« Recommandations biaisées, embellissement des essais, mauvais comparateurs, questions éthiques, conflits d’intérêts et surtraitement dans la polyarthrite rhumatoïde ? » Les recommandations biaisées de la Société Française de Rhumatologie (SFR) dans la polyarthrite rhumatoïde en 2014, Le choix récurrent de comparateurs médiocres dans les études cliniques du traitement de fond de la PR, En dépit de son excellente efficacité, la trithérapie n’est pratiquement pas utilisée en France, Les 8 biothérapies indiquées dans la polyarthrite rhumatoïde totalisaient 1,5 Mds € de dépenses en 2015, et 9,8 Mds € cumulés depuis 2005, Les liens d’intérêts des rhumatologues avec les firmes pharmaceutiques : massifs, quasi systématiques, et proportionnés à leur rôle de KOL, Le thème des médicaments conventionnels délaissé lors des congrès de la SFR, la trithérapie occultée ou « caviardée », Les autorités de santé et agences sanitaires complices des firmes et des leaders d’opinion en rhumatologie, Nouvelles biothérapies, nouvelles tricheries des firmes pour faire croire à leur supériorité sur l’adalimumab Liens vers les articles 2013 et 2016 sur le site puppem.com « Pour Une Prescription Plus Efficiente du Médicament » Nouveau François PESTY Atelier N°3 - « Fraude en médecine, « bad medicine » et surmédicalisation »

Liens d’intérêts (déclaration) « Aucun depuis plus de 15 ans avec les entreprises fabricant ou commercialisant des produits de santé » Membre du groupe Princeps, Membre du Formindep Docteur en Pharmacie, ancien Interne des Hôpitaux de Paris, diplômé de l’Institut Supérieur de Gestion, consultant, Expert-Conseil indépendant « Campagnes pilotes de visites médicalisées des Délégués de l’Assurance Maladie sur le médicament » ; « Efficience et pertinence de la prescription médicamenteuse en ville et à l’hôpital » ; « Sécurité du circuit du médicament à l’hôpital et lors des transitions de soins entre la ville et l’hôpital » ; « Optimisation des approvisionnements et de la gestion des stocks pharmaceutiques à l’hôpital » pour une formation et une information médicales indépendantes de tout autre intérêt que celui de la santé des personnes. François PESTY Atelier N°3 - « Fraude en médecine, « bad medicine » et surmédicalisation »

Les recommandations biaisées de la Société Française de Rhumatologie (SFR) dans la polyarthrite rhumatoïde Dans l’extrait suivant des recommandations 2014 de la Société Française de Rhumatologie pour la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde 1, page 5 au paragraphe « 4.2. Traitement de 1ère ligne », les auteurs se sont appliqués à démolir la place de la triple association de DMARDs conventionnels dans la stratégie de prise en charge initiale.   Les auteurs ont mentis à la fois par omission de la quasi-totalité des travaux publiés sur l’efficacité de la triple thérapie, par omission des résultats les plus importants des deux seuls études qu’ils ont citées (TEAR et tREACH), mais aussi en tenant des propos non conformes aux résultats publiés qu’ils ont eu l’audace de citer à l’appui de leur argumentation fallacieuse. Au football, cela mériterait un carton rouge : « Deux études récentes ont comparé l’efficacité clinique et structurale de la triple association MTX + sulfasalazine + hydroxychloroquine par rapport au MTX seul [53,54]. L’étude tREACH est un essai contrôlé, randomisé en simple insu chez des patients souffrant de polyarthrite récente à haut risque d’évoluer vers une polyarthrite établie sans critère spécifique de mauvais pronostic [53]. Cette étude (avec corticothérapie) était en faveur, sur certains paramètres, de la triple association de traitements de fond. Cependant, l’étude TEAR nuançait cette stratégie intensive d’emblée puisque dans le cadre d’un contrôle serré avec adaptation thérapeutique dynamique selon un objectif prédéfini, il n’y avait pas d’avantage clinique ou radiographique à une triple association d’emblée par rapport au MTX en monothérapie [54]. À noter, fin 2013, que de nouvelles données ont été apportées par l’étude CareRA conduite en Belgique [55]. Cet essai contrôlé randomisé ne montrait pas de supériorité de la triple association de traitements de fond, par rapport au MTX seul (avec corticothérapie dans les 2 bras) [55]. Enfin, la triple association peut être mal acceptée par le patient (nombre de comprimés, tolérance.) et s’accompagne d’un maintien thérapeutique médiocre [56]. Ainsi, compte tenu de l’insuffisance de données consistantes et concordantes, la recommandation propose le MTX en monothérapie comme traitement de fond de 1ère ligne ». Nous devrions proposer ce texte pour l'enseignement de la lecture critique aux internes en rhumatologie… « BAD MEDICINE » [1] Recommandations de la Société française de rhumatologie pour la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde. Cécile Gaujoux-Viala et al. Revue du rhumatisme 81 (2014) 303–312. (Accès libre sur le site de la SFR : ici) François PESTY Atelier N°3 - « Fraude en médecine, « bad medicine » et surmédicalisation »

