliorent d’au moins deux points leur score histologique d’activité Les patients du groupe placebo améliorent leurs paramètres histologiques : Stéatose : -0,32 point (IC 95 % : -0,45 à -0,20) Inflammation lobulaire : -0,15 point (IC 95 % : -0,24 à -0,06) Ballonisation : -0,18 point (IC 95 % : -0,24 à -0,11) Score d’activité NAS: -0,70 point (IC 95 % : -1,13 à -0,27) Les transaminases diminuent en moyenne de 11,4 + 2,1 UI/l (ALAT) et 6,0 + 1,1UI/l (ASAT) ; p < 0,01 L’IMC diminuait en moyenne de 0,32 + 0,13 kg/m² et l’HbA1c de 0,05 + 0,02 Taux avec une amélioration d’au moins deux points Etude Evénements Total IC 95 % Poids Alam, 2016 2 10 0,20 (0,03-0,56) 3,3 % Armstrong, 2016 2 22 0,09 (0,01-0,29) 3,7 % Belfort, 2006 3 21 0,14 (0,03-0,36) 5,0 % Cusi, 2016 9 51 0,18 (0,08-0,31) 11,3 % Dasarathy, 2015 9 19 0,47 (0,24-0,71) 8,2 % Loomba, 2015 5 18 0,28 (0,10-0,53) 6,6 % Neuschwander-tetri, 2015 23 109 0,21 (0,14-0,30) 18,8 % Sanyal, 2010 Les patients inclus dans les groupes placebo des études thérapeutiques améliorent significativement leurs paramètres histologiques. Le fait d’être inclus dans un essai avec un suivi régulier joue très certainement un rôle. Le groupe placebo des essais thérapeutiques ne reflète donc probablement pas réellement l’histoire naturelle de la NAFLD dans la « vraie vie ». 16 72 0,22 (0,13-0,34) 15,5 % Sanyal, 2014 18 55 0,33 (0,21-0,47) 15,3 % Wong, 2013 4 20 0,20 (0,06-0,44) 6,0 % Zein, 2011 4 26 0,15 (0,04-0,35) 6,3 % Random effect model Heterogeneity; I² = 28 %, t² = 0,656, p = 0,17 100 % 0,23 (0,18-0,29) 100 % 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,1 Thanda Han MA, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 2137 actualisé

Une étude de phase 2 prometteuse (1) 106 Etude randomisée contrôlée versus placebo évaluant un analogue recombinant humain pegylé du FGF21 (BMS-986036) Critères d’inclusion : NASH prouvée histologiquement, stade de fibrose F1-3, IMC ≥ 25 kg/m², stéatose hépatique ≥ 10 % (IRM-PDFF) Lead in phase de placebo n = 25 BMS-986036 10 mg/j sous-cutané Période de suivi n = 24 R BMS-986036 20 mg/sem. sous-cutané 1:1:1 Stratifié sur diabète de type 2 n = 26 Placebo sous-cutané quotidien Le FGF21 (fibrosis growth factor) est une hormone qui régule le métabolisme énergétique et dont la durée de vie est courte (1-2 heures). FGF21 améliore le métabolisme lipidique et glucidique, la sensibilité à l’insuline et augmente l’adiponectine. La molécule BMS-986036 est un analogue recombinant humain du FGF21 qui a été pégylé pour augmenter la demi-vie. Des études préliminaires chez l’animal et l’homme ont montré que BMS-986036 améliorait le score d’activité NAS et la fibrose hépatique, réduisait le taux sérique du marqueur de fibrose pro-C3, augmentait le taux sérique d’adiponectine et améliorait la sensibilité à l’insuline. Cette molécule est donc un candidat potentiel pour le traitement de la NASH. S -1 Baseline S16 S20 Critère de jugement principal : évolution de la stéatose hépatique à S16 évaluée par IRM Critères de jugement secondaires : ASAT, ALAT, pro-C3 sérique, élastographie par résonnance magnétique, adiponectine, lipides Sanyal, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 182 actualisé

Une étude de phase 2 prometteuse (2) 107 Evolution de la stéatose à S16 20 15 p = 0,01 10 p < 0,001 5 Evolution par rapport à baseline (% de stéatose) -6,8 -5,2 -1,3 -5 -10 10 mg/j SC (n = 23) 20 mg/sem. SC (n = 22) Placebo (n = 25) -15 -20 Le traitement par FGF21 était associé à : Une augmentation significative des HDL et de l’adiponectine Une réduction significative de : ASAT, ALAT, triglycérides, LDL, pro-C3, dureté hépatique Mis à part la diarrhée (22 % dans le groupe 20 mg/sem. vs 8 % dans le groupe placebo), le traitement par FGF21 n’était pas associé à plus d’effets secondaires que le placebo Une diminution de plus de 30 % de la stéatose était observée dans 56 % et 54 % dans les 2 groupes FGF21 versus 24 % dans le groupe placebo (p = 0,02, p = 0,03). Sanyal, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 182 actualisé

Thermoablation de la muqueuse duodénale : une nouvelle méthode d’endoscopie bariatrique ? 108 Résultats à un an de l’étude ouverte à un seul bras REVITA-1 27 patients, âge : 55 + 9, IMC : 32,5 + 4,2, HbA1c : 8,7 + 10 Evolution des ALAT Evolution de l’HBA1c Tertiles d’ALAT : ALAT > 37 UI/I 7 ALAT 28-37 UI/I Toute la population ALAT ≥ 37 UI/l ALAT < 28 IU/I 9 6 Tous 5 ALAT (UI/l) 4 8 HbA1c (%) 3 2 7 Au cours du diabète, la muqueuse duodénale est hypertrophiée avec une hyperplasie des cellules entéroendocrines. Les techniques de bypass chirurgical améliorent la sensibilité à l’insuline, notamment en empêchant le contact entre la muqueuse duodénale et, d’autre part, les nutriments et les sucs biliaires. Le dispositif Revita permet un décollement de la sous-muqueuse duodénale avec une solution saline, puis une thermoablation de la muqueuse sur 10 cm créant ainsi un bypass duodénal. La muqueuse régénère ensuite en quelques semaines. Cette étude incluait des patients obèses, diabétiques de type 2, traités par ADO. Cette étude pilote montre que cette technique endoscopique améliore les transaminases dès le 3e mois et l’insulinorésistance. Des études de confirmation sur de plus larges effectifs sont nécessaires pour confirmer ces résultats. 1 6 3 6 9 12 3 6 9 12 Suivi (mois) Suivi (mois) Van Barr A, Pays-Bas, AASLD 2017, Abs. 2138 actualisé

Exercice et NAFLD : la quadrature du cercle ? (1) 109 L’exercice physique associé à la prise en charge diététique reste le traitement de 1ère ligne de la stéatose hépatique liée au syndrome métabolique (NAFLD) Les éventuelles complications cardiovasculaires et la fatigue fréquemment rapportées par ces patients pourraient limiter leur aptitude à l’effort physique Bénéfice d’un programme structuré de 12 ou 24 semaines sur le poids ? 1 Programme hebdomadaire de 12 ou 24 sem. : 1) 45 min lecture ; 2) 45 min exercice hebdomadaire ; 3) recommandation 150 à 300 min d’exercice/sem. ; 4) régime méditerranéen 495 participants : 230 avec NAFLD et 265 sans NAFLD  poids > 5 % : 23 % à 12 sem. et 53 % à 24 sem.  poids > 10 % : 3 % à 12 sem. et 16 % à 24 sem. Efficacité identique chez les patients avec ou sans NAFLD Facteur associé  de poids > 5 % (analyse multivariée) : programme 24 sem. L’exercice physique associé à la prise en charge diététique reste le traitement de 1ère ligne de la stéatose hépatique liée au syndrome métabolique (NAFLD). Cependant, les éventuelles complications cardio-vasculaires et la fatigue fréquemment rapportées par ces patients pourraient limiter leur aptitude à l’effort. Plusieurs études ont exploré ce lien entre NAFLD et capacité à l’exercice. Une première étude (diapositive 1) a testé l’efficacité d’un programme structuré de prise en charge associant éducation, exercice physique et régime alimentaire pendant 12 ou 24 semaines. 495 participants ont été évalués dont 47% avaient une NAFLD (diagnostic sur histologie, imagerie ou clinique en l’absence de consommation d’alcool > 140 g/sem. chez l’homme et > 70 g /sem. chez la femme). 79 % des participants inclus ont complété le programme (assister à > 75 % des séances). A l’inclusion les patients NAFLD étaient plus jeunes, avec un IMC et une ALAT plus élevés, et davantage de facteurs métaboliques. Au total, une perte de poids d’au moins 5 % était constatée chez 23 % des participants à 12 semaines et 53 % à 24 semaines. Une perte de poids d’au moins 10 % était constatée chez 3 % des participants à 12 semaines et 16 % à 24 semaines. L’efficacité était identique chez les participants avec ou sans NAFLD. En analyse multivariée, le seul facteur associé à une perte de poids d’au moins 5% était la prise en charge de 24 semaines. Au total, la moitié environ des patients avec NAFLD vont bénéficier de cette prise en charge pendant 24 semaines avec une diminution de plus de 5 % du poids. Cependant, la proportion diminue nettement si on fixe le seuil à 10 % qui est habituellement retenu pour avoir un bénéfice clinique et notamment au niveau hépatique. Par ailleurs, la qualité de vie et son éventuelle amélioration n’ont pas été testées dans cette étude. 1Konerman MA, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 2175 actualisé 2Price JK, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 2236 actualisé 3Price JK, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 2238 actualisé

Exercice et NAFLD : la quadrature du cercle ? (2) 110 36 patients (16 NAFLD, 10 maladies non hépatiques, 10 hépatites B ou C) Age 41,0 + 13,2 ans, 36 % femmes, IMC 28,9 + 5,4, diabète 2,8 %, HTA 13,9 % Proposition d’un test d’exercice cardio-pulmonaire (évaluation de la consommation maximale d’oxygène) Les auto-questionnaires de fatigue sont-ils capables de prédire les capacités à l’exercice physique des patients NAFLD ? 2 Le déconditionnement physique est plus fréquent chez les patients NAFLD Les auto-questionnaires (FSS, HAP) sont associés au déconditionnement En revanche, ils ne sont pas associés à la capacité à l’exercice physique des patients NAFLD Tous les patients NAFLD peuvent-ils pratiquer un test d’exercice cardio-pulmonaire ? 3 Une 2ème étude a été présentée en 2 posters. La consommation maximale d’oxygène (VO2max) a été testée chez 36 patients (16 NAFLD, 10 maladies non hépatiques, 10 hépatites B ou C) par un test d’exercice cardio-pulmonaire. Le déconditionnement physique était plus fréquent chez les patients avec NAFLD. En revanche, la majorité (82 %) arrivait à atteindre une VO2max satisfaisante (80 % valeur théorique). Les auto-questionnaires de fatigue classiques ne permettaient pas de bien distinguer les patients qui atteignent ou non cette limite. Les auteurs rappellent qu’il est important de dépister les personnes à risque cardiovasculaire avant d’envisager ce type d’épreuve, lui même utile pour établir le programme de reconditionnement physique. Ce dépistage peut être fait sur des questionnaires simples comme le PAR-Q largement utilisé aux Etats-Unis et au Canada. Les patients doivent d’abord être évalués avant de pratiquer ce test d’exercice Le PAR-Q (Physical Activity Readiness Questionnaire) peut être utilisé 1Konerman MA, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 2175 actualisé 2Price JK, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 2236 actualisé 3Price JK, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 2238 actualisé

111 Autres hépatopathies Maladies alcooliques

Retard diagnostique de la maladie alcoolique observé tant au stade précoce qu’au stade tardif : une constante mondiale (1) 112 17 centres de 6 continents ont constitué un registre international de patients pris en charge dans leur unité et diagnostiqués à un stade précoce ou à un stade tardif Présentation clinique en fonction étiologie Classification des patients avec deux étiologies Etiologie, n (%) Total (n = 3 453) Stade précoce (n = 1 699) Stade avancé (n = 1 754) p Hépatite C 825 (24) 527 (31) 298 (17) < 0,001 Hépatite B 523 (15) 362 (21) 161 (10) Stéatose non alcoolique (NAFLD) 407 (12) 287 (17) 120 (7) Hépatite auto-immune 117 (3) 64 (4) 53 (3) > 0,05 Maladie alcoolique du foie (ALD) 573 (17) 509 (29) Cryptogénique 148 (4) 50 (3) 98 (6) Cholangite bilaire primitive 45 (1) 32 (2) 13 (1) 0,004 Hémochromatose (HFE) 21 (1) 20 (1) 1 (0) Médicamenteuse (DILI) 31 (1) 19 (1) 12 (1) Cholangite sclérosante primitive 28 (1) 14 (1) Maladie de Wilson 7 (0) 5 (0) 2 (0) Schistosomiase 9 (0) 3 (0) 6 (0) Autre 59 (2) 26 (2) 33 (2) Deux étiologies 594 (17) 214 (13) 380 (22) Etiologie, n (%) Précoce (n = 214) Avancée (n = 380) P VHC et ALD 32 (15) 102 (27) < 0,001 VHC et NAFLD 41 (19) 40 (11) 0,067 NAFLD et ALD 27 (13) 77 (20) 0,001 VHB et ALD 10 (5) 37 (10) Autres combinaisons 104 (49) 124 (33) < 0,05 Chaque centre a collecté les données consécutives de 100 patients non-cirrhotiques vus en consultation et de 100 patients pris en charge pour une cirrhose décompensée. Un total de 3 453 patients a été inclus dont 1 699 ayant une hépatopathie peu sévère et 1 754 ayant une cirrhose décompensée. Shah ND, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 1301 actualisé

Retard diagnostique de la maladie alcoolique observé tant au stade précoce qu’au stade tardif : une constante mondiale (2) 113 Risque relatif stade précoce vs. stade avancé ALD Cryptogénétique 2 causes VHC VHB NAFLD HAI Caractéristiques démographiques Caractéristiques Précoce (n = 1 699) Avancée (n = 1 754) P Sexe, n (%) Homme Femme 937 (55) 762 (45) 1 172 (67) 582 (33) < 0,001 Age, moyenne + SD 50 (39-59) 58 (50-66) Chez les malades diagnostiqués à un stade avancé, la gravité de la maladie alcoolique était plus grande que celle des autres causes de maladie du foie (MELD 16 vs 13, p < 0,05). C’est également ce qu’avaient trouvé Bertrand Condat et al dans une étude transversale récente des cirrhoses vues dans les hôpitaux généraux. (BEH 2015 : http://invs.santepubliquefrance.fr/beh/2015/24-25/2015_24-25_2.html). Ce retard de prise en charge confirme l’urgence de la mise en place d’une politique de dépistage de la cirrhose en population générale chez les patients ayant une consommation à risque Ce retard de prise en charge est principalement lié au retard de dépistage mais pourrait être aggravé en raison d’une progression plus rapide de la fibrose chez les buveurs excessifs Shah ND, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 1301 actualisé