Les recommandations biaisées de la Société Française de Rhumatologie (SFR) dans la polyarthrite rhumatoïde Contre-expertise et analyse du texte en toute indépendance :     Alors que les recommandations 2014 de la SFR ont été publiées en ligne en juin 2014, seule l’étude TEAR (O’DELL, 2012) est citée (référence 54). Mais les auteurs des recommandations ont intentionnellement omis de préciser quel était le principal enseignement de cet essai. A savoir, que la triple association n’était pas inférieure à l’anti-TNF-alpha combiné au méthotrexate. La tendance est même plutôt favorable à la triple thérapie avec 3 à 4 points de taux de rémission supérieur. L’interprétation donnée par les leaders d’opinion de la SFR est même en totale contradiction avec les résultats de l’étude TEAR. Une autre étude, « tREACH », néerlandaise, démontrant la nette supériorité de la triple association sur le méthotrexate en monothérapie, est également citée en faveur de la triple association ; Il s’agissait des premiers résultats de cette étude publiés en ligne en juin 2012; Bien plus intéressants furent les résultats des suivis à un an, publiés en 2014, et après deux ans, publiés en juin 2016. En effet, à un an, les objectifs de traitements étaient atteints plus vite avec la triple association et se maintenaient avec un moindre recours aux biothérapies… En fait, il s’agit d’un « baisé de Juda » aussitôt tempérée par deux attaques aussi sournoises qu’infondées, s’appuyant sur de simples abstracts (références 55 et 56), au demeurant inaccessibles à partir des liens fournis dans la recommandation !!! Notamment, il est affirmé par nos leaders d'opinion sous influence, je cite « À noter, fin 2013, que de nouvelles données ont été apportées par l’étude CareRA conduite en Belgique [55]. Cet essai contrôlé randomisé ne montrait pas de supériorité de la triple association de traitements de fond, par rapport au MTX seul (avec corticothérapie dans les 2 bras) [55] » Or, les résultats de l’étude belge CareRA (référence [55] des recommandations SFR 2014) n’ont été publiés en ligne que le 30 octobre 2014 (accès ici) : ) c'est-à-dire postérieurement à leur publication en juin dans la Revue du Rhumatisme ; Juste un problème, après lecture attentive de la publication, il s’avère que l’essai CareRA ne comportait aucun bras avec la triple association ! « BAD MEDICINE » [1] Recommandations de la Société française de rhumatologie pour la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde. Cécile Gaujoux-Viala et al. Revue du rhumatisme 81 (2014) 303–312. (Accès libre sur le site de la SFR : ici) François PESTY Atelier N°3 - « Fraude en médecine, « bad medicine » et surmédicalisation »

Les recommandations biaisées de la Société Française de Rhumatologie (SFR) dans la polyarthrite rhumatoïde Contre-expertise et analyse du texte en toute indépendance (suite) :     Nous avons retrouvé l’abstract [55] en question. Il est téléchargeable ici. Pas d’erreur, la triple association ne figure pas dans les bras de l’étude… D’ailleurs les résultats à 16 semaines de l’étude belge CareRA ont été publiés en janvier 2015 (et avant cela, en ligne le 30 octobre 2014, donc après les recommandations SFR. Accès au résumé vérifié le 1er août 2016 : ici) Quant à la référence [56] des recommandations 2014 de la SFR, vous la retrouverez page 459 du numéro spécial de la revue de l’ACR faisant 1341 pages et téléchargeable en suivant le lien : ici. Franchement, ce travail ne présente aucun intérêt dès lors que l’on a pris connaissance du suivi à onze ans de l’étude finlandaise « FIN-RACo » (Cf. supra) publié en mai 2009, et qui n’est évidemment pas mentionné par les experts SFR, pas même dans leur bibliographie… Enfin, selon la méta-analyse canadienne en réseau précité (BMJ, 04/2016), aucune différence cliniquement significative n’est observée sur le critère de la progression radiographique. En clair, l’interprétation faite par les leaders d’opinion de la SFR de l’étude TEAR n’a rien à voir avec les résultats publiés. Et le fait de contester l’efficacité de la triple association de DMARDs conventionnels en s’appuyant sur l’essai CareRA, qui n’a pas évalué cette stratégie thérapeutique, est une véritable forfaiture. Nous pouvons parler de « tromperie » organisée. En revanche, aucun des autres travaux importants publiés depuis 2012, et tout particulièrement en 2013 n’est cité, bien que les auteurs des recommandations 2014 de la SFR aient disposé de 12 mois pour en prendre connaissance ! Il s’agit cette fois-ci de « mensonges par omission » : RACAT, SWEFOT (4 publications), NEO-RACo. Que dire de l’étude pivot du NEJM en 1996, et de celles qui ont suivi : FIN-RACo (suivi à 11 ans et Acta Orthopaedica), TICORA, BeSt… Les leaders d’opinion de la SFR auraient-ils une lecture sélective des publications médicales ? Soyons très clairs, ces oublis, ces erreurs sont tellement énormes, et le fait qu’ils n’aient pas été corrigés par les relecteurs, aggrave encore notre perception. Au bout du compte, on a bien du mal à croire qu’elles n’aient pas été intentionnelles… « BAD MEDICINE » [1] Recommandations de la Société française de rhumatologie pour la prise en charge de la polyarthrite rhumatoïde. Cécile Gaujoux-Viala et al. Revue du rhumatisme 81 (2014) 303–312. (Accès libre sur le site de la SFR : ici) François PESTY Atelier N°3 - « Fraude en médecine, « bad medicine » et surmédicalisation »