Risque significatif de décès après un épisode d’HAA non sévère : il est temps de redéfinir la terminologie (1) 114 La recherche clinique et le développement thérapeutique se concentrent sur les formes sévères de l’HAA définies par un score de Maddrey ≥ 32 Cette définition de la sévérité revient à classer comme « non sévères » les patients ayant une HAA avec un score de Maddrey < 32. En conséquence, aucune thérapeutique ne leur est proposée au vu de cette classification Il devient urgent de mieux connaitre l’histoire naturelle des patients ayant une HAA avec un score Maddrey < 32 Une meilleure connaissance de cette histoire naturelle permettrait De mieux identifier ces patients afin d’adapter le suivi en fonction du risque de décès ou de décompensation au décours de l’épisode De développer un schéma d’étude avec des hypothèses statistiques robustes pour le groupe placebo en termes d’hypothèses de survie et/ou de risque de décompensation Stauber RE, Autriche, AASLD 2017, Abs. 1321 Englebert G, Belgique, AASLD 2017, Abs. 2136

Survie en fonction HAA histologiquement prouvée Risque significatif de décès après un épisode d’HAA non sévère : il est temps de redéfinir la terminologie (2) 115 Caractéristiques Age (années) ; médiane (extrêmes) 49 (25-73) Sexe féminin (%) 36 % Abstinence (%) 35 % Bilirubine (mg/dl) ; médiane (extrêmes) 3,4 (0,4-37,8) Créatinine (mg/dl) 0,9 (0,4-2,2) INR ; médiane (extrêmes) 1,21 (0,89-1,75) Albumine (g/dl) ; médiane (extrêmes) 3,3 (2,0-4,8) Plaquettes (g/l) ; médiane (extrêmes) 152 (39-576) Score Maddrey ; médiane (extrêmes) 15 (5-32) Stéatose en % (S0/S1/S2/S3) 39/37/14/10 HAA (absence/présence) [%] 25/75 % Fibrose (F1/F2/F3/F4) [%] 4/7/11/78 % Réaction ductulaire (oui/non) [%] 15/85 % Mortalité (%) 33 % Survie en fonction HAA histologiquement prouvée 100 Pas d’HAA 80 60 Survie cumulée (%) 40 HAA 20 2 4 6 8 10 Années Analyse multivariée Variable HR IC 95 % p Sexe Féminin 2,66 1,21-5,84 0,015 Taux de plaquettes 0,994 0,990-0,999 0,010 Diagnostic HAA 4,32 1,02-18,32 0,048 Stauber RE, Autriche, AASLD 2017, Abs. 1321

Risque significatif de décès après un épisode d’HAA non sévère : il est temps de redéfinir la terminologie (3) 116 Variable Valeur médiane (minimum-maximum) Ensemble des patients (n = 134) Patients sans décompensation (n = 60) Patients avec décompensation (n = 74) p Age (années) 54,5 (33-72) 54 (28-74) 0,459 Fibroscan (kPa) 19,9 (2-75) 16 (4,8-15) 48 (2-75) 0,012 Gradient pression sus-hépatique (mmHg) 12 (1-33) 6 (1-9) 14 (4-33) < 0,001 Cirrhose, n (%) 114 (85 %) 41 (68 %) 73 (98 %) Albuminémie (g/l) 35,5 (15-59) 40 (26-59) 32 (15-48) Score Maddrey 12,08 (0,3-31,03) 5,92 (0,3-24,2) 19,23 (0,8-31,03) MELD 11 (6,43-27,96) 7,54 (6,43-20,97) 13,37 (6,65-27,96) Ascite à l’admission 47 (35 %) 47 (63 %) Encéphalopathie à l’admission 30 (22 %) 30 (40 %) Présence de complications à l’admission 58 (43 %) 58 (78 %) Englebert G, Belgique, AASLD 2017, Abs. 2136

Risque significatif de décès après un épisode d’HAA non sévère : il est temps de redéfinir la terminologie (4) 117 Survie des patients en fonction de la présence d’une décompensation à l’admission % 100 94,8 94,8 91 91 85 93,1 80 90,2 85 78,3 60 66,5 40 Patients avec décompensation 20 Patients sans décompensation 1 3 6 12 24 Mois L’hépatite alcoolique non sévère est associée à un risque de décès de 5-10 % à 2 mois et de 15-30 % à 2 ans De tels risques ne permettent plus de classer cette entité comme « non sévère » Englebert G, Belgique, AASLD 2017, Abs. 2136

118 Autres hépatopathies CBP

Diagnostic posé Biopsie non recommandée Diagnostic de la CBP 119 Après un bilan étiologique de 1ère intention de cholestase ne retrouvant pas de cause évidente Elévation chronique des PAL ET Ac anti-mitochondries > 1/40ème Elévation chronique des PAL ET ANA anti-sp100 ou anti-gp210 Diagnostic posé Biopsie non recommandée Prévalence AMA dans population générale 1/1 000. Prévalence CBP 0,4/1 000. AMA + isolé : risque de 15 % de CBP à 5 ans. Indications de la biopsie : Absence d’auto-Ac spécifiques de CBP, Suspicion de sd de chevauchement avec HAI, Comorbidités (NASH…) AMA + sans cholestase : Bilan hépatique annuel EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis: J Hepatol 2017;67:145-72

CBP : évaluation de la réponse au traitement 120 12 mois PAL Bilirubine ASAT Outil d’évaluation : critères de Paris Critères de réponse au traitement Bilirubine (mg/dl) ASAT (x LSN) PAL Paris I < 17 µmoles/l < 2 < 3 Paris II aux stades précoces < 1,5 ou ou Evaluation de la fibrose : Fibroscan > 9,6 : risque de décès, de TH ou de décompensation multipliés par 5. Seuil F4 16,9 kPa. ou ou Si réponse à 1 an au traitement par AUDC selon Paris II : survie sans TH identique à la population générale AASLD 2017

Traitement de la CBP par bezafibrate + AUDC (1) 121 Etude randomisée en double aveugle versus placebo Patients traités par AUDC pour CBP avec réponse biochimique incomplète (Paris-2) : PAL > 1,5N ou ASAT > 1,5N ou bilirubine totale > 17 µmol/l Critère principal d’efficacité : réponse biochimique complète à M24 : taux normal bilirubine totale + PAL + transaminases + albumine + TP Arrêt prématuré (n = 4) Arrêt prématuré (n = 2) Placebo (n = 50) Placebo (n = 46) Placebo (n = 44) Réponse biochimique incomplète à l’AUDC (critères de Paris-2) Randomisation (n = 100) M0 M3 M6 M9 M12 M15 M18 M21 M24 Bezafibrate400 mg/j (n = 50) Bezafibrate400 mg/j (n = 50) Bezafibrate400 mg/j (n = 48) Objectif principal Efficacité du bezafibrate associé à l’acide ursodésoxycholique (AUDC) chez des patients traités pour CBP par AUDC avec réponse biochimique incomplète. Objectifs secondaires Effets sur les symptômes ; Effets sur les marqueurs pronostiques ; Tolérance. Nombre de centres : 21. Période d’inclusion : 22/10/2012 – 22/12/2014. Caractéristiques des patients Arrêt prématuré (n = 2) AUDC 13-15 mg/kg/j Corpechot C, France, EASL 2017, Abs. LBO-01 actualisé Placebo (n = 50) Bezafibrate (n = 50) Age (années) 53 ± 11 53 ± 9 Femmes (%) 46 (92) 49 (98) Prurit (%) 37 (74) 29 (58) Bilirubine totale (µmol/l) 12,6 ± 6,8 14 ± 7,6 PAL (UI/l) 287 ± 149 267 ± 88 Elasticité hépatique (kPa) 11,4 ± 7,9 12,8 ± 12,6

Traitement de la CBP par bezafibrate + AUDC (2) 122 Réponse biochimique à M24 Normalité PAL à M24 * p < 0,0001 p < 0,0001 35 80 30 % 67 % 30 70 60 25 Réponse biochimique complète à M24 (%) 55 20 PAL normales à M24 (%) 40 15 30 10 20 5 10 0 % 0 % Placebo Bezafibrate Placebo Bezafibrate * dès le 3ème mois Excellente réponse biochimique au traitement par bezafibrate Corpechot C, France, EASL 2017, Abs. LBO-01 actualisé

Bezafibrate en 2ème ligne : les données s’accumulent (1) 123 Cohorte japonaise rétrospective de CBP avec données complètes (n = 796) Caractéristiques Age 54,5 + 1,0 Homme/femme 22 / 78 Données cliniques au diagnostic Bilirubine ( x ULN) 0,74 + 0,06 ALP (x ULN) 2,52 + 0,20 GGT (x ULN) 8,20 + 0,77 ASAT (x ULN) 1,97 + 0,12 ALAT (x ULN) 2,22 + 0,15 Albumine (x LLN) 1,08 + 1,01 Plaquettes (x 1 000/µl) 235 + 7 AMA (+/-) 68 / 13 Stade histologique de la maladie (I/II/III/IV) 46/23/12/1 Durée de la monothérapie UDCA (ans) 2,6 + 0,4 Durée de la thérapie en combinaison avec BF (ans) 7,0 + 0,4 AUDC monothérapie (n = 576) *BF thérapie (n = 14) AUDC + PSL (n = 20) AUDC + BF + PSL (n =8) Exclus Patients traités par AUDC + BF (n = 178) AUDC monothérapie < 1 an (n = 65) BF + AUDC < 1 an et (n = 13) Inclus Exclus AUDC monothérapie > 1 an suivie de l’adjonction de BF (n = 100) 30 % des patients ne sont pas suffisamment contrôlés par AUDC. Le bezafibrate est utilisé au Japon depuis plus de 10 ans chez les patients incomplètement contrôlés par AUDC. * BF = Bezafibrate 400 mg/j ** PSL = Prednisolone Honda A, Japon, AASLD 2017, Abs. 071 actualisé

Bezafibrate en 2ème ligne : les données s’accumulent (2) 124 p < 0,0001 P < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 P < 0,0001 1,0 3,0 10 Avant Traitement p < 0,0001 2,5 0,8 8 p < 0,0001 Après AUDC (pdt 2,6 + 0,4 ans) 2,0 P < 0,0001 0,6 6 Après UDCA + BF (pdt 1,0 an) Bilurubine (x ULN) Ph Alcalines (x ULN) GGT (x ULN) 1,5 0,4 4 1,0 0,2 2 0,5 Moyenne + SEM, n = 100 Wilcoxon signed-ranks test p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,0001 p < 0,0001 2,5 2,5 1,4 300 p < 0,0001 p < 0,05 1,2 2,0 2,0 250 p < 0,05 p < 0,0001 1,0 200 1,5 1,5 ASAT (x ULN) ALAT (x ULN) Albumine (x ULN) 0,8 Plaquettes (x 1 000/µl) 150 1,0 1,0 0,6 100 0,4 0,5 0,5 0,2 50 Honda A, Japon, AASLD 2017, Abs. 071 actualisé

Bezafibrate en 2ème ligne : les données s’accumulent (3) 125 Score GLOBE 1,0 p < 0,0001 0,8 Après UDCA (pdt 2,6 + 0,4 ans) 0,6 Moyenne + SEM, n = 100 Wilcoxon signed-rank test 0,4 Après UDCA + BF (pdt 1,0 an) 0,2 0,0 Prédiction survie sans transplantation -0,2 -0,4 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 -0,6 -0,8 1,0 -1,0 0,8 0,6 < 0,3 31 % > 0,3 36 % 0,4 < 0,3 64 % > 0,3 69 % Le Score GLOBE est un score pronostique développé sur une large cohorte internationale de la CBP. Il tient compte de l’âge, de la bilirubine totale, des phosphatases alcalines, de l’albuminémie, des plaquettes mesurés après 1 an de traitement de l’AUDC. Les patients ayant un score > 0,3 ont une survie sans TH plus courte. Les évènements indésirables n’ont pas été exhaustivement recueillis (notamment la créatininémie), mais un seul malade a dû arrêter le bezafibrate après 1 an de traitement. 0,2 Après AUDC Après AUDC + BF 3-ans 5-ans 10-ans 15-ans L’adjonction du bezafibrate doit être systématiquement discutée en cas de résistance à l’AUDC La publication de l’essai français devrait ouvrir une nouvelle ère thérapeutique Honda A, Japon, AASLD 2017, Abs. 071 actualisé

CBP : vers une nouvelle analyse d’une bilirubinémie normale (1) 126 Contexte : une bilirubinémie élevée est prédictive du développement des complications hépatiques Lammers F, Gastroenterology 2014 Les patients ayant une bilirubinémie normale sont actuellement regroupés en une seule classe pronostique sans prise en compte de la valeur absolue du taux Etude de 3 995 patients avec CBP et taux normal de bilirubine à l’inclusion Classement en 4 classes en fonction de la distribution en quartiles de la concentration sérique de bilirubine Q1 (n = 700) : < 0,40 Q2 (n = 647) : 0,41-0,53 Q3 (n = 774) : 0,54-0,70 Q4 (n = 674) : > 0,71-1,0 Murillo Perez C, Canada, AASLD 2017, Abs. 070 actualisé

CBP : vers une nouvelle analyse d’une bilirubinémie normale (2) 127 Risque de transplantation et/ou décès en fonction seuil de normalité de la bilirubinémie 6 bilirubinémie normale bilirubinémie anormale 5 p < 0,0001 4 3 Hazard raio de décès ou transplantation hépatique (IC 95 %) 2 1 0,71 0,5 1,0 1,5 Bilirubine (xLSN) La prise en charge de la CBP ne cesse de s’améliorer L’analyse de la bilirubinémie doit intégrer sa valeur absolue si elle se situe au- dessous du seuil de normalité Une bilirubinémie entre 0,71 et 1 fois la LSN est associée à une augmentation significative du risque de développer une complication hépatique Murillo Perez C, Canada, AASLD 2017, Abs. 070 actualisé

Survie cumulée sans transplantation CBP : la survie sans transplantation en fonction de la réponse au traitement à l’acide ursodésoxycholique (AUDC) 128 Cohorte internationale de 15 centres d’hépatologie (8 pays) : 3 902 patients Durée médiane de suivi : 7,8 ans (IQR : 4,1-12,1), âge moyen : 54,3 + 11,9 ans 94 % étaient des femmes, 90,4 % ont reçu de l’AUDC (373 patients non-traités) Survie cumulée sans transplantation Réponse basée sur le score Globe après 1 an de traitement par AUDC 100 90 AUDC répondeur Survie cumulée sans transplantation (%) 80 AUDC non-répondeur p < 0,001 70 HR ajusté sur la non-réponse à l’AUDC : 0,56 (IC 95 % : 0,45-0,69) Une méta-analyse récente du groupe Cochrane très critiquée, conclut que l’acide ursodésoxycholique (AUDC) n’impacte pas la survie sans transplantation ou la mortalité des patients atteints de cholangite biliaire primitive (CBP). Le but de cette étude de la vraie vie était de déterminer l’association entre le traitement par AUDC et la survie sans transplantation. Il s’agit d’une cohorte internationale de 15 centres d’hépatologie (8 pays). Au total, 3 902 patients d’âge moyen de 54,3 ± 11,9 ans ont été suivis pour une durée médiane de 7,8 ans (IQR 4,1-12,1). 94 % étaient des femmes et 90,4 % ont reçu un traitement par l’AUDC. La survie sans transplantation à 10 ans ajustée était de 84,2 % (IC 95 % : 81,9-86,2) pour les patients traités avec de l’AUDC versus 64,4 % (IC 95 % : 61,5-67,3) pour les patients non-traités (p < 0,001). Le traitement par l’AUDC était associé à un risque faible de TH/décès (HR ajusté 0.39, IC 95 % : 0,34-0,45, p < 0,001). Le « HR ajusté » est resté statistiquement significatif quels que soient les groupes d’âge (< 46 ans : HR ajusté = 0,19 IC 95 % : 0,12-0,28 ; 46-62,7 ans : 0,41 ; IC 95 % : 0,32-0,53 et > 62,7 ans : 0,45 ; IC 95 % : 0,33-0,62, tous p < 0,001) et les stades biologiques de la maladie (précoce : 0,35 ; IC 95 % : 0,28-0,44, intermediaire : 0,30 ; IC 95 % : 0,23-0,39 et avancé : 0,43 ; IC 95 % : 0,28-0,65, tous p < 0,001). A 1 an, 29,1 % des patients n’ont pas atteint les critères de réponse au traitement du “GLOBE”. Ces patients avaient tout de même une meilleure survie sans TH par rapport à ceux qui n’ont pas été traités (HR ajusté = 0,51, IC 95 % : 0,44-0,61, p < 0,001) (voir figure ci-dessus). Les auteurs concluent que ces résultats impliquent que le traitement par AUDC ne doit pas être arrêté et des traitements de 2ème ligne doivent être considérés pour améliorer la réponse. Le score Globe est validé pour classer les patients atteints de CBP selon le risque de décès et/ou transplantation en fonction de la réponse à l’AUDC. Il comporte les variables suivantes : âge à l’initiation de l’AUDC, bilirubine totale après 1 an AUDC, phosphatases alcalines après 1 an AUDC, albumine après 1 an AUDC, plaquettes après 1 an AUDC. Non-traité 60 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Années Le traitement par AUDC ne doit pas être arrêté et un traitement de 2ème ligne doit être considéré pour améliorer la réponse Van der Meer A, Pays-Bas, AASLD 2017, Abs. 278 actualisé

Acides biliaires totaux Acides biliaires sériques à jeun (µM) Acide obéticholique chez les patients cirrhotiques Child B-C : faut-il l’utiliser ? 129 4 groupes (de 8 patients chacun) : fonction hépatique normale, Child-Pugh A, B, et C Acide obéticholique (OCA) : prise d’une dose unique (10 mg) Acides biliaires totaux Acide obéticholique 150 75 000 17-fois 13-fois 100 50 000 Acides biliaires sériques à jeun (µM) OCA AUC0-t (h*ng/ml) 4,2-fois 50 6,4-fois 25 000 1,6-fois 1,1-fois Fonction normale CP A CP B CP C Fonction normale CP A CP B CP C En raison d’un risque de surdosage, l’acide obéticholique doit être manié avec précaution chez les patients ayant une fonction hépatique altérée. La FDA a récemment émis une alerte à la suite de 19 décès survenus chez des patients traités par Ocaliva® depuis son introduction en mai 2016. La cause du décès était connue pour 8 patients : 7 aggravations de la maladie hépatique (CBP) et 1 accident cardiovasculaire. Ces 8 patients avaient une altération de la fonction hépatique et étaient sous Ocaliva® 5 mg/j. https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm576656.htm Recommandations pour l’utilisation de l’acide obéticholique chez les CP B/C 1/ Commencer à 5 mg une fois/semaine pendant 3 mois 2/ Si efficacité non atteinte et traitement bien toléré : augmenter à 5 mg deux fois/semaine, voire ensuite 10 mg deux fois/semaine Edwards J, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 0296 actualisé

Développement thérapeutique dans la CBP : un nouvel agoniste PPAR delta en cours d’évaluation (1) 130 O Activité PPAR-δ [EC50] = 2 nM Activité PPAR-α x 600 Inactif envers PPAR-γ O CF3 HO S O O Profils d’activité Homéostasie biliaire ↓ Synthèse du cholestérol ↓ Synthèse de l’acide biliaire (C4) ↑ Transport ac biliaire Hépatocyte Inflammation ↓ Activité NFκB ↓ Cytokines inflammatoires ↓ hs-C-reactive protein (CRP) Cellules de Kupffer Cholangiocyte Gene activation ou repression PPAR-δ RXR Fibrose ↓ Connective tissue Growth factor (CTGF) ↓ Activité cellules étoilées ↓ Dépôt Collagène Effets métaboliques ↓ LDL-C ↓ Cholestérol ↓ Lipides ↑ Sensibilité à l’insuline Cellules étoilées Hépatocyte Phosphatases alcalines > 1,67 x ULN ; ALAT/ASAT < 3 x ULN ; bilirubine < 2 x ULN Phase initiale du plan d’étude Phase d’extension option afin de trouver la dose optimale Seladelpar 5 mg/j (n = 12) Seladelpar (5, 10 ou 25 mg) Seladelpar 10 mg/j (n = 12) Seladelpar (5, 10 ou 25 mg) 18 semaines Analyse intermédiaire à 12 semaines Phase initiale Phase extension (choix dose optimale) Seladelpar 25 mg/j (n = 12) Seladelpar (5, 10 ou 25 mg) 18 semaines Hirschfield G, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. LB-4 actualisé

Répondeurs sur les PAL entre J0 et S12 Développement thérapeutique dans la CBP : un nouvel agoniste PPAR delta en cours d’évaluation (2) 131 A S12 proportion importante de patients avec taux de phosphatases alcalines < 1,67 LSN or < LSN Répondeurs sur les PAL entre J0 et S12 45 % des patients à 5 mg avec PAL < 1,67 x ULN 82 % des patients à 10 mg avec PAL < 1,67 x ULN Approximativement etc… 50 % des patients à 10 mg ont un taux normal de Ph alcalines à S12 Seladelpar PAL J0 Diminution PAL S12 PAL < 1,67 x LSN S12 PAL ≤ N 5 mg (n = 11) 356 U/l ~39 % 45 % 18 % 10 mg (n = 11) 260 U/l ~45 % 82 % Variable Evaluation en % 5 mg (n = 11) Evolution en % 10 mg (n = 11) GGT -28 (28) -39 (25) Bilirubine -3 (-24,2) -8 (-15,7) ALAT -11 (42) -35 (20) LDL-C -14 (11) -14 (9) CRP hs -14 (-43,17) -27 (-46,22) Les résultats de cet agoniste PPAR delta dans la CBP sont prometteurs, sans majoration du prurit Ces données ont conduit à la poursuite de l’évaluation de cette molécule en phase 3 Bien que le profil de sécurité soit satisfaisant aux doses de 5 et 10 mg, il faut rappeler la survenue de cytolyse dans une précédente étude de phase II testant cette molécule aux doses de 50 et 200 mg (Jones D, Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2:716-726) Hirschfield G, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. LB-4 actualisé

132 Autres hépatopathies Divers

Acide obéticholique chez les patients avec cholangite sclérosante primitive : étude AESOP (1) 133 Etude de phase 2, randomisée en double aveugle contre placebo Critères d’inclusion : diagnostic de CSP cholangiographie dose stable AUDC < 20 mg/kg PAL > 2 LSN, bilirubine T < 2,5 x LSN Schéma de l’étude Randomisation n = 77 Titration si bien toléré Placebo Screening 2 années suivi 3 mg OCA 1,5 mg OCA L’acide obéticholique (OCA) est un agoniste du récepteur farnésoide X. L’OCA diminue la synthèse et l’absorption des acides biliaires. Il augmente la secrétion de la bile. Il est indiqué dans le traitement de la cholangite biliaire primitive en association avec l’acide ursodésoxycholique chez des patients présentant une réponse insuffisante à l’AUDC ou en monothérapie chez les adultes qui ne tolèrent pas l’AUDC. Le diagnostic de la CSP était basé sur la cholangiographie avec des phosphatases alcalines > 2xN. Dans cette étude de phase 2, 2 dosages (1,5 mg et 5 mg) étaient évalués versus placebo. Ce dosage était augmenté à 12 semaines si la tolérance était bonne. A S12, 96 % des malades sous OCA 1,5-3 mg/j et 77% des patients sous OCA 5-10 mg/j ont pu augmenter la dose. Il existait une baisse significative des phosphatases alcalines par rapport au placebo pour le dosage OCA 5-10 mg (en moyenne d’environ 100 UI à S24). La GGT a également diminué Il n’y a pas eu de modification de la bilirubine ni de l’ ASAT 60 % des patients OCA 1,5-3 mg et 67 % des patients OCA 5-10 mg ont présenté des démangeaisons versus 46 % dans le groupe placebo. 4 patients OCA ont stoppé le traitement pour prurit. Les arrêts de traitement pour effets indésirables autres que le prurit étaient similaires entre les 3 bras. Ces observations justifient un essai de phase III.   Par ailleurs la FDA a averti officiellement les médecins sur les risques associés à OCA après avoir enregistré le décès de 19 patients traités pour CBP . Ces décès étaient liés à un surdosage du médicament entraînant une insuffisance hépatique : chez les patients cirrhotiques child pugh B/C le dosage initial doit en effet être réduit à 5 mg/semaine. 10 mg OCA 5 mg OCA 12 semaines 12 semaines OCA : acide obéticholique Kowdley KV, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. LB-2 actualisé

Caractéristiques des patients à l’inclusion Acide obéticholique chez les patients avec cholangite sclérosante primitive : étude AESOP (2) 134 Caractéristiques des patients à l’inclusion Placebo (n = 25) OCA 1,5-3 mg (n = 25) OCA 5-10 mg (n = 26) Age (ans) 36,2 (14,5) 35,3 (11,8) 36,0 (14,5) AUDC Prise en cours, n (%) Dose, mg/kg 12 (48) 17 (4) 13 (3) 12 (46) 13 (4) Phosphatase alcaline, U/l 562,8 (300,2) 422,5 (123,1) 428,5 (178,2) Bilirubine totale, mg/dl 1,2 (0,7) 1,0 (0,5) 1,1 (0,6) Maladie inflammatoire intestinale, n (%) 13 (52) 15 (60) 15 (58) Maladie intrahépatique 16 (64) 14 (56) 14 (54) Maladie intra et extrahépatique 9 (36) 11 (44) 10 (38) Prurit, n (%) en cours antécédent sévérité modérée, n (%) 2 (8) 4 (16) 10 (40) 5 (20) 9 (35) 7 (27) 8 (31) Kowdley KV, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. LB-2 actualisé

Changement moyen par rapport à l’état basal Phosphatase alcaline (U/l) Acide obéticholique chez les patients avec cholangite sclérosante primitive : étude AESOP (3) 135 Les patients recevant OCA 5-10 mg/j ont une réduction significative des phosphatases alcalines versus placebo Placebo OCA 1,5-3 mg OCA 5-10 mg 50 60 -50 Changement moyen par rapport à l’état basal Phosphatase alcaline (U/l) -100 -150 * * * * -200 2 6 12 14 18 24 * p < 0,05 Semaines Kowdley KV, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. LB-2 actualisé

Délai entre le diagnostic et la transplantation Caractéristiques et pronostics de la maladie de Wilson : analyse longitudinale d’une cohorte française 136 Etude rétrospective : 1974-2016, 107 patients avec manifestations hépatiques Femmes (50 %), 53 % avaient des signes neurologiques Age au moment du diagnostic : 20,5 + 10,9 ans Groupe hépatique plus jeune que le groupe neurologique (17 + 9 ans vs 23,6 + 12 ans, p = 0,008) 68 % avaient une cirrhose au moment du diagnostic 34/107 patients (32 %) ont été transplantés Délai entre le diagnostic et la transplantation Indication de transplantation Cirrhose décompensée Hépatite fulminante Symptômes neurologiques sévères Cancer du foie 30 14 % 20 Années 23 % 52 % 10 La maladie de Wilson est une affection autosomique récessive, liée au dysfonctionnement de la protéine ATP7B. Cette protéine permet l’élimination du cuivre dans la bile. Le gène responsable est situé dans le chromosome 13. On estime que cette maladie touche entre 1 et 3 personnes sur 100 000 en France. 60 % des patients ont eu une biopsie hépatique et 63 % ont eu 1 ou plusieurs mesures de l’élasticité par le Fibroscan. Seuls 14 patients ont eu 1 biopsie hépatique et un Fibroscan avec un intervalle < 1 mois. 11/14 patients (79 %) avaient une cirrhose. Sur l’ensemble de la cohorte, 40 patients non transplantés ont eu plusieurs mesures par le Fibroscan et la figure ci-dessus montre la régression des moyennes de score de fibrose sous l’effet du traitement à partir du moment de diagnostic de la maladie. Le traitement chélateur de référence de la maladie était la D-pénicillamine chez 97 % des patients. Un changement de traitement (Trientine, sels de Zinc) pour effets indésirables était nécessaire chez 35 %. Au total, 4/107 décédés [CHC (1), cholangiocarcinome (1), AVC hémorragique (1), atteinte neurologique sévère persistante après TH (1)]. 23 % Transplantés 4/107 décédés (CHC, cholangiocarcinome, AVC hémorragique, atteinte neurologique sévère persistante après TH) Sobesky R, Villejuif, AASLD 2017, Abs. 827 actualisé

Hépatite herpétique : y penser en cas de cytolyse majeure 137 Base de données américaine de plus de 3 000 cas d’hépatites fulminantes 106 cas signalés comme dus à HSV et revus par les experts 17 confirmés, 3 probables, 13 possibles et 73 non HSV Diagnostic des 17 cas : 8 PCR-HSV+, 1 sur explant, 4 à l’autopsie, 3 post-mortem 20 cas confirmés/probables : 5 immunodéprimés, 4 femmes enceintes ou post-partum, 7 avec une autre infection sévère (pneumopathie à candida, Klebsiella pneumoniae, Aspergillus, Mucormycosis) Survie à 21 jours : 47 % HSV confirmés vs 64 % autres Hépatite fulminante n ALAT moy. ASAT moy. Fièvre (%) Malaise (%) Rash (%) HSV confirmé/probable 20 3 978 7 726 73,7 84,2 21,1 HSV non 73 3 189 3 771 37,8 58,1 14,9 L’hépatite herpétique est réputée pour avoir un mauvais pronostic et ceci est confirmé par ce travail qui a réanalysé les cas inclus dans une base de données américaine d’hépatites fulminantes. 106 cas inclus comme hépatites herpétiques ont été revus. Elles ont été finalement classées comme 17 confirmées, 3 probables, 13 possibles et 73 non liées au virus herpès. Les cas confirmés l’ont été par une PCR positive dans le sang chez 8 patients, 1 sur un explant hépatique, 4 à l’autopsie et 3 post-mortem sur des prélèvements antérieurs. Pratiquement la moitié des cas confirmés ou probables survenait chez des personnes immunodéprimées ou lors d’une grossesse (ou en post-partum immédiat). Environ 1/3 était associé à une autre infection grave ce qui pouvait poser des problèmes de diagnostic différentiel. D’un point de vue clinique, la classique fièvre était retrouvée dans ¾ des cas. Et il ne fallait pas s’attendre à retrouver une éruption cutanée pour faire le diagnostic : elle n’était rapportée que dans environ 1/5. Finalement, une hépatite aiguë fébrile, surtout si elle s’accompagne d’une augmentation majeure des ASAT, doit faire évoquer le diagnostic et démarrer le traitement antiviral, d’autant plus qu’elle survient chez une personne immunodéprimée ou enceinte, et avant une dégradation de la fonction hépatique qui conduirait au décès dans environ 1 cas sur 2, sans attendre les résultats de la virémie. Mauvais pronostic de l’hépatite herpétique En cas de doute, débuter le traitement antiviral, notamment en cas de fièvre et d’augmentation importante des ASAT Little L, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 1241 actualisé