Le choix récurrent de comparateurs médiocres dans les études cliniques du traitement de fond de la PR L’objectif étant bien évidemment d’exagérer l’efficacité des nouveaux médicaments testés contre ces piètres comparateurs    Signalons une excellente revue générale cosignée du Pr Philippe RAVAUD, responsable de la Cochrane française (et conférencier au colloque 2015), dans Archives of Internal Medicine 2, qui dénonce l’absence de groupe de contrôle avec un traitement de référence dans les essais évaluant les biothérapies dans la polyarthrite rhumatoïde. Selon l’épidémiologiste clinicien, cela soulève un sérieux problème d’éthique médicale. Comment est-il possible en effet de laisser pendant des mois des patients que l’on sait insuffisamment traités subir des érosions et des destructions articulaires irréversibles ? Tout cela dans le seul but de tromper la communauté scientifique et de pouvoir exagérer l’efficacité des biothérapies coûteuses. Rappelons que toutes les études dans ce domaine jusqu’à ces travaux récemment publiés aux USA et en Suède, ont évalué l’association biothérapie au méthotrexate contre le méthotrexate en monothérapie (cela revient quasiment à comparer la biothérapie à un placebo…). Bien évidemment, ce travail n’a pas le droit de citer dans les recommandations SFR 2014. Ce problème de non pertinence des comparateurs choisis dans les essais perdure encore aujourd’hui (et que l’on ne nous dise pas que les investigateurs n’ont pas leur part de responsabilité). Outre l’exagération recherchée de l’efficacité et de la tolérance des molécules testées, des conséquences graves en lien avec la marge thérapeutique étroite de ces médicaments sont à redouter. Pour preuve, les dernières études présentées par BMS pour l’examen par la commission de la transparence de leur spécialité CIMZIA®, certolizumab pégol (4ème anti-TNF-alpha commercialisé en France dans la polyarthrite rhumatoïde, un « me-too »), toutes ont été conduites sur ce même modèle, et chacune avait au moins un co-investigateur parmi nos experts de la SFR : Smolen JS, Emery P, Ferracioli GF, et al. Certolizumab pégol in rheumatoid arthritis patients with low to moderate activity: the CERTAIN double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2015. Etude CERTAIN (CIMZIA®) : ici et supplément : là (Pr. Francis BERENBAUM) Weinblatt ME, Fleischmann R, Huizinga TW et al. Efficacy and safety of certolizumab pégol in a broad population of patients with active rheumatoid arthritis: results from the REALISTIC phase IIIb study, Rheumatology 2012;51:2204-2214. Accessible : ici. (Pr. Maxime DOUGADOS) Keystone E, Landewé R, Van Volenhoven R, et al. Long-term safety and efficacy of certolizumab pégol in combination with methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis: 5 year results from the RAPID 1 trial and open-label extension. Ann Rheum Dis. 2013; 0:1-7. Accessible : ici et le supplément : là. (Pr. Bernard COMBE) « BAD MEDICINE » [2] Lack of Head-to-head Trials and Fair Control Arms - Randomized Controlled Trials of Biologic Treatment for Rheumatoid Arthritis. C. Estellat et Ph. Ravaud. Arch Intern Med. 2012;172(3):237-244 (Accès libre : ici) François PESTY Atelier N°3 - « Fraude en médecine, « bad medicine » et surmédicalisation »