Hépatite aiguë sévère liée à l’immunothérapie pour cancer métastatique (1) 138 Sur 1 425 patients traités par immunothérapie entre décembre 2013 et avril 2017 16 patients (1 %) ont présenté une hépatite aiguë à médiation immunitaire : 9 sous anti-PD1/PDL1 et 7 sous anti-CTLA4 Caractéristiques en fonction du type d’immunothérapie Anti-CTLA4 Anti-PD1/PDL1 p Age, ans 52 (33-65) 69 (52-84) 0,029 Sexe, femme 5 (71 %) 4 (44 %) NS ATCD immunothérapie* 3 (43 %) 2 (22 %) Délai immunothérapie hépatite, semaines 3 (1-7) 14 (2-49) 0,019 ASAT 450 (147-2 289) 424 (180-1 387) Bilirubine totale, µmol/l 24 (10-324) 18 (6-135) ANA ≥ 1:80 5 (55 %) Ac anti muscle lisse ≥ 1:80 3 (33 %) IgG, g/l 9 (6-15) 9 (9-18) L’immunothérapie, en potentialisant les réponses des cellules T, induisant les réponses antitumorales, est de plus en plus utilisée en oncologie. Les sites de liaison sont multiples : blocage de l’activité PD-1, des ligands PD-L1, de l’antigène CTLA4. Ces nouveaux médicaments sont responsables de diverses toxicités hépatiques. Sur 1 425 patients traités par immunothérapie à l’institut Gustave Roussy à Villejuif, de décembre 2013 à mai 2017, 19 patients (1,3 %) ont présenté une hépatite aiguë stade 3-4 (selon la nomenclature des effets indésirables de l’Institut National du Cancer) et ont été adressé au centre hépato-biliaire à l’hôpital Paul Brousse. Trois patients ont été exclus de l’analyse (infiltration tumorale (n = 1), hépatite virale E (n = 1) et absence de biopsie hépatique (n = 1). Pour les 16 patients, 56 % des femmes, 12 (75 %) recevaient un traitement pour mélanome. Le nombre de doses de traitement était de 2 (2-36). Neuf patients ont reçu un anti-PD1/PDL1 et 7 un anti CTLA4. Les caractéristiques en fonction de l’étiologie de la cause de l’hépatite aiguë sont décrites dans le tableau ci-dessus. *Patients traités par un anti-CTLA4 avaient reçu un anti-PD1 ou traités par une combinaison des deux de Martin E, Villejuif, AASLD 2017, Abs. 15 actualisé

Hépatite aiguë sévère liée à l’immunothérapie pour cancer métastatique (2) 139 Histologie anti-CTLA4 Histologie anti-PD1 Infiltrat lymphocytes et histiocytes activés Les caractéristiques histologiques étaient différentes en fonction de la cause de l’hépatite par anti-CTLA4 ou anti PD1 et sont détaillées ci-dessus. Deux patients sous anti-PD1/PDL1 avaient une fibrose stade 2 et 4 autres sous anti CTLA4 avaient typiquement des granulomes avec anneau de fibrine. Dix patients ont reçu un traitement par corticoïdes (4/9 sous anti-PD1/PDL1 et 6/7 sous anti-CTLA4). L’amélioration était spontanée chez 6 patients et sous corticothérapie chez les 10 autres patients. Chez 3 patients, l’immunothérapie a pu être réintroduite. Nécrose centrolobulaire confluente et granulome avec un anneau de fibrine Infiltrat lymphocytes et histiocytes sans plasmocytes dans le lobule Hépatite active infiltrat lobulaire modéré Amélioration spontanée (6 patients) et sous corticothérapie (10 patients) Chez 3 patients, l’immunothérapie a pu être réintroduite de Martin E, Villejuif, AASLD 2017, Abs. 15 actualisé

Composition inadéquate * Composition des compléments alimentaires et de la phytothérapie : quelques surprises... (1) 140 La composition de 272 compléments alimentaires et/ou phytothérapie possiblement en rapport avec une hépatite médicamenteuse a été analysée Indication du produit n Composition inadéquate * Santé générale 53 26 (49 %) Bodybuilding 46 37 (80 %) Perte de poids 36 26 (72 %) Troubles digestifs 22 9 (41 %) Booster énergétique 5 3 (60 %) Stimulant sexuel 4 4 (100 %) Autres 106 35 (33 %) TOTAL 272 140 (51 %) Les compléments alimentaires et la phytothérapie sont largement utilisés par environ 50% de la population aux Etats-Unis. Ce travail a été effectué par le réseau des hépatites médicamenteuses regroupant 7 centres aux USA. 1 775 cas d’hépatites médicamenteuses ont été recensés entre 2003 et 2016 dont 375 incriminant au moins un complément alimentaire et/ou une phythothérapie. 101 cas incriminaient 337 produits et la composition a été analysé pour 272 d’entre eux. Dans la moitié des cas, plusieurs voire tous les composants listés sur l’étiquette du produit n’étaient pas détectés dans le produit. Dans certains cas, des composants potentiellement toxiques étaient même retrouvés alors qu’ils n’étaient pas annoncés sur l’étiquette. Les enquêtes de pharmacovigilance basées sur l’étiquetage des compléments alimentaires et de la phytothérapie peuvent conduire à des conclusions erronées… * Pour plusieurs ou tous les composants listés Navarro VJ, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 264 actualisé

Stéroïdes anabolisants Alcaloïdes pyrrolizidine Composition des compléments alimentaires et de la phytothérapie : quelques surprises... (2) 141 96 compléments alimentaires et/ou phytothérapie étaient responsables d’une hépatite médicamenteuse avérée chez 71 patients. L’analyse de la composition a révélé des composants non listés sur l’étiquette du produit Indication du produit N Stéroïdes anabolisants Alcaloïdes pyrrolizidine Autres Santé générale 26 13 1 Bodybuilding 19 Perte de poids 10 Troubles digestifs 11 Booster énergétique 3 Stimulant sexuel TOTAL 96 2 Navarro VJ, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 264 actualisé

Analyse de la composition Counts vs acquisition time (min) Composition des compléments alimentaires et de la phytothérapie : quelques surprises... (3) 142 Cas clinique : homme de 24 ans hospitalisé pour ictère, causes non-médicamenteuses éliminées Prise de Nano Vapor, Animal Flex, Optimum opti men et Tc3 tamoxoclome Tc3 tamoxoclome Analyse de la composition Composants sur l’étiquette Analyse des composants Ecdysterone ND * Tribulus terrestris ND Lecithin Chrystin Diindolmethane Ipriflavone Epimediu grandiflorum Centella asiatica x106 +ESI EIC (372.0000) Scan (+) Tamoxifen 10 µg/ml 2 uL-15sept2016.d 2 x106 +ESI EIC (372.0000) Scan (+) HDSR 0039 470,5 mg 1 uLx10d-15sept2016.d Tamoxifen 2 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 Counts vs acquisition time (min) Possible toxicité au tamoxifène ! * ND: non détecté Navarro VJ, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 264 actualisé

Diagnostic de malignité des sténoses biliaires dominantes dans la CSP 143 Etude rétrospective monocentrique, 185 patients ayant une CSP compliquée d’une sténose biliaire dominante avec brossage cytologique (BrC) au cours d’une CPRE Evaluation de 4 méthodes pour le diagnostic de malignité : Cholangioscopie (CGS) Biopsie endobiliaire guidée par cholangioscopie (BeC) ou par fluoroscopie (BeF) Hybridation in situ en fluorescence (FISH) Endomicroscopie confocale laser (CLE) Le brossage cytologique a une sensibilité insuffisante (50 %), la combinaison de différentes modalités améliore le diagnostic de malignité dans les sténoses biliaires dominantes de la CSP Han S, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 289 actualisé

Cholangite biliaire primitive Cholangite sclérosante primitive Validation du dépistage des varices œsophagiennes avec les critères Baveno VI dans les maladies des voies biliaires intra-hépatiques 144 Etude rétrospective : 101 patients avec hépatopathie chronique avancée compensée (58 CBP, 43 CSP) ayant eu une fibroscopie œso-gastroduodénale Critères évalués : Baveno VI (Fibroscan < 20 kPa et plaquettes > 150 G/l ; J Hepatol 2015) Baveno VI « étendu » (Fibroscan < 25 kPa et plaquettes > 110 G/l ; Hepatology 2017) Taux de patients (%) Etude rétrospective incluant 101 patients avec une cholangite biliaire primitive (n = 58) ou une cholangite sclérosante primitive (n = 43). L’indication de la fibroscopie oesogastroduodénale était la présence d’une hépatopathie chronique avancée selon la biopsie hépatique, les données cliniques/d’imagerie, ou le Fibroscan (> 10 kPa). Etaient exclus les patients déjà sous prophylaxie primaire de la rupture de varice ou avec un Fibroscan de mauvaise qualité. Cette étude valide les critères de Baveno VI pour le dépistage des varices oesophagiennes dans les maladies des voies biliaires intrahépatiques CBP et CSP. Cholangite biliaire primitive (n = 58) Cholangite sclérosante primitive (n = 43) Moctezuma-Velazquez C, Canada, AASLD 2017, Abs. 455 actualisé

Période de TRT (jusqu’à 7 jours) Période post TRT (28 jours) Lusutrombopag pour le traitement de la thrombopénie chez des patients cirrhotiques devant bénéficier de gestes invasifs (1) 145 Etude de phase 3, multicentrique, randomisée en double aveugle Schéma de l’étude Période de TRT (jusqu’à 7 jours) Période post TRT (28 jours) LUSU (3 mg/j) Randomisation Procédure invasive Suivi Placebo J9 à J14 J35 Le lusutrombopag est un agoniste des récepteurs de la thrombopoiétine. Il active la prolifération et la maturation des cellules progénitrices plaquettaires. Les principaux gestes réalisés dans cette étude ont été : 25-28 % gestes endoscopiques, 27-29 % ligatures VO, 8,4-10,2 % chimioembolisation, 2,8-5,6 % biopsie de foie. Les gestes lourds (laparotomie, thoracotomie, craniotomie, chirurgie à cœur ouvert, résection organe) étaient exclus. La transfusion des plaquettes était requise si les plaquettes étaient < 50 000 juste avant le geste invasif. Dans le groupe Lusu, il n’y a pas eu de nécessité de transfusion de plaquettes à visée sauvetage. Il y a eu 2 cas de thrombose (veine porte et ventricule cardiaque) dans le groupe Lusu et 2 cas dans le groupe placebo (veine porte) réversibles sous anticoagulant. Dans le groupe Lusu il y a eu 3 cas de saignement (hématome, hémorragie rectale, ecchymose) et 7 cas de saignement dans le groupe placebo dont 4 modérés et 1 sévère. En ITT : Groupe Lusu : 108 patients, 60,2 % hommes, 66,7 % Child Pugh (CP) A, 30,6 % CP B, 2,8 % CP C, 33,3 % plaquettes < 35 000 Groupe placebo : 107 patients, 64,5 % hommes, 58,9 % CP A, 40,2 % B, 35,5 %, plaquettes < 35 000 Afdhal N, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. LB-1 actualisé

Lusutrombopag pour le traitement de la thrombopénie chez des patients cirrhotiques devant bénéficier de gestes invasifs (2) 146 Proportion de patients ne nécessitant aucune transfusion de plaquettes Durée médiane de plaquettes ≥ 50 x 109/l LUSU Placebo 64,8 29,0 72,5 20,2 % ITT 70/108 31/107 66/91 18/89 PP P < 0,0001 Durée (jours) P < 0,0001 19,2 0,0 IQR : 0,0-5,0 IQR : 12,6-28,0 LUSU Placebo Afdhal N, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. LB-1 actualisé

Lusutrombopag pour le traitement de la thrombopénie chez des patients cirrhotiques devant bénéficier de gestes invasifs (3) 147 Phase traitement Phase procédure LUSU (n = 74) Placebo (n = 73) 20 40 60 80 100 120 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Compte moyen plaquette (x109/l) ± SD 30 29 28 27 26 25 24 23 22 21 19 18 17 16 36 35 34 33 32 31 Jours Afdhal N, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. LB-1 actualisé

Avatrombopag pour le traitement de la thrombopénie chez des patients cirrhotiques devant bénéficier de gestes invasifs (1) 148 2 études de phase 3 [ADAPT 1 (n = 231) et ADAPT 2 (n = 204)], multicentriques, randomisées en double aveugle Schéma de l’étude Période de TRT (5 jours) Période post-TRT Avatrombopag Randomisation Procédure invasive Suivi Placebo J10-J13 5-8 jours après dernière dose J35 L’avatrombopag est un agoniste du récepteur de la thrombopoïétine (TPO). Il se lie à un autre site sur le récepteur de la TPO que la TPO endogène, d’où un effet additif entre l’avatrombopag et la TPO. ADAPT 1 et ADAPT 2 sont 2 études de phase 3 évaluant l’effet de l’avatrombopag chez des patients cirrhotiques avec thrombopénie (plaquettes < 50 x 109/l) devant bénéficier d’une procédure invasive. Un total de 435 patients (231 dans ADAPT 1 et 204 dans ADAPT 2) ont été inclus. 49-64 % étaient CP A et 29-43 % étaient CP B. L’avatrombopag était supérieur au placebo sur la réduction des besoins transfusionnels plaquettaires. L’avatrombopag augmente le % de malades dépassant 50 x 109/l notamment le jour de la procédure. Les plaquettes augmentent après 4 jours avec un pic après 10-13 jours et un retour au taux basal à J35. La tolérance de l’avatrombopag était similaire au placebo. Si plaquettes basal < 40 x 109/l : avatrombopag 60 mg/j PO versus placebo Si plaquettes basal entre 40-50 x 109/l : avatrombopag 40 mg/j PO versus placebo Terrault N, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 217 actualisé

Proportion de patients ne nécessitant aucune transfusion de plaquettes Avatrombopag pour le traitement de la thrombopénie chez des patients cirrhotiques devant bénéficier de gestes invasifs (2) 149 Proportion de patients ne nécessitant aucune transfusion de plaquettes Plaquettes basal < 40 x 109/l Plaquettes basal entre 40-50 x 109/l ADAPT 1 ADAPT 2 88 33 38 69 35 66 23 Placebo Avatrombopag p < 0,0001 p < 0,0006 Patients (%) Terrault N, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 217 actualisé

Plaquettes basal < 40 x 109/l Plaquettes basal entre 40-50 x 109/l Avatrombopag pour le traitement de la thrombopénie chez des patients cirrhotiques devant bénéficier de gestes invasifs (3) 150 Proportion de patients ayant plus de 50 x 109/l le jour de la procédure Plaquettes basal < 40 x 109/l Plaquettes basal entre 40-50 x 109/l p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 Placebo 93 % 88 % Avatrombopag 69 % 67 % Patients (%) 39 % 21 % 4 % 7 % ADAPT 1 ADAPT 2 ADAPT 1 ADAPT 2 Terrault N, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 217 actualisé