Le choix récurrent de comparateurs médiocres dans les études cliniques du traitement de fond de la PR L’objectif étant bien évidemment d’exagérer l’efficacité des nouveaux médicaments testés contre ces piètres comparateurs    Autres études plus récentes sur CIMZIA® avec nos KOL français comme co-investigateurs : Combe B et al. Certolizumab Pegol Efficacy Across Methotrexate Regimens: A Pre-Specified Analysis of Two Phase III Trials. Arthritis Care Res (Hoboken). 2016 Mar;68(3):299-307. doi: 10.1002/acr.22676. (Accès libre vérifié le 25/07/2016 : Ici.) = nième « resucée » de 2 études publiées 8 ans plus tôt ! 1ère publication des résultats de RAPID-1 : Keystone E et al. Certolizumab Pegol Plus Methotrexate Is Significantly More Effective Than Placebo Plus Methotrexate in Active Rheumatoid Arthritis. Findings of a Fifty-Two–Week, Phase III, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study. ARTHRITIS & RHEUMATISM. Vol. 58, No. 11, November 2008, pp 3319–3329 DOI 10.1002/art.23964 (Accès libre vérifié le 27/07/2016 : ici) 1ère publication des résultats de RAPID-2 : Smolen J et al. Efficacy and safety of certolizumab pegol plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: the RAPID 2 study. A randomised controlled trial. Ann Rheum Dis. 2009 Jun;68(6):797-804. doi: 10.1136/ard.2008.101659. Epub 2008 Nov 17. Accès libre vérifié le 25/07/2016 : ici) Le suivi à 5 ans de l’essai RAPID-1 : Keystone E et al. Long-term safety and efficacy of certolizumab pegol in combination with methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis: 5-year results from the RAPID 1 trial and open-label extension. Ann Rheum Dis. 2014 Dec;73(12):2094-100. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203695. Epub 2013 Aug 5. (Accès libre vérifié le 25/07/2016 : Ici). Pas de quoi pavoiser : 21 décès (2,2%)… Le suivi à 5 ans de l’essai RAPID-2 : Smolen J et al. Certolizumab pegol plus methotrexate 5-year results from the rheumatoid arthritis prevention of structural damage (RAPID) 2 randomized controlled trial and long-term extension in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Research & Therapy 2015.17:245. DOI: 10.1186/s13075-015-0767-2. (Accès libre vérifié le 25/07/2016 : ici). Pas très glorieux : 15,7% d’événements indésirables graves par année patient, 8 à 15% d’arrêt de traitement par an pendant les 4 premières années et 19 décès (3%)… NB : Bernard COMBE ne figure pas parmi les auteurs. Le Dr Bernard COMBE a aussi participé à un essai avec Etanercept, publié en 2014 dans le NEJM : Emery P et al. Sustained remission with etanercept tapering in early rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2014 Nov 6;371(19):1781-92. doi: 10.1056/NEJMoa1316133. (Accès libre vérifié le 25/07/2016 : Ici) « BAD MEDICINE » [2] Lack of Head-to-head Trials and Fair Control Arms - Randomized Controlled Trials of Biologic Treatment for Rheumatoid Arthritis. C. Estellat et Ph. Ravaud. Arch Intern Med. 2012;172(3):237-244 (Accès libre : ici) François PESTY Atelier N°3 - « Fraude en médecine, « bad medicine » et surmédicalisation »

En dépit de son excellente efficacité, la trithérapie n’est pratiquement pas utilisée en France A l’occasion de l’étude multicentrique française ECLAIR 3, conçue pour être représentative de la population française de polyarthritiques, un inventaire des traitements de fond de la polyarthrite rhumatoïde a été réalisé à l’inclusion en 2012-2013 chez 790 patients atteints d’une PR modérée à sévère. La fréquence d’utilisation des DMARDs conventionnels (cDMARDs) était la suivante : - Au moins un cDMARDs : 64,6% Méthotrexate : 53,5% Léflunomide : 9,0% Hydroxychloroquine : 2,8% Sulfasalazine : 2,4% Voilà qui ne laisse pas beaucoup de place à la trithérapie conventionnelle. Probablement inférieure à 1%.... [3] Baseline Characteristics of Rheumatoid Arthritis Patients Starting Certolizumab Pegol Therapy And Glucocorticoid Prescription In The Eclair Study In 2012–2013. A. Saraux et al. Value Health. 2015 Nov;18(7):A637. doi: 10.1016/j.jval.2015.09.2265. Epub 2015 Oct 20. (Accès libre : ici) François PESTY Atelier N°3 - « Fraude en médecine, « bad medicine » et surmédicalisation »

Les 8 biothérapies indiquées dans la PR totalisaient 1,5 Mds € de dépenses en 2015, et 9,8 Mds € depuis 2005 François PESTY Atelier N°3 - « Fraude en médecine, « bad medicine » et surmédicalisation »

Les liens d’intérêts des rhumatologues : massifs, quasi systématiques, et proportionnés à leur rôle de KOL Pr Xavier MARIETTE, AP-HP, Bicêtre Pr Jean SIBILIA, CHU Strasbourg Dr Gérald RAJZBAUM, Paris Pr Philippe GOUPILLE, CHU Tours Pr René-Marc FLIPO, CHU Lille Vidéo en 3 parties Pr Vincent GOEB, CHU Amiens Dr Catherine BEAUVAIS, AP-HP, Saint-Antoine, Paris Pr Bernard COMBE, CHU Montpellier Vidéo accessible uniquement aux membres de la SFR A les écouter, il n’y aurait que les biothérapies d’efficaces pour traiter les patients Cliquer sur les images pour ouvrir les vidéos François PESTY Atelier N°3 - « Fraude en médecine, « bad medicine » et surmédicalisation »