Evolution du taux des plaquettes Avatrombopag pour le traitement de la thrombopénie chez des patients cirrhotiques devant bénéficier de gestes invasifs (4) 151 Evolution du taux des plaquettes ADAPT-1 ADAPT-2 100 Plaquette basal bas 100 Plaquette basal bas 60 mg avatrombopag 60 mg avatrombopag 90 Placebo 90 Placebo Plaquette basal haut Plaquette basal haut 80 40 mg avatrombopag 80 40 mg avatrombopag Placebo Placebo 70 70 Plaquette basal x 109/l Plaquette basal x 109/l 60 60 50 50 40 40 30 30 5 10 15 20 25 30 35 5 10 15 20 25 30 35 Jours Jours Dosage Dosage Visite 2 J1 Visite 3 J4 Visite 4 J10 Visite 15 J17 Visite 6 J35 Visite 2 J1 Visite 3 J4 Visite 4 J10 Visite 15 J17 Visite 6 J35 Basal J0 Procédure J10 Basal J0 Procédure J10 Terrault N, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 217 actualisé

Corticothérapie dans l’hépatite auto-immune sévère : la diminution de la bilirubine prédit la réponse au traitement (1) 152 Recommandations EASL 2015 : La réponse s’évalue sur la diminution des transaminases autorisant la décroissance de la corticothérapie jusqu’à la normalisation de l’ALAT L’intérêt de ce critère dans les formes sévères de l’HAI n’est pas établi HAI Clinical practice guidelines 0,5-1 mg/kg/j prednisolone Bonne réponse Réponse insuffisante Introduction progressive de l’azathioprine jusqu’à 1-2 mg/kg/j Evaluation observance Eliminer autres étiologies Intolérance à l’azathioprine- Diminution corticoïdes idéalement jusqu’à l’arrêt Augmenter à 100 mg prednisolone en IV Si autres causes : tt spécifique Traitement 2ème ligne (classiquement mycophénolate) Réponse Résponse insuffisante Doses personnalisées (avec éventuellement dosage 6-TG afin d’obtenir ALAT et IgG proches de la normale Transfert unités spécialisées avec TH pour discuter autres options immunosuppresseurs et évaluation TH De Martin E, Villejuif, AASLD 2017, Abs. 110 actualisé

Etude française rétrospective multicentrique Corticothérapie dans l’hépatite auto-immune sévère : la diminution de la bilirubine prédit la réponse au traitement (2) 153 Etude française rétrospective multicentrique Diagnostic d’HAI sévère : absence d’épisode antérieur d’HAI ; score diagnostique de l’International Autoimmune Hepatitis Group (IAIHG) “définitif” ou “probable”; INR ≥ 1,5 et/ou bilirubine > 200 μmol/l ; signes histologiques d’HAI n = 128 Age, années 52 [39-62] Sexe féminin 92 (72) Encéphalopathie (grade ≥ 1) 12 (10) Ascite 19 (17) ASAT, IU/L 1 105 [672-1 644] ALAT, IU/L 969 [585-1 580] Bilirubine, μmol/l 259 [197-400] INR 1,8 [1,6-2,6] Créatinine, μmol/l 62 [54-79] MELD 25 [21-28] Anti Muscle-lisse > 1:80 53 (49) F0-1* 49 (48) F2-F3* 32 (31) F4* 22 (21) Développement Infection 32 (27) Admission en soins intensifs 52 (45) Suivi en mois 29 [14-52] 128 Patients 115 (90 %) Traités 30 (26 %) TH oui 3 (10%) Décès 85 (74 %) TH non 10 (12 %) 13 (10 %) Non-traités 12 (92 %) 1 (8 %) 1 (100 %) De Martin E, Villejuif, AASLD 2017, Abs. 110 actualisé

Facteurs associés à la probabilité d’initier une corticothérapie Corticothérapie dans l’hépatite auto-immune sévère : la diminution de la bilirubine prédit la réponse au traitement (3) 154 Facteurs associés à la probabilité d’initier une corticothérapie Traités (n = 115) Non-traités (n = 13) p Age, années 53 (39-63) 51 (39-56) ns Sexe féminin 84 (73) 8 (61) Encéphalopathie  6 (5) 12 (92)  < 0,0001  Ascite 14 (12) 5 (38) 0,04 ALAT, UI/l 996 (549-1 548) 843 (641-1 834) Bilirubine, μmol/l 259 (194-388) 256 (220-403) INR 1,8 (1,6-2,2) 3,4 (2,6-5,4) 0,0003 Créatinine, μmol/l 61 (52-75) 79 (66-139) 0,01 MELD 24 (21-27) 34 (28-40) 0,0007 De Martin E, Villejuif, AASLD 2017, Abs. 110 actualisé

Corticothérapie dans l’hépatite auto-immune sévère : la diminution de la bilirubine prédit la réponse au traitement (4) 155 Facteurs prédictifs de réponse à l’initiation de la corticothérapie OR p INR 8,5 (3,3-22,3) < 0,0001 Facteurs prédictifs de réponse aux corticoïdes OR p Delta ALAT J3-J0 NS (0,4) Delta ALAT J7-J0 Delta bilirubine J3-J0 1,02 (1-1,03) 0,04 Delta bilirubine J7-J0 1,004 (1-1,008) 0,05 La corticothérapie est débutée moins fréquemment en présence de critères prédictifs d’évolution vers une forme fulminante La diminution de la bilirubine à J3 et J7 sous corticoïdes est associée à un bon pronostic La diminution des transaminases n’est pas prédictive de l’évolution de ces formes sévères De Martin E, Villejuif, AASLD 2017, Abs. 110 actualisé

Carcinome hépatocellulaire 156 Carcinome hépatocellulaire

CHC : la diminution du taux d’AFP < 500 ng/ml sur liste d’attente est associée à une réduction de la mortalité et du risque de récidive tumorale (1) 157 Etude rétrospective registre américain UNOS jan 2005-sept 2015 : 390 patients ayant eu au moins un dosage d’AFP avec un taux > 1 000 ng/ml : n = 390 But : évaluer l’impact de la réduction de l’AFP au moment de la TH, sur la survie et récidive de CHC Caractéristiques pré-transplantation Variables Total (n = 390) AFP > 1 000 à ≤ 100 (n = 58) 101-499 (n = 39) AFP > 1 000 (n = 293) p Age (médiane, extrêmes) 56 (19-77) 60 (38-69) 56 (24-75) 0,006 Principales étiologies VHC VHB Alcool 60 % 11 % 4 % 53 % 21 % 0 % 56 % 3 % 62 % 10 % 5 % 0,007 MELD-Na (à l’inscription) (médiane, extrêmes) 10 (6-31) 9 (6-25) 11 (6-31) 0,001 Index risque donneur (DRI) (médiane, extrêmes) 1,42 (0,87-3,04) 1,41 (0,92-3,04) 1,38 (0,93-2,49) 1,44 (0,87-2,97) NS Dans Milan à l’inscription 94 % 97 % 93 % 0,15 Dans Milan à la TH 95 % 100 % 0,04 Traitement loco-régional 63 % 90 % 87 % 55 % < 0,001 Le taux d’alfa-foetoprotéine en pré-transplantation influence le risque de récidive du CHC en post-greffe. En France, l’attribution des greffons pour les patients CHC passe par le score AFP qui iajoute la concentration sérique d’AFP aux critères de Milan (Duvoux C et a, Gastroenterology 2012;143:986-94). Les recommandations américaines (UNOS/OPTN) pour le « downstaging » des tumeurs avec AFP > 1 000 ng/ml (près de 5 % des patients) exigent la diminution de l’ AFP au dessous de 500 ng/ml après un traitement loco-régional avant la transplantation. Dans cette étude du registre américain UNOS entre Janvier 2005 et Septembre 2015, les patients adultes atteints de CHC, qui avaient une AFP > 1000 ng/ml sur la liste d’attente ont été inclus dans l’analyse. Les patients transplantés avec un donneur vivant ont été exclus. Les 390 patients ont été répartis en fonction de leur AFP au moment de la greffe en trois groupes de malades, dont les caractéristiques ainsi que de leurs tumeurs en fonction du niveau d’AFP au moment de la greffe figurent dans le tableau ci-dessus. Le nombre de tumeurs à l’inscription n’était pas différent dans les 3 groupes, mais différait au moment de la TH *A arrêté le traitement à J7 pour une hyperglycémie Yao F, Etats-Unis , AASLD 2017, Abs. 139 actualisé

CHC : la diminution du taux d’AFP < 500 ng/ml sur liste d’attente est associée à une réduction de la mortalité et du risque de récidive tumorale (2) 158 Survie patient post-transplantation 100 AFP > 1 000 → < 100 80 88 % p < 0,0001 AFP > 1 000 → 101-499 60 67 % Taux de survie (%) AFP > 1 000 40 49 % 20 p = 0,09 for AFP 101-499 vs AFP < 100 2 3 4 5 Années post-transplantation Facteurs de risque de décès La survie à 5 ans et la probabilité de récidive de CHC à 5 ans des 3 groupes de patients étaient fonction de leur taux d’AFP au moment de la transplantation groupe (AFP restant > 1 000 ng/ml, groupe AFP ayant diminué entre 101 et 499 ng/ml, et AFP ayant diminué ≤ 100 ng/ml). La différence de survie n’était pas significative entre les 2 groupes pour lesquels l’AFP avait diminué < 500 et ≤ 100 ng/ml (p = 0,09) de même que le taux de récidive à 5 ans (p = 0,38). Dans l’analyse multivariée, la diminution de l’AFP entre 101-499 ng/ml était associée à une réduction de plus de 50 % de la mortalité et de près de 3 fois de récidive de CHC post-greffe comparé au groupe transplanté avec un taux d’AFP > 1 000 ng/ml (voir tableaux ci-dessus) validant ainsi le concept national américain. Analyse multivariée HR IC 95 % p AFP ≤ 100 0,27 0,14-0,51 < 0,001 AFP 101-499 0,47 0,26-0,84 0,01 Index risque donneur (DRI) 1,47 1,02-2,13 0,04 Yao F, Etats-Unis , AASLD 2017, Abs. 139 actualisé *A arrêté le traitement à J7 pour une hyperglycémie

Probabilité de récidive du CHC Facteurs de risque de récidive CHC : la diminution du taux d’AFP < 500 ng/ml sur liste d’attente est associée à une réduction de la mortalité et du risque de récidive tumorale (3) 159 Probabilité de récidive du CHC 100 p = 0,38 pour AFP 101-499 vs AFP < 100 80 60 Taux de récidive (%) 40 35 % AFP > 1 000 p = 0,0006 20 13 % AFP > 1 000 → 101-499 7 % AFP > 1 000 → < 100 2 3 4 5 Années post-transplantation Facteurs de risque de récidive Analyse multivariée HR IC 95 % p AFP ≤ 100 0,14 0,04-0,43 0,001 AFP 101-499 0,35 0,14-0,86 0,02 La diminution de l’AFP entre 101-499 ng/ml était associée à une réduction de plus de 50 % de la mortalité et de près de 3 fois du taux de récidive du CHC post-greffe comparé au groupe qui a été transplanté avec un taux d’AFP > 1 000 ng/ml Yao F, Etats-Unis , AASLD 2017, Abs. 139 actualisé *A arrêté le traitement à J7 pour une hyperglycémie

Réactivation B sous sorafenib 160 Etude rétrospective : 161 patients AgHBS+, avec carcinome hépatocellulaire, traités par sorafenib depuis au moins 3 mois 133 patients étaient sous Ttt antiviral B et 28 sans traitement VHB Taux de réactivation VHB Probabilité de réactivation VHB Ttt VHB Pas de Ttt VHB 1,0 p < 0,001 0,8 0,6 Pas de Ttt VHB Probabilité de réactivation VHB 0,4 Ttt VHB 0,2 L’âge moyen des patients était de 54 ans. Tous les patients étaient BCLC stade C et la somme des diamètres tumoraux était de 9,2 cm. La charge VHB moyenne initiale était de 2,4 log UI/ml. La réactivation VHB était définie par une augmentation de 1 log de la charge virale initiale ou par une charge ≥ 2000 UI pour les patients ayant une charge initiale < 2000 UI. Ce travail montre le taux très élevé de réactivation du VHB sous sorafenib. Il est nécessaire de prescrire un traitement antiviral VHB avant la mise en route du sorafenib et pendant tout le traitement. 3 6 9 12 3 mois 6 mois 12 mois Suivi (mois) Suh SJ, République de Corée, AASLD 2017, Abs. 1894 actualisé

Carcinome hépatocellulaire : bientôt de nouveaux traitements disponibles 161 Etudes positives Résultats en attente Traitement 1ère ligne Comparaison directe d’inhibiteurs de tyrosine kinase lenvatinib vs sorafenib Traitement 1ère ligne Comparaison directe nivolumab vs sorafenib Progression sous sorafenib Changement d’Inhibiteur tyrosine kinase : regorafenib, cabozantinib Progression sous sorafenib Modification de la classe thérapeutique anti-PD1 pembrolizumab Stratégie de développement des médicaments anti-CHC Progression sous sorafenib Modification de la classe thérapeutique : anti-PD1 : nivolumab AASLD 2017

Carcinome hépatocellulaire : vers de nouvelles approches thérapeutiques 162 Approche pan-inhibiteur de tyrosine kinase : sorafenib (Nexavar), livantinib (Lenvima) , cabozantinib (Cabometyx) Pan inhibiteur de tyrosine kinase des récepteurs KIT, PDGFR, RET et FGFR, VEGFR1−3 et TIE2 Inhibition de la néo-angiogenèse Inhibition de signalisation stromale Inhibition de la prolifération de certaines cellules tumorales Approche anti-PD1 Ribas N Engl J Med 2015

CHC : tolérance du régorafenib 163 Essai Randomisé du CHC au stade avancé après progression sous sorafenib Etude RESORCE : regorafenib vs placebo Médiane, jours (IQR) 1re manifestation n = 198 (8-22) Syndrome Main-Pied n = 196 (10-39) Grade le plus élevé n = 151 (10-71) Diarrhée n = 150 (13-83) n = 148 (8-47) Fatigue n = 148 (12-97) Hypertension n = 116 (8-40) n = 116 (8-43) n = 114 (8-69) Anorexie n = 113 (8-84) 60 Jours 50 40 Régorafenib tous grades Patients (%) Régorafenib grade 3 30 Placebo tous grades L’étude Resorce a été publiée cette année dans le Lancet (Bruix J, Lancet 2017; 389: 56-66). La médiane de survie des patients traités par Regorafenib était supérieure à celle des patients traités par placebo : 10,6 (IC 95 % : 9,1-12,1) versus 7,8 mois (IC 95 % : 6,3-8,8 mois). Le temps de progression tumorale était plus long chez les patients traités par régorafenib que chez les patients traités par placebo : 3,1 (IC 95 % : 2,8-4,2) versus 1,5 (IC 95 % : 1,4-1,6) mois. Le régorafenib se prend à raison d’une prise de 4 cp de 40 mg par jour, pendant 3 semaines sur 4 (Stivarga®, environ 2 370 euros par mois). Il a actuellement l’AMM dans le cancer colorectal en 2e ligne et dans les GIST. 20 Placebo grade 3 10 1 2 3 4 5 Cycles Le profil de tolérance du regorafenib est semblable à celui observé avec le sorafenib Ce traitement a obtenu l’accord de l’agence européenne dans l’indication CHC après progression sous sorafenib En raison de son profil d’action similaire au sorafenib, il ne pourra pas être proposé aux patients intolérants au sorafenib Merle P, Lyon, AASLD 2017, Abs 1354

CHC : étude de phase III comparant lenvatinib versus sorafenib (1) 164 Essai Randomisé du CHC au stade avancé : lenvatinib vs sorafenib Patients avec CHC avancé (n = 954) Naïf de traitement par thérapie ciblée > 1 lésion cible selon la méthode mRECIST BCLC stage B ou C Child-Pugh A ECOG PS < 1 Adequate organ function Exclusion des patients avec volume tumoral > 50 % du foie total ou avec thrombose portale Objectif primaire Survie globale Objectifs IIaires PFS TTP ORR Qualité de vie Pk lenvatinib Lenvatinib (n = 478) 8 mg (< 60 kg) ou 12 mg (> 60 kg) Stratification Région : Asie/Occident Invasion microvasculaire ou métastase Score ECOG Poids : < 60 kg ou > 60 kg R Interruption du traitement quand progression tumorale Sorafenib (n = 476) 800 mg/j 1:1 Le lenvatinib est un inhibiteur des récepteurs VEGF1-3, FGF 1-4, PDGF α, RET et KIT qui a actuellement l’AMM en France dans le traitement du carcinome thyroïdien (Lenvima®, environ 1700 euros pour mois de traitement). Vogel A, Allemagne, AASLD 2017, Abs 1369

CHC : étude de phase III comparant lenvatinib versus sorafenib (2) 165 Survie globale Survie sans progression 1,0 Médiane (mois) (IC 95 %) 1,0 Médiane (mois) (IC95 %) Lenvatinib : 13,6 (12,1-14,9) Lenvatinib : 7,4 (6,9-8,8) 0,8 0,8 Sorafenib : 12,3 (10,4-13,9) Sorafenib : 3,7 (3,6-4,6) 0,6 0,6 HR (IC 95 %) : 0,92 (0,79-1,06) HR (IC 95 %) : 0,68 (0,57-0,77) P<0,00001 Probabilité Probabilité 0,4 0,4 0,2 0,2 3 L’objectif de non infériorité a été atteint pour la survie globale (figure de gauche). On aurait pu s’attendre à mieux car ce traitement augmente significativement la survie sans progression (figure de droite), le temps jusqu’à progression (8,9 vs 3, 7 mois, HR : 0,63 [0,53-0,73]) et le taux de réponse objective (21,1 vs 9,2 %, OR : 3,13 [2,15-4,56]). 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 Mois Mois Nombre de patients à risque Nombre de patients à risque 476 436 440 374 348 297 282 253 230 207 192 178 156 140 116 102 83 67 57 40 33 21 16 8 2 4 478 476 345 262 223 140 172 94 106 56 69 41 44 33 28 22 14 9 4 2 2 Vogel A, Allemagne, AASLD 2017, Abs 1369

CHC : étude de phase III comparant lenvatinib versus sorafenib (3) 166 Effets secondaires > 15 % des patients Événements indésirables, n (%) Lenvatinib (n = 476) Sorafenib (n = 475) Tous grades Grade 3/4 HTA 201 (42) 111 (23) 144 (30) 68 (14) Diarrhée 184 (39) 20 (4) 220 (46) Perte de l’appétit 162 (34) 22 (5) 127 (27) 6 (1) Perte de poids 147 (31) 36 (8) 106 (22) 14 (3) Fatigue 141 (30) 18 (4) 119 (25) 17 (4) Syndrome main-pied 128 (27) 249 (52) 54 (11) Protéinurie 117 (25) 27 (6) 54 (12) 8 (2) Dysphonie 113 (24) 1 (0) 57 (12) 0 (0) Nausée 93 (20) 4 (1) Thrombopénie 87 (18) 26 (6) 58 (12) 16 (3) Douleur abdominale 81 (17) 13 (3) Hypothyroïdie 78 (16) Vomissements 77 (16) 5 (1) Constipation 76 (16) 3 (1) 52 (11)  ASAT 65 (14) 24 (5) 80 (17) 38 (8) Rash 46 (10) 2 (0) Alopécie 0 (N/A) Vogel A, Allemagne, AASLD 2017, Abs 1369

CHC : étude de phase III comparant lenvatinib versus sorafenib (4) 167 Aggravation cliniquement significative de la qualité de vie liée à la santé (EORTC QLQ-C30) HR IC 95 % LCL UCL Activité physique 0,91 0,769 - 1,070 Activité professionnelle 0,83 0,705 - 0,970 Fonctionnement émotionnel 0,96 0,811 - 1,132 Fonctions cognitives 1,07 0,903 - 1,258 Activité sociale 1,05 0,887 - 1,238 Fatigue 0,94 0,804 - 1,091 Nausées et vomissements 1,05 0,869 - 1,276 Douleur 0,82 0,697 - 0,953 Dyspnée 0,98 0,811 - 1,186 Insomnie 1,18 0,980 - 1,423 Appétit 1,01 0,857 - 1,193 Constipation 1,08 0,883 - 1,317 Diarrhée 0,53 0,449 - 0,630 Difficultés financières 0,94 0,759 - 1,159 Statut global de santé/QoL 1,01 0,870 - 1,180 Ensemble des complications 0,87 0,754 - 1,013 En faveur lenvatinib En faveur sorafenib 0,50 0,75 1,00 1,25 1,50 Le lenvatinib n’est pas inférieur au sorafenib en termes de survie globale et augmente la survie sans progression et le temps de progression tumorale Le profil de tolérance du lenvatinib est similaire à celui du sorafenib Vogel A, Allemagne, AASLD 2017, Abs 1369

Nivolumab dans le CHC : les résultats se confirment avec un suivi plus long (1) 168 Nivolumab dans le CHC avancé chez les patients naïfs sorafenib ou prétraités sorafenib Etude CHECKMATE Sorafenib naïfs (n = 80) (n = 262) Sorafenib pré-traités (n = 182) Phase augmentation de dose nivolumab 0,1-10 mg/kg (n = 11) Phase expansion de la dose nivolumab 3 mg/kg (n = 69) Phase augmentation de dose nivolumab 0,1-10 mg/kg (n = 37) Phase expansion de la dose nivolumab 3 mg/kg (n = 145) CHC avancé Causes de la cirrhose : VHC, VHB, non infectés Caractéristiques des patients prétraités par sorafenib Paramètres Prétraités sorafenib ESC (n = 37) Prétraités sorafenib EXP (n = 145) Durée du traitement par sorafenib, médiane (extrêmes), mois 3,9 (0,0-13,5) 3,7 (0,1-48,1) Intolérance au sorafenib, n (%) 1 (3) 12 (8) Progression sous sorafenib, n (%) 33 (89) 132 (91) Délai de la progression à l’introduction du nivolumab, médiane (extrêmes) mois 5,2 (0,4-80,3) 2,5 (0,1-56,4) Délai entre le début sorafenib et l’introduction du nivolumab, médiane (extrêmes), mois 9,2 (0,8-82,3) 8,7 (1,2-70,5) Délai entre l’arrêt sorafenib et l’introduction du nivolumab, médiane (extrêmes), mois 3,5 (0,5-80,4) 2,2 (0,1-44,7) Le nivolumab est un anticorps monoclonal IgG4 humanisé dirigé contre les récepteurs PD-1. Il restaure l’activité anti-tumorale médiée par les cellules T. Il augmente significativement la survie dans le mélanome, le cancer du poumon, le cancer du rein et le LNH. Cette étude a été publiée dans le Lancet. Les auteurs rapportent les résultats avec un suivi plus long. Dans cette étude, la très grande majorité des patients prétraités avait une progression tumorale sous sorafenib. Sangro B, Espagne, AASLD 2017, Abs 141

Nivolumab dans le CHC : les résultats se confirment avec un suivi plus long (2) 169 Survie globale 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Probabilité de survie Mois Naïfs sorafenib (ESC + EXP) Médiane survie (IC 95 %), 28,6 mois (16,6-NE) Pré-traités sorafenib (EXP) Médiane survie (IC 95 %), 15,6 mois (13,2-18,9) Pré-traités sorafenib (ESC) Médiane survie (IC 95 %), 15,0 mois (5,0-28,1) Réponse objective Evaluation centralisée en aveugle Patients, n (%) Naifs sorafenib ESC + EXP (n = 80) Pré-traités sorafenib ESC (n = 37) Pré-traités sorafenib EXP (n = 145) Réponse objective selon RECIST v1.1 16 (20) 7 (19) 21 (14) Réponse complète 1 (1) 1 (3) 2 (1) Réponse partielle 15 (19) 6 (16) 19 (13) Absence de progression 25 (31) 12 (32) 60 (41) Progression 32 (40) 13 (35) 56 (39) Impossibilité d’évaluation selon RECIST v1.1 5 (6) 4 (11) 8 (6) La médiane de survie est de 15-15,7 mois pour les patients prétraités par sorafenib. La médiane de survie chez les naïfs a pu être calculée. Elle est de 28,6 mois. Environ 50 % des malades naïfs et prétraités avaient une maladie tumorale contrôlée. Sangro B, Espagne, AASLD 2017, Abs 141

Délai d’apparition des effets secondaires liés au nivolumab Nivolumab dans le CHC : les résultats se confirment avec un suivi plus long (3) 170 Délai d’apparition des effets secondaires liés au nivolumab 18,3 (IQR : 11,6-34,1 ; range : 2,0-71,0 Endocrine (n = 25) 10,6 (IQR : 4,1-21,1 ; range : 0,3-64,4 Gastrointestinal (n = 38) 6,0 (IQR : 2,1-12,1 ; range : 0,1-57,1 Hépatique (n = 37) 11,4 (IQR : 1,3-21,0 ; range : 1,3-21,0 Pulmonaire (n = 3) 47,6 (IQR : 47,1-48,0 ; range : 47,1-48,0 Rénal (n = 2) 3,6 (IQR : 0,7-11,1 ; range : 0,1-59,9 Dermatologique (n = 93) 0,3 (IQR : 0,1-10,3 ; range : 0,1-22,0 Hypersensibilité et/ou réaction à la perfusion (n = 11) Globalement la tolérance est bonne avec une qualité de vie respectée. La plupart des effets secondaires sont des réactions auto-immunes bien contrôlées par corticoïdes. 20 Semaines 40 60 80 Le nivolumab est une molécule prometteuse en 2ème ligne après progression sous sorafenib Cependant l’absence de groupe contrôle dans cette phase 2a justifie la réalisation d’études randomisées afin de conclure quant à son efficacité L’absence d’effet dose est troublante Sangro B, Espagne, AASLD 2017, Abs 141

Transplantation hépatique 171 Transplantation hépatique

Sofosbuvir/velpatasvir 12 semaines dans le traitement de l’hépatite VHC (génotype 1-4) après transplantation hépatique (1) 172 Etude multicentrique européenne (Espagne, Royaume-Uni et Suisse) : patients ARN VHC+ ≥ 3 mois post-TH avec ou sans cirrhose compensée : 79 patients, âge moyen 62 (45-81)ans, 81 % hommes Génotype 1a (19 %), 1b (28 %), 2 (4 %), 3 (44 %), 4 (5 %). Fibrose : F0-F1 (13 %), F2 (44 %), F3 (14 %), F4 (27 %), manquants (3 %) Patients pré-traités par IFN/PEG + RBV: 54 % Immunosuppresseurs : TAC (71 %), CsA (14 %), SIR (10 %), EVL (6 %), MMF (24 %) Réponse virologique soutenue en fonction du génotype 96 95 93 96 100 97 100 100 80 60 RVS12 (%) 40 Etude multicentrique européenne (Espagne, Royaume-Uni et Suisse, 8 sites). Etaient inclus dans l’étude tous les patients virémiques ARN VHC+ ≥ 3 mois post-TH avec ou sans cirrhose compensée. Etant donné qu’il n’ a pas été rapporté dans les études cliniques d’interactions médicamenteuses significatives avec les immunosuppresseurs, il n’y avait pas de restriction vis à vis de l’usage d’un type d’immunosuppresseur. Le but de l’étude était d’analyser l’efficacité et la tolérance de la combinaison sofosbuvir/velpatasvir (400/100 mg dans le traitement de la récidive VHC de génotype 1-6 après transplantation hépatique. Au total, 79 patients d’âge moyen 62 (45-81) ans, 81% d’hommes, ont été traités. Les génotypes se répartissaient de la manière suivante : génotype 1a (19 %), 1b (28 %), 2 (4 %), 3 (44 %) et 4 (5 %). Pour le stade de fibrose : F0-F1 (13 %), F2 (44 %), F3 (14 %), F4 (27 %) et manquant (3 %). Plus de la moitié des patients (54 %) avaient été préalablement traités avec de l’IFN/PEG ± RBV. Toutes les molécules d’immunosuppression étaient représentées : TAC (71 %), CsA (14 %), SIR (10 %),EVL (6 %), MMF (24 %), azathioprine (11 %) et prednisolone (1%). La réponse virologique soutenue à 12 semaines était de 96 % (76/79 patients). La RVS en fonction du génotype et du stade de fibrose est représentée dans les figures ci-dessus. 20 76 79 35 37 14 15 21 22 3 34 35 4 Tous G1 GT1a GT1b G2 G3 G4 Rechute Echec virologique sous traitement Autre 2 1* 1 1 1 1 Au total : RVS12 = 76/79 (96 %) Agarwal K, Royaume-Uni , AASLD 2017, Abs. 1069 actualisé *A arrêté le traitement à J7 pour une hyperglycémie

Sofosbuvir/velpatasvir 12 semaines dans le traitement de l’hépatite VHC (génotype 1-4) après transplantation hépatique (2) 173 Taux de mutations : NS5A RAS (24/79, 30 %), NS5B RAS (6/77, 8 %) Les 2 échecs virologiques étaient chez des patients qui avaient à l’initiation du traitement une mutation NS5A RAS (G3b et G1a) Réponse virologique soutenue en fonction du stade de fibrose 100 94 100 95 100 80 60 RVS 12 (%) 40 20 10 33 35 11 20 21 Les mutations étaient présentes pour la NS5A RAS et la NS5B NI RAS respectivement chez (24/79, 30 %) et (6/77, 8 %) des patients. Les 2 échecs virologiques étaient chez des patients qui avaient à l’initiation du traitement une mutation NS5A RAS (G3b et G1a). Un patient a arrêté le traitement à J7 pour une hyperglycémie. Dans l’ensemble, le traitement était très bien toléré comme chez le non-transplanté. Les effets Indésirables rapportés à un taux > 10 % étaient : céphalées (24 %), fatigue (20 %), toux (10 %). Il n’a pas été rapporté de perte de greffon ou de rejet aigu. Des modifications de l’immunosuppression étaient rapportées chez 18 patients (23 %), essentiellement en rapport avec les attitudes des centres. F0-1 F2 F3 F4 Rechute Echec virologique sous traitement Autre 2 1 Effets Indésirables > 10 % : céphalées (24 %), fatigue (20 %), toux (10 %) Bonne tolérance : pas de rejet, ni perte de greffon ou décès Agarwal K, Royaume-Uni , AASLD 2017, Abs. 1069 actualisé