Les liens d’intérêts des rhumatologues : massifs, quasi systématiques, et proportionnés à leur rôle de KOL Analyse structurée des liens d’intérêts déclarés dans la base de données transparence santé, entre 2012 et 2015 pour différents groupes de rhumatologues et quelques médecins internistes François PESTY Atelier N°3 - « Fraude en médecine, « bad medicine » et surmédicalisation »

Les liens d’intérêts des rhumatologues : La place de chaque biothérapie dans les dépenses leur est corrélée, La place occupée par chaque biothérapie dans les dépenses 2015 remboursées par l’assurance maladie ne dépend pas du bénéfice clinique apporté aux patients, mais est fortement corrélée aux montants et aux nombres d’avantages versés, ainsi qu’aux nombres de contrats signés par les firmes avec les rhumatologues François PESTY Atelier N°3 - « Fraude en médecine, « bad medicine » et surmédicalisation »

Les liens d’intérêts des rhumatologues : La place de chaque biothérapie dans les dépenses leur est corrélée Corrélation avec les nombres de conventions signées… Corrélation avec les montants d’avantages perçus… Corrélation avec les nombres d’avantages perçus Corrélation entre nombres et montants d’avantages Corrélation entre nombres d’avantages et de conventions Corrélation entre nombres de lits des CHU/CHR perçus par les 340 rhumatologues et internistes signées avec les 340 rhumatologues et internistes et les nombres d’avantages perçus par leurs 42 chefs de service rhumatologie François PESTY Atelier N°3 - « Fraude en médecine, « bad medicine » et surmédicalisation »

Les liens d’intérêts des rhumatologues : Tableau récapitulatif des corrélations observées a : Coefficient de corrélation ; b : Coefficient de détermination ; c : Significativité ; d : Poids (%) des 9 firmes commercialisant les 8 biothérapies et les 2 biosimilaires indiqués dans la polyarthrite rhumatoïde, dans le total des montants d’avantages et nombres d’avantages versés et des nombres de conventions signés par toutes les firmes avec lesquelles les rhumatologues ont des liens d’intérêts Il s'agit des corrélations par régression linéaire entre d'une part les montants, les nombres d’avantages versés aux rhumatologues, et les nombres de conventions signées avec eux par les firmes qui commercialisent des biothérapies ou biosimilaires ou du méthotrexate injectable (seul DMARD conventionnel promu) et d'autre part la place occupée par ces médicaments en terme de montants de dépenses 2015 en ville et à l’hôpital François PESTY Atelier N°3 - « Fraude en médecine, « bad medicine » et surmédicalisation »

Les liens d’intérêts des rhumatologues : N’oublions pas non plus ceux des associations de patients… Des associations de patients largement financées par les firmes pharmaceutiques     Ces associations sont avares en information sur leur financement - ANDAR : Association nationale de défenses contre l’arthrite rhumatoïde, Gérard THIBAUD président (en 2013), Site web (ici), - AFS : Association française de la spondylarthrite, Delphine LAFARGE, présidente (en 2016), Site web (ici), - AFLAR : Association française de la lutte rhumatismale, Dr Laurent GRANGE président (en 2013), rhumatologue au CHU Grenoble, Site web (ici) - AFP ric (Site web ici) : Marie-Anne CAMPESE-FAURE, Présidente ; Plaquette 2014 ; Composition du CA juin 2015  ; Rapport Moral juin 2015 ; Rapport financier juin 2015 ; Rapport commissaire aux comptes Exercice 2014 ; Compte « Emploi/ressources » année 2014 ; CR de l’assemblée générale ordinaire du 21 juin 2015 François PESTY Atelier N°3 - « Fraude en médecine, « bad medicine » et surmédicalisation »

Les liens d’intérêts des rhumatologues : N’oublions pas non plus ceux des associations de patients… Des associations de patients largement financées par les firmes pharmaceutiques  (suite)   S’agissant de l’AFP ric : Au total pour la seule année 2014 : « Les partenariats avec l’industrie pharmaceutique ont augmenté de 14 % pour l’AFP-Ric avec un total de 238 879 €. Cette augmentation résulte du développement de nouvelles activités comme les enquêtes, mais aussi du maintien de notre secteur d’édition et de nos Salons de la polyarthrite… La baisse des cotisations et des abonnements s’est poursuivie. Les dons faits à l’association sont, eux, en hausse de 5 %. Au final, les ressources collectées auprès de nos membres sont en baisse, à 247 434 € ». L’association est donc financée pour moitié par les firmes !!!  Des montants qui n’apparaissent pas sur le site Transparence santé !!! S’agissant de l’ANDAR… , et de l’AFLAR Aucun rapport n’est accessible. La page dédiée est « En cours de rédaction » depuis un an *… La trithérapie est introuvable sur la page “traitements de fond” (ici) le dernier rapport moral et financier accessible est celui de 2013 * (accessibles sur la page ici). Le rapport financier 2013 (ici), approuvé par une assemblée générale du 3 juillet 2014, ne fait que 4 pages et ne précise pas l’origine des produits d’exploitation… (*) : Vérifié le 23/03/2017 François PESTY Atelier N°3 - « Fraude en médecine, « bad medicine » et surmédicalisation »

Le thème des DMARDs conventionnels délaissé aux congrès de la SFR, la trithérapie occultée ou « caviardée » Notes concernant le programme du congrès français de rhumatologie du 11 au 13 décembre 2016 :   (1) Inhibiteur des « janus kinases » JAK1 et JAK, commercialisé aux USA sous le nom de XELJANZ® par Pfizer, qui n’a pas été autorisé en France et en Europe, à cause d’un rapport bénéfice risque défavorable (2) Inhibiteur des JAK1 et JAK2, développé par Lilly (3) Inhibiteur de l’interleukine 17A, commercialisé par NOVARTIS sous le nom de COSENTYX®, indiqué dans le psoriasis, le rhumatisme psoriasique, la spondylarthrite ankylosante, mais pas encore dans la polyarthrite rhumatoïde (4) Inhibiteur des interleukines 12 et 23, commercialisé sous le nom de STELARA®, par JANSSEN CILAG, indiqué dans le psoriasis, le rhumatisme psoriasique, la maladie de Crohn (5) Inhibiteur de l’interleukine peu prescrit dans la polyarthrite rhumatoïde, commercialisé sous le nom de KINERET® par Swedish Orpham Biovitrum (6) Anticorps monoclonal dirigé contre les récepteur de l’interleukine 6 (IL-6) développé en partenariat par la biotech américaine Regeneron et Sanofi, qui pourrait recevoir une AMM européenne début 2017 (*) Dont 4 occurrences pour un symposium de NORDIC PHARMA (qui promeut le coûteux méthotrexate injectable), 1 occurrence pour le méthotrexate en monothérapie, 1 fois comme critère d’inclusion dans un essai clinique de biothérapies (« réponse inadéquate au méthotrexate »), 5 fois associé à une (aux) biothérapie(s) dans un (des) essais cliniques. Un doublon dans un même titre de communication n’a pas été pris en compte « Baricitinib, méthotrexate, ou baricitinib associé au méthotrexate chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde (PR) récente qui ont reçu peu ou pas de traitements de fond (DMARDs) : résultats de l'essai de phase 3 RA-BEGIN ». Parmi les 17 occurrences, aucune ne concerne l’association au méthotrexate d’un second DMARD conventionnel, à fortiori de deux (trithérapie) ! (**) « Efficacité cardio-vasculaire et métabolique de l’hydroxychloroquine dans la polyarthrite rhumatoïde : revue systématique et méta-analyse ». Il n’échappe à personne que les sujet ici n’est pas celui de l’efficacité de l’hydroxychloroquine seule ou associée à d’autres DAMARDs conventionnels dans la polyarthrite rhumatoïde… (***) N’ont pas été comptabilisés deux doublons apparaissant dans les mêmes titres de communication : (« Intérêt du monitoring biologique de la concentration d'infliximab lors de la désescalade thérapeutique de l’infliximab dans la spondylarthrite axiale » et « Impact en pratique clinique courante du dosage de l’infliximab et des anticorps anti-infliximab dans la prise en charge des rhumatismes inflammatoires chroniques ») (****) Un doublon dans un même titre de communication n’a pas été comptabilisé « Baricitinib, méthotrexate, ou baricitinib associé au méthotrexate chez les patients ayant une polyarthrite rhumatoïde (PR) récente qui ont reçu peu ou pas de traitements de fond (DMARDs) : résultats de l'essai de phase 3 RA-BEGIN » François PESTY Atelier N°3 - « Fraude en médecine, « bad medicine » et surmédicalisation »