Amélioration de la survie à court terme des patients transplantés pour VHC à l’ère des AAD (1) 174 Etude du registre américain UNOS : 2011-2013 transplantations avant AAD, n = 3 672 2014-2015 transplantations après AAD, n = 3 855 But : évaluer l’impact des traitements par AAD sur la survie à 1 an du greffon chez les patients VHC+ comparé aux autres causes (non-VHC) Exclus : CHC et UNOS statut 1A (hépatites fulminantes) Perte du greffon Survie patient Avant AAD AAD Avant AAD AAD % VHC+ : 5,9 % vs VHC- : 4,3 % p < 0,01 VHC+ : 3,9 % vs VHC- : 3,8 % p = 0,85 7 6,3 % 100 6 5,8 % 5,6 % 98 5 4,5 % 4,5 % 96 p < 0,001 p < 0,001 p = 0,23 p = 0,76 p = 0,35 4,2 % 4,0 % 94 4 3,8 % 3,8 % 3,7 % Perte du greffon 92 3 Survie à 1 an post-TH 90 Cette étude du registre américain UNOS a comparé 2 périodes : 2011-2013 avant les antiviraux d’action directe (AAD) (n = 3 672) et 2014-2016 dans l’ère des AAD (n = 3 855). Evaluer l’impact des traitements par AAD sur la survie à 1 an du greffon et des patients VHC+ comparés aux autres patients (non-VHC). Ont été exclus les patients qui avaient un CHC et ceux ayant un UNOS statut 1A (hépatites fulminantes) . Les caractéristiques des patients VHC avant et durant l’ère des AAD étaient comparables sauf pour l’âge du receveur (56,6 ± 6,4 vs 58,0 ± 6,6 ; p < 0,001), l’âge du donneur (39,5 vs ± 14,9 vs 40,2 ± 15,1) et le score de MELD (21,6 ± 10,8 vs 20,9 ± 11,3). La perte du greffon au cours de la première année était significativement plus importante dans la population VHC que chez les non-VHC avant l’ère des AAD (5,9 % vs 4,3 % ; p < 0,01) mais pas depuis l’utilisation des AAD (3,9 % vs 3,8 % ; p = 0,85) (figure à gauche ci-dessus). Il y avait aussi la même répercussion sur la survie des patients à 1 an (voir figure à droite ci-dessus). 88 2 86 1 84 82 80 2011 88,6 % 91,2 % 2012 89,4 % 92,5 % 2013 90,2 % 91,3 % 2014 91,7 % 91,6 % 2015 92,5 % 91,7 % 2011 2012 2013 2014 2015 VHC+ VHC- VHC+ VHC- Cholankeril G, Etats-Unis , AASLD 2017, Abs. 4 actualisé

Amélioration de la survie à court terme des patients transplantés pour VHC à l’ère des AAD (2) 175 Survie du patient et du greffon à 1 an VHC avant l’ère des AAD (n = 3 672) VHC dans l’ère des AAD (n = 3 855) p Survie du patient à 1 an taux % (IC 95 %) VHC 89,8 (89,1-90,6) 91,9 (91,2-92,6) 0,03 Non-VHC 91,4 (90,8-92,0) 91,4 (90,8-91,9) 0,28 Survie du greffon à 1 an taux % (IC 95 %) 87,9 (87,1-88,7) 90,3 (89,5-91,1) < 0,001 89,2 (88,5-89,8) 89,3 (88,7-89,9) 0,25 Le tableau ci-dessus rapporte la survie du patient et du greffon à 1 an dans la population VHC+ et VHC- en fonction des deux périodes. L’amélioration de la survie du greffon et du patient était significative pour la population VHC et ne l’était pas pour les non-VHC. Ces résultats montrent bien déjà un impact sur la survie du greffon et du patient à court terme. Ceci est probablement en rapport par les options thérapeutiques spectaculaires disponibles notamment pour la prise en charge de la fibrose hépatique cholestatique. Des résultats seront attendus pour évaluer l’impact à 5 ans post-transplantation sur le gain de survie et l’épargne en greffon. L’ère des AAD est associée à une réduction de 34 % de la mortalité à 1 an post-transplantation (HR ajusté = 0,66 ; IC 95 % : 0,60-0,72 ; p < 0,001) dans la population VHC Cholankeril G, Etats-Unis , AASLD 2017, Abs. 4 actualisé

Statut de performance physique ECOG (ECOG PS) et pronostic après transplantation hépatique (1) 176 Etude du registre national du Royaume-Uni : 1994-2016, 7 053 transplantations adultes programmées, pour une cirrhose d’étiologie définie, 1ère greffe, exclus cancer et patients en réanimation Cause de la cirrhose : alcool (29 %), virale (20 %) et autres (51 %) Caractéristiques pré-transplantation en fonction du statut de performance ECOG PS Variables 1 n = 225 2 n = 1 650 3 n = 3 925 4 n = 1 021 5 n = 232 Age (médian, IQR) 50 (41-59) 52 (44-59) 54 (46-60) 54 (47-60) 54 (46-61) Cirrhose alcoolique 43 (19 %) 437 (26 %) 1162 (30 %) 331 (32 %) 84 (36 %)* MELD 15 (11-18) 16 (12-19) 16 (13-19) 19 (15-24) 23 (17-29)* Encéphalopathie 21 (9 %) 370 (22 %) 1005 (27 %) 469 (46 %) 127 (55 %)* Ascite 71 (32 %) 827 (50 %) 2401 (61 %) 796 (78 %) 174 (75 %)* Hospitalisé 7 (3 %) 62 (4 %) 295 (8 %) 552 (54 %) 210 (90 %)* Donneur à cœur arrêté 11 (4,9 %) 243 (14,7 %) 310 (7,9 %) 50 (4,9 %) 10 (4,3 %)* Greffon partiel 20 (8,9 %) 162 (9,8 %) 256 (6,5 %) 14 (6 %)* Le score ECOG est une échelle de performance très utilisée en cancérologie permettant de quantifier l’activité général d’un patient. Elle est sous-divisée en 5 stades : 1 : Pleinement actif. Le malade peut exercer son activité normale sans aucune restriction. 2 : Restreint dans les activités physiques fatigantes, mais patient ambulatoire, pouvant exercer une activité sans contraintes physiques importantes. Activité domestique légère, bureau, etc. 3 : Patient ambulatoire et capable de s'occuper de lui-même pour ses soins personnels, mais incapable d'activité professionnelle ou à la maison. Debout plus de 50 % de la journée. 4 : Ne pouvant faire que le minimum pour ses soins personnels. Confiné au lit ou à la chaise plus de 50 % de la journée. 5 : Complètement handicapé dans sa vie, confiné au lit ou à la chaise, nécessitant l'assistance pour sa toilette et ses soins quotidiens. C’est une étude du registre national du Royaume-Uni. De 1994 à 2016, 7 053 transplantations adultes, pour une cirrhose de cause définie ont été analysées. Ont été exclus les patients atteints de cancer ou hospitalisés en réanimation avec un support d’organe au moment de la transplantation. Les causes des cirrhoses étaient l’alcool (29 %), les virus (20 %) et d’autres causes (51 %). Dans les statuts les plus graves 4 et 5, il y avait respectivement 1 021 (14 %) patients et 232 (3 %). Les caractéristiques pré-transplantation en fonction du statut de performance ECOG PS figurent dans le tableau. Les 1 253 patients ayant un statut 4 et 5 avaient, en pré-greffe, un score de MELD plus élevé, une natrémie plus basse, plus d’ascite, plus d’encéphalopathie et étaient plus souvent hospitalisés au moment de la transplantation * p < 0,0001 Bernal W, Royaume-Uni , AASLD 2017, Abs. 7 actualisé *A arrêté le traitement à J7 pour une hyperglycémie

Statut de performance physique ECOG (ECOG PS) et pronostic après transplantation hépatique (2) 177 Survie après transplantation : cohorte globale 1994-2016 100 ECOG PS n Survie à 1 an 1 225 93,2 % 2 1 650 93,4 % 3 3 925 90,4 % 4 1 021 87,9 % 5 232 77,8 % 80 60 Probabilité de survie (%) ECOG PS 1 Log-rank Comparaison globale p < 0,0001 ECOG 4/ 5 vs. 1-3 p < 0,0001 40 2 3 4 20 5 50 100 150 200 250 300 350 400 Jours après transplantation ECOG PS HR ajusté (IC 95 %) 1 0,79 (0,74-1,3) 2 0,94 (0,83-1,06) 3 1 (référence) 4 1,17 (1,06-1,30) 5 1,40 (1,09-1,79) La survie à 1 an post-transplantation diminuait avec le stade ECOG PS ( voir tableau ci-dessus). Sur l’ensemble de la cohorte, la survie était significativement plus basse pour les patients avec un score ECOG PS 4-5 versus 1-3. Le rapport de risque de mortalité ajusté en fonction de l’âge, du score de MELD, de la cause de la cirrhose, de l’âge du donneur, du temps d’ischémie froide et de la période de transplantation allait de 1,17 à 1,40 pour le groupe de patients alités et graves (ECOG PS 5). HR ajusté sur l’âge, le score de MELD, l’étiologie de la cirrhose, l’âge du donneur, le temps d’ischémie froide et la période de transplantation p < 0,01 *A arrêté le traitement à J7 pour une hyperglycémie Bernal W, Royaume-Uni , AASLD 2017, Abs. 7 actualisé

Statut de performance physique ECOG (ECOG PS) et pronostic après transplantation hépatique (3) 178 Survie après transplantation : période 2012-2016 100 80 ECOG PS n Survie à 1 an 1 59 95,0 % 2 501 95,8 % 3 807 96,0 % 4 228 90,1 % 5 53 88,1 % 60 Probabilité de survie (%) ECOG PS 1 40 2 3 4 20 5 50 100 150 200 250 300 350 400 Jours après transplantation C’est probablement l’amélioration de la prise en charge globale des patients qui a fait disparaitre l’effet négatif du score ECOG-PS sur la survie. Quand on compare la période 1994-2005 à la période 2006-2016 la probabilité de survie à 1 an a significativement augmenté pour les ECOG 5 passant de 69,7 % à 86,3 %. Il n’y a plus de différence entre les stades ECOG-PS quant à la survie à 1 an post-transplantation dans la période de greffe récente 2012-2016. L’amélioration de la survie avec le temps (probablement liée à l’amélioration de la prise en charge globale des malades) a effacé la différence de survie post-transplantation associée au score de ECOG PS pour la période récente au Royaume-Uni. Rappelons cependant que les patients de réanimation avec défaillance d’organes étaient exclus de l’analyse. Dans cette étude de registre britannique, l’effet négatif du statut ECOG sur la survie s’efface dans la période récente *A arrêté le traitement à J7 pour une hyperglycémie Bernal W, Royaume-Uni , AASLD 2017, Abs. 7 actualisé

Les Etats-Unis découvrent l’approche française de la transplantation précoce dans l’HAA sévère (1) 179 En raison de la pénurie d'organes, la greffe de foie dans l’HAA sévère peut affecter négativement la perception du public sur la transplantation et le don d'organe Ceci peut entrainer une réticence des cliniciens à modifier les recommandations de sélection des patients alcooliques pour la transplantation hépatique Cependant, les médecins doivent informer le public que les malades avec une maladie dite « auto-infligée » justifient du même accès aux ressources médicales que les autres malades Donckier V, Journal of Hepatology 2013

Les conclusions du jury Les Etats-Unis découvrent l’approche française de la transplantation précoce dans l’HAA sévère (2) 180 Les conclusions du jury La stratégie attendre-et-observer en utilisant le critère de 6 mois pourrait être injuste pour quelques non-répondeurs ayant une probabilité de décès de 70-80 % pendant ce délai Le jury recommande des études pilotes évaluant la transplantation précoce dans l’HAA sévère en l’absence de réponse au traitement médical AASLD 2017

Pratiques des centres français de transplantation Les Etats-Unis découvrent l’approche française de la transplantation précoce dans l’HAA sévère (3) 181 Situation de la France Réunion d’experts sur la transplantation hépatique 2017 [Coordonnateurs : S Dharancy and J Dumortier] Pratiques des centres français de transplantation Accepte TH précoce % Refuse TH précoce AASLD 2017

Nombre de centres de transplantation Les Etats-Unis découvrent l’approche française de la transplantation précoce dans l’HAA sévère (4) 182 Evolution annuelle de l’indication HAA et des indications de greffe en urgence aux Etats-Unis 300 HAA 250 Médicamenteux 200 Non-médicamenteux 150 100 58 51 50 35 14 21 14 2011 2012 2013 2014 2015 2016 Nombre de centres de transplantation américains acceptant de lister une HAA sévère A partir du registre américain de greffe hépatique UNOS, les auteurs ont comparé l’évolution des greffes pour HAA et des greffes en urgence. Nombre de centres de transplantation Cholankeril G, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 032 actualisé

Devenir des patients en fonction de l’indication de greffe Les Etats-Unis découvrent l’approche française de la transplantation précoce dans l’HAA sévère (5) 183 Devenir des patients en fonction de l’indication de greffe HAA Médicamenteux Non-médicamenteux p Mortalité à 3 mois sur liste d’attente 61,1 % (54,3-68,0) 63,8 % (61,4-66,2) 36,0 % (30,8-41,2) < 0,001 Survie à 1 an post-TH 93,3 % (87,4-96,4) 87,7 % (80,9-92,2) 88,4 % (81,3-93,4) Survie à 3 an post-TH 80,8 % (72,5-86,8) 81,4 % (78,6-83,8) Cholankeril G, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 032 actualisé

Les Etats-Unis découvrent l’approche française de la transplantation précoce dans l’HAA sévère : Données de l’étude ACCELERATE (1) 184 Etude rétrospective de 12 centres américains (n = 147) Score de Maddrey 78 (58-102) Traitement par corticoïdes* 54 % Score de Lille 0,82 (0,56-0,97) MELD-Na à l’inscription* 38 (34-40) Durée sur liste d’attente avant TH en jours* 7 (3-12) Délai entre le dernier verre et la TH en jours* 55 (36-91) *Médiane (IQR) Survie après TH Causes de décès 94 % 18 décès 1,0 n = 147 84 % 0,8 9* durant les 90 jours post-TH 9 > 1 an post-TH 0,6 Survie Durée médiane de suivi : 1,6 ans Survie à 1 an : 94 % (IC 95 % : 89-97) Survie à 3 ans : 84 % (IC 95 % : 75-90) 0,4 5 infections 1 fongique 1 bactériémie 1 pneumonie 1 infection abdominale 1 porte d’entrée inconnue 7 liés à l’alcool 1 overdose 6 dysfonctions de greffon 0,2 1 2 3 Années Patients à risque *8 sur 9 ont reçu des corticoïdes avant TH 147 103 37 Lee BB, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 012 actualisé

Les Etats-Unis découvrent l’approche française de la transplantation précoce dans l’HAA sévère : Données de l’étude ACCELERATE (2) 185 Rechute OH post-TH Facteurs prédictifs de rechute post-TH (analyse univariée) 40 (27 %) Rechute OH n = 141 OR (IC 95 %) p Jeune Age (par an) 1,05 (1,01-1,09) 0,02 Non reconnaissance du diagnostic 2,36 (1,10-5,08) 0,04 15 Rechute prolongée 25 Rechute temporaire Impact de la rechute d’alcool sur la survie post-TH 1,0 97 % 0,8 75 % Probabilité de survie 0,6 p = 0,02 0,4 Abstinents post-TH 0,2 Reprise d’alcool quel que soit le type (prolongée ou temporaire) 1 2 3 Temps depuis TH 101 40 67 36 38 22 22 16 La sévérité des rechutes est probablement liée à une sélection moins rigoureuse que celle réalisée par les centres français Les données du PHRC Quick-HAA devraient apporter un éclairage supplémentaire sur cette indication Lee BB, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 012 actualisé