Les autorités de santé et agences sanitaires complices des firmes et des leaders d’opinion en rhumatologie L’ANSM L’immobilisme total de l’ANSM, qui subit le dictat de l’EMA, et reste campée sur des positions anachroniques Après avoir suspendu en 2011 ses recommandations 2007, la HAS n’aurait pas dû « labelliser » en 2013 les « conseils d’utilisation des traitements anti-TNF et recommandations nationales de bonne pratique » élaborés par la SFR et les CRI (Club Rhumatismes et Inflammations) La Commission de la Transparence (CT) de la Haute Autorité de Santé (HAS) n’a pas su prendre les décisions qui s’imposaient à la suite de ses belles trouvailles de juillet 2014 En septembre et novembre 2016, la Commission de la Transparence HAS, ne tombe pas dans le panneau des biothérapies en 1ère ligne, mais elle loupe encore le coche ! Les « travaux secrets » de la Commission d’évaluation économique et de santé publique (CEESP) de la HAS Pour finir avec la HAS, sa présidente qui pourrait bien se tromper d’expertise Non, ce n’était pas terminé ! L’unique rhumatologue de la Commission de la Transparence (CT), et aussi probable leader du groupe de travail « Evaluation médico-économique des biothérapies dans la polyarthrite rhumatoïde » de la Commission d’évaluation économique et de santé publique (CEESP), pourrait avoir dissimulé ses liens d’intérêts avec les firmes qui commercialisent les biothérapies indiquées dans le traitement de cette maladie ou avoir jugé qu’il n’était pas important de les déclarer ! La HAS Cliquer sur l’image ci-dessous pour ouvrir la vidéo François PESTY Atelier N°3 - « Fraude en médecine, « bad medicine » et surmédicalisation »

Nouvelles biothérapies, nouvelles tricheries des firmes pour faire croire à leur supériorité sur l’adalimumab Exemple du baraticinib, dans l’essai RA-BEAM 4 : Patients en échec de méthotrexate seul ou en bithérapie (sulfasalazine OU hydroxychloroquine ; trithérapie = critère d’exclusion !) Trois bras : placebo baricitinib 4mg/j per os adalimumab (HUMIRA®) 40 mg inj SC, 1 sem/2 Tous étaient maintenus sous le traitement de fond conventionnel préexistant à l’inclusion dans l’essai Critère principal de jugement : ACR20 1ère question soulevée : Les différences observées entre baricitinib et adalimumab sur l’ACR20, qui ne sont pas considérables (contrairement à celles mesurées contre le placebo), ont-elles une signification clinique ? Nouveau 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 9 11 8 7 4 6 2 5 Proportions de patients qui améliore d’au moins 20% leur score ACR. *** : p<0,001 versus placebo ; +, ++, et +++ : p< 0,05, p<0,01 et p<0,001 respectivement baricitinib versus adalimumab [4] : N Engl J Med 2017; 376:652-662 Accès à l’abstract : ici François PESTY Atelier N°3 - « Fraude en médecine, « bad medicine » et surmédicalisation »

Nouvelles biothérapies, nouvelles tricheries des firmes pour faire croire à leur supériorité sur l’adalimumab 2ème question soulevée : La comparaison avec l’adalimumab 40 mg toutes les deux semaines est-elle honnête ? Posologie dans la polyarthrite rhumatoïde chez les adultes, Chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde, la posologie recommandée est une dose unique de 40 mg d'adalimumab administrée toutes les deux semaines, par voie sous cutanée. L'administration de méthotrexate doit être continuée pendant le traitement. En monothérapie, certains patients chez qui l'on observe une diminution de leur réponse à l'adalimumab, peuvent bénéficier d'une augmentation de la posologie à 40 mg d'adalimumab toutes les semaines. Idem pour le « Label » aux USA (FDA) Idem pour l’ « EPAR» dans l’Union Européenne (EMA) François PESTY Atelier N°3 - « Fraude en médecine, « bad medicine » et surmédicalisation »

Nouvelles biothérapies, nouvelles tricheries des firmes pour faire croire à leur supériorité sur l’adalimumab 2ème question soulevée : La comparaison avec l’adalimumab 40 mg toutes les deux semaines est-elle honnête ? L’essai PREMIER, dont les résultats ont été publiés en janvier 2006 5, avait clairement démontré l’importance d’associer l’adalimumab au méthotrexate chez des patients à un stade précoce d’une polyarthrite rhumatoïde sévère non prétraitée par le méthotrexate. Ce dernier en monothérapie est même supérieur à l’adalimumab après un an de suivi ! [5] : Arthritis Rheum. 2006 Jan;54(1):26-37. Accès libre : ici François PESTY Atelier N°3 - « Fraude en médecine, « bad medicine » et surmédicalisation »

Nouvelles biothérapies, nouvelles tricheries des firmes pour faire croire à leur supériorité sur l’adalimumab 2ème question soulevée : La comparaison avec l’adalimumab 40 mg toutes les deux semaines est-elle honnête ? Une autre étude, publiée en 2004 6, avait montré en monothérapie chez des patients en échec ou intolérant au méthotrexate, la supériorité de l’adalimumab 40 mg toutes les semaines par rapport à une administration toutes les 2 semaines, elle-même supérieure à une administration hebdomadaire de 20 mg, la moindre efficacité étant obtenue à la posologie de 20 mg toutes les 2 semaines. [6] : Ann Rheum Dis 2004;63:508–516. Accès libre : ici François PESTY Atelier N°3 - « Fraude en médecine, « bad medicine » et surmédicalisation »