Quel traitement pour la récidive du CHC après transplantation ? (1) 186 Analyse rétrospective de la cohorte de Paul Brousse de patients transplantés pour CHC de 2005 à 2015 : 306 patients 43 patients (14,1 %) ont développé une récidive du CHC 1,0 0,8 Médiane de survie après récidive 10,9 mois (IC 95 % : 6,6-18,6) 0,6 Survie globale après récidive 0,4 2 ans : 21,8 % Le CHC devient la première indication de transplantation hépatique. La récidive du CHC post-transplantation demeure une grande préoccupation. Le but de l’étude est d’analyser le devenir de ces patients après la récidive, les types de traitement et les facteurs associés à la survie après récidive.  Il s’agit d’une analyse rétrospective de la cohorte de Paul Brousse de patients transplantés pour CHC de 2005 à 2015. Près de 306 patients ont été recrutés dans l’étude (2 patients avec hépato-cholangiocarcinome ont été exclus). La médiane de suivi était de 55,2 mois. 43 patients (14,1 %) ont développé une récidive de leur CHC dans un délai de 12.5 (IC 95 % : 8,1-18,7) mois. Les facteurs significativement associés à récidive étaient : CHC hors Milan ou UCSF (p = 0,003) à la TH, AFP (p = 0,0002), diamètre de la plus grosse tumeur (p = 0,002) et l’invasion microvasculaire à l’histologie (p = 0,0002). 0,2 5 ans : 5 % 0,0 20 40 60 Mois après récidive Nombre à risque 43 31 20 14 8 7 5 3 2 Saliba F, Villejuif , AASLD 2017, Abs. 1685 actualisé

Quel traitement pour la récidive du CHC après transplantation ? (2) 187 Site de récidive au moment du diagnostic : foie (7), poumons (5), os (4), ganglions (5), péritoine (2) et disséminé (20) Traitement : sorafenib (SOR) + everolimus (EVL) (n = 19), SOR (n = 5), autres (n = 24) GEMOX, GEMOX + bevacizumab, GEMOX + cetuximab… Survie en fonction du type de traitement 0,0 0,2 0,4 1,0 0,8 0,6 6 12 18 24 30 36 0,0 0,2 0,4 1,0 0,8 0,6 6 12 18 24 30 36 Sorafenib + EVL (n = 19) Médiane de survie 19,9 mois Sorafenib + EVL (n = 19) Survie globale Survie globale p = 0,001 p = 0,001 EVL sans sorafenib (n = 13) Médiane de survie 7,6 mois Autres (n = 24) Médiane de survie 6,3 mois Site de récidive au moment du diagnostic : foie (n = 7), poumons (n = 5), os (n = 4), ganglions (n = 5), péritoine (n = 2) et disséminé (n = 20). Les traitements : sorafénib (SOR) + everolimus (EVL) (n = 19), SOR (n = 5), autres (n = 24) : GEMOX, GEMOX + bevacizumab, GEMOX + cetuximab… La médiane de survie après récidive était seulement de 13,3 (IC 95 % : 6.6-18.6) mois. La survie des patients après récidive en fonction du type de traitement reçu figure ci-dessus. Mois après récidive Mois après récidive Soraf + EVL 19 13 11 6 5 24 8 3 2 Soraf + EVL 19 13 11 6 5 9 3 2 Autres EVL Saliba F, Villejuif , AASLD 2017, Abs. 1685 actualisé

Quel traitement pour la récidive du CHC après transplantation ? (3) 188 Relation survie et taux résiduels d’EVL chez les patients traités par EVL > 3 mois 0,0 0,2 0,4 1,0 0,8 0,6 12 24 36 48 60 EVL ≥ 5 ng/ml EVL < 5 ng/ml p = 0,042 Survie (mois) Survie après récidive p = 0,02 Concentrations résiduelles de l’EVL (ng/ml) Mois après récidive Résultats de l’analyse multivariée, facteurs prédictifs de mortalité après récidive HR IC 95 % p Pas de sorafenib + EVL 2,81 1,34-6,17 0,006 Nombre de sites de récidive au moment du diagnostic ≥ 2 2,35 1,11-5,01 0,02 Saliba F, Villejuif , AASLD 2017, Abs. 1685 actualisé

189 Divers

Publications médicales : où sont les femmes ? (1) 190 Femmes comme 1ere auteure de journaux à fort impact factor ≈ 45% ≈ 25% 10 20 30 40 50 1994 1998 2002 2006 2010 2014 Année de publication Moyenne globale JAMA Lancet Annals Archives BMJ NEJM Probabilité qu’une femme soit la 1ère auteure (%) Une recherche a été effectuée sur les manuscrits de la spécialité publiés dans certaines revues américaines (Hepatology, Transplantation, American Journal of Gastroenterology, Liver Transplantation). Une recherche pour déterminer le genre du 1er auteur (habituellement celui qui a fait la plus grande partie du travail) et de l’auteur Senior (habituellement le directeur du travail) a été faite pour les articles originaux, les éditoriaux et les revues. 2 045 articles ont été analysés dont 9 % ont été exclus en raison de l’impossibilité de déterminer le genre du 1er ou du senior auteur. Globalement 66% des 1ers auteurs sont des hommes et 34 % des femmes (diapo 1, figure de gauche). Pour les articles originaux, 64 % des 1ers auteurs sont des hommes et cette proportion augmente à 71 % pour les éditoriaux et les revues de la littérature qui sont souvent des invitations par le comité éditorial du journal (p = 0,005). Pour les auteurs seniors, 1/5 sont des femmes que ce soit pour des articles à auteurs multiples ou non (diapo 1, figure de droite). La proportion d’hommes et de femmes change selon que l’auteur senior est un homme ou une femme (diapo 2, figure). En effet, quand l’auteur senior est une femme, le 1er auteur est aussi bien un homme qu’une femme. En revanche, quand le senior auteur est un homme, le 1er auteur est le plus souvent un homme. Amélioration depuis 20 ans mais plateau depuis 2010 Variabilité selon les journaux Filardo G et al. BMJ 2016

Publications médicales : où sont les femmes ? (2) 191 Analyse des revues américaines de la spécialité (janvier 2014 – janvier 2016) Genre 1er auteur(e) et senior auteur(e) (articles originaux, éditoriaux, revues) Données pour les auteur(e)s américain(e)s 66 % 34 % Genre 1er auteur(e) Distribution des auteur(e)s par genre % Auteure senior femme Auteur senior homme 80 79 20 21 Féminin Masculin Articles avec auteur(e)s multiples Articles avec unique auteur(e) Pena Polanco NA, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 757 actualisé

Publications médicales : où sont les femmes ? (3) 192 Relation entre le genre du (de la) senior et 1er auteur(e) % Dernière auteur(e) féminin Dernier auteur masculin 1er auteur(e) féminin 1er auteur(e) masculin 67,60 52 48 32,40 Femmes signant en 1er dans 1/3 et dernier dans 20 % des articles publiés Différences plus marquées pour revues et éditoriaux (sur invitation) Pena Polanco NA, Etats-Unis, AASLD 2017, Abs. 757 actualisé

Petits hôpitaux (< 500 lits) Grands hôpitaux (> 500 lits) Quelle place pour les femmes dans les services d’hépatologie espagnols ? (1) 193 Hépatologie en Espagne (données pour 120 des 150 hôpitaux de plus de 200 lits) 423 spécialistes en Hépatologie : 56 % femmes et 44 % hommes Petits hôpitaux (< 500 lits) Grands hôpitaux (> 500 lits) % 100 80 60 Hommes Femmes 40 Enquête téléphonique ou par mail auprès des hépatologues travaillant dans les hôpitaux du service national de santé espagnol. Analyse du genre, de l’âge, du niveau hiérarchique et de la participation au congrès espagnol des maladies du foie (2011-2017) ou à des congrès de partenaires industriels. Données disponibles pour 120 des 150 hôpitaux de plus de 200 lits. Au total 423 hépatologues ont été identifiés dont 184 hommes et 239 femmes. Mêmes si les femmes sont plus nombreuses seules, 21,4 % occupent des positions hiérarchiques élevées. Cette disparité est plus élevée dans les petits hôpitaux (diapo 1, figure) et dans les hôpitaux non-universitaires (diapo 2, figure). Ceci est plus marqué pour les personnes de plus de 45 ans. Pour la participation aux congrès, 60 % des femmes hépatologues y participent mais seulement 19 % sont modérateurs ou intervenants. Cette disparité est observée également dans les réunions de l’industrie pharmaceutique. 20 Autre position Position élevée Autre position Position élevée Serrano T, Espagne, AASLD 2017, Abs. 759 actualisé

Hôpitaux universitaires Hôpitaux non-universitaires Quelle place pour les femmes dans les services d’hépatologie espagnols ? (2) 194 Hôpitaux universitaires Hôpitaux non-universitaires % 100 80 60 Femmes Hommes 40 20 Il n’est pas certain que la situation soit différente en France. Autre position Position élevée Autre position Position élevée En Espagne, malgré une proportion de femmes en Hépatologie plus élevée, il persiste une différence en terme de niveau de carrière Situation hétérogène selon les structures hospitalières Serrano T, Espagne, AASLD 2017, Abs. 759 actualisé

Porphyrie aiguë intermittente : observatoire international (1) 195 La porphyrie hépatite aiguë intermittente (PAI) est caractérisée par des épisodes aigus d’attaques neuro-viscérales, récurrentes chez 10 % des patients Les patients avec des attaques récurrentes ont souvent des manifestations chroniques qui dégradent leur qualité de vie La maladie est liée à des mutations sur les gènes codant pour les enzymes de la biosynthèse de l’hème, entrainant une accumulation neurotoxique de l’ALA et des PBG Glycine Succinyl-COA ALA synthétase 1 (ALAS1) Déclencheur maladie Acide delta aminolévulinique (ALA) ALA D Porphyrie ALA déshydratase Porphobilinogène (PBG) HMBS (PBGD) Porphyrie aiguë intermittente (PAI) Hydroxymethylbilane Uroporphyrinogène Coproporphyrinogène Coproporphyrie héréditaire (CPH) CPOX Protoporphyrinogène La porphyrie aiguë intermittente (PAI) est caractérisée par des épisodes aigus d’attaques neuro-viscérales récurrents chez 10 % des patients. Les patients avec des attaques récurrentes ont souvent des manifestations chroniques qui dégradent leur qualité de vie. La maladie est liée à des mutations sur les gènes codant pour les enzymes de la biosynthèse de l’héme entrainant une accumulation neurotoxique de l’acide 5 aminolevulinique (ALA) et des prophobilinogène (PBG). La plupart des patients ayant ces mutations sont asymptomatiques. Cette cohorte internationale a pour but d’étudier l’histoire naturelle et la prise en charge de cette maladie. Cette cohorte inclut les patients de plus de 18 ans ayant présenté plus de 3 attaques par an ou qui recevaient une prophylaxie par Hémine (Bissell DM J Hepatol 1988; 6: 1-7.) ou GnRH. La GnRH (gonadotrophin-releasing hormone) est utilisée pour diminuer les cycles menstruels, facteur précipitant les crises aigues avec une efficacité inconstante (Herrick AL et al Q J Med 1990;75:355-363). Un dosage sanguin et urinaire de l’ALA et du PBH servait d’indicateur de l’activité de la maladie. La qualité de vie était évaluée de façon régulière. 112 patients ont été inclus dans 14 pays, 49 aux USA, 63 dans 12 pays de l’union européenne. 107 patients (96 %) et 80 patients (71 %) ont été suivis 6 et 12 mois. En France, le centre de référence est basé à Colombes. Un essai thérapeutique est en cours. PPOX Porphyrie Variegata(PV) Protoporphyrine Fe2+ Hème Rétro inhibition ALAD : ALA déshydratase ; CoA : coenzyme A ; CPOX : coproporphyrinogène oxydase HMBS : hydromethylbilane synthétase ; PBGD : PBG déaminase PPOX : protoporphyrinogène Gouya L, Paris, AASLD 2017, Abs. 828 actualisé

Porphyrie aiguë intermittente : observatoire international (2) 196 112 patients : 107 suivis sur 6 mois et 80 suivis sur 12 mois Caractéristiques des patients Manifestations associées Caractéristiques (n = 112) Age moyen, ans 39,3 Femme, n (%) 100 (89) Ethnie, n (%) Caucasien Hispanique Asiatique Afro-américain Indéfini 95 (85) 5 (4) 3 (3) 11 (10) Formes des porphyries, n (%) PAI PV CPH 104 (93) Manifestations (n = 112) Rénales/vasculaires, n (%) HTA Maladie chronique du rein 43 (38) 26 (23) 9 (8) Système Nerveux Central, n (%) Céphalées, migraine Neuropathie/douleur nerveuse 35 (31) 12 (11) 10 (9) Psychiatriques/troubles du sommeil, n (%) Dépression Insomnie Anxiété 33 (29) 19 (17) 13 (12) Gastro-intestinaux, n (%) RGO 25 (22) 73 patients (65 %) présentaient des manifestations chroniques : douleurs abdominales (21 %), fatigue, anxiété et nausées 46 % avaient des manifestations quotidiennes La qualité de vie en dehors des crises était diminuée (0,79) dans le même ordre que d’autres maladies chroniques sévères (BPCO, RCH par exemple)  Gouya L, Paris, AASLD 2017, Abs. 828 actualisé

Porphyrie aiguë intermittente : observatoire international (3) 197 112 patients : 107 suivis sur 6 mois et 80 suivis sur 12 mois Caractéristiques des crises aiguës Dosages urinaires ALA/PBG Caractéristiques n = 112 Taux d’attaque par personne-année Ensemble 4,9 Symptômes chroniques Oui (n = 52) Non (n = 57) 5,1 4,8 Prophylaxie par Hemin en cours Non/inconnu (n = 60) 4,0 5,5 Durée moyenne ( écart) des crises, jours 7,05 (1,3-33,2) Crise nécessitant un traitement, % 77 Facteurs déclenchant/prodrome % 88 Niveau moyen des biomarqueurs (range) Hors crises crise Différence maxi entre crise /hors crise ( X fois) ALA mmol/mol Cr (n = 65) 29,8 64,1 3,4 PBG mmol/mol Cr (n = 66) 31,3 57,6 3,5 LSN : ALA < 3,9 mmol/mol Cr, PBG < 1,6 mmol/mol Cr 75 % des patients étaient hospitalisés lors des crises aiguës et 42 % étaient traités par Hemin En dehors des crises, les taux urinaires d’ALA et PBG sont le double de ceux des patients avec PAI sans symptômes Gouya L, Paris, AASLD 2017, Abs. 828 actualisé

Porphyrie aiguë intermittente : observatoire international (4) 198 Conclusions (Take-home messages) La PAI avec crises récurrentes est une maladie rare mais sévère La prophylaxie par Hémine n’empêche pas la survenue de crise aiguë La qualité de vie est altérée pendant et aussi en dehors des crises Des manifestations chroniques sont observées chez 46 % des patients Gouya L, Paris, AASLD 2017, Abs. 828 actualisé