Nouvelles biothérapies, nouvelles tricheries des firmes pour faire croire à leur supériorité sur l’adalimumab 2ème question soulevée : La comparaison avec l’adalimumab 40 mg toutes les deux semaines est-elle honnête ? Dans l’essai RA-BEAM 4, le méthotrexate était administré à dose sub-optimale La répartition des patients par posologie de méthotrexate n’est pas publiée La proportion de patients recevant le méthotrexate par voie injectable n’est pas non plus connue… De même, l’administration conjointe d’acide folique n’est pas précisée ! Les patients en échec de méthotrexate inclus dans les trois bras de l’essai RA-BEAM 4, n’avaient en moyenne que 15 mg par semaine de méthotrexate. Moins de 20% bénéficiaient d’un deuxième DMARDs conventionnel. Ces informations sont consultables uniquement dans le supplément à l’article téléchargeable pour les abonnés au NEJM. [4] : N Engl J Med 2017; 376:652-662 Accès à l’abstract : ici François PESTY Atelier N°3 - « Fraude en médecine, « bad medicine » et surmédicalisation »

Nouvelles biothérapies, nouvelles tricheries des firmes pour faire croire à leur supériorité sur l’adalimumab 2ème question soulevée : La comparaison avec l’adalimumab 40 mg toutes les deux semaines est-elle honnête ? La place du méthotrexate en 1ère ligne dans la polyarthrite rhumatoïde n’est pas contesté et son utilisation bien codifiée depuis plus d’une dizaine d’années : La plus grande efficacité du méthotrexate est obtenue à des doses allant de 17,5 à 30 mg par semaine, Mais son absorption per os peut être hautement variable, si bien qu’il ne faut pas hésiter en cas de réponse insuffisante à tenter l’administration sous-cutanée ou intramusculaire L’administration concomitante d’acide folique (1 à 3 mg par jour) ou d’acide folinique (2,5 à 5 mg donnés 12 à 24 heures après l’administration hebdomadaire du méthotrexate), permettent de diminuer significativement de nombreux effets de toxicité sans perte d’efficacité et a amélioré considérablement la tolérance des patients au méthotrexate. Revue générale de James O’DELL, publiée en 2004 dans le NEJM 7 [7] : Therapeutic Strategies for Rheumatoid Arthritis - Review Article. James O’DELL. N Engl J Med 2004;350:2591-602. Accès à l’abstract : ici. François PESTY Atelier N°3 - « Fraude en médecine, « bad medicine » et surmédicalisation »

Nouvelles biothérapies, nouvelles tricheries des firmes pour faire croire à leur supériorité sur l’adalimumab 2ème question soulevée : La comparaison avec l’adalimumab 40 mg toutes les deux semaines est-elle honnête ? + méthotrexate 15mg/sem. (moy.) 100% patients + hydroxychloroquine 9% des patients ou + sulfasalazine (8% des patients) Monothérapie (pas de DMARDs conventionnels) + adalimumab 40 mg weekly + adalimumab 40 mg every other week 26 Les différences de pourcentages de patients ayant amélioré leur score ACR20 sont même plus importantes pour l’adalimumab 40 mg toutes les semaines versus toutes les deux semaines dans l’essai publié en 2004 6, par rapport aux différences observées dans l’essai RA-BEAM entre le baricitinib 4 mg et l’adalimumab 40 mg administré toutes les deux semaines. [6] : Ann Rheum Dis 2004;63:508–516. Accès libre : ici François PESTY Atelier N°3 - « Fraude en médecine, « bad medicine » et surmédicalisation »

« BAD MEDICINE » Posologie non optimale de méthotrexate + Nouvelles biothérapies, nouvelles tricheries des firmes pour faire croire à leur supériorité sur l’adalimumab Exemple du baraticinib, dans l’essai RA-BEAM 4 : Patients en échec de méthotrexate seul ou en bithérapie (sulfasalazine OU hydroxychloroquine ; trithérapie = critère d’exclusion !) Trois bras : placebo baricitinib 4mg/j per os adalimumab (HUMIRA®) 40 mg inj SC, 1 sem/2 Tous étaient maintenus sous le traitement de fond conventionnel préexistant à l’inclusion dans l’essai Critère principal de jugement : ACR20 1ère question soulevée : Les différences observées entre baricitinib et adalimumab sur l’ACR20, qui ne sont pas considérables (contrairement à celles mesurées contre le placebo), ont-elles une signification clinique ? 2ème question soulevée : La comparaison avec l’adalimumab 40 mg toutes les deux semaines est-elle honnête ? « BAD MEDICINE » Posologie non optimale de méthotrexate + - Posologie non optimale d’adalimumab [4] : N Engl J Med 2017; 376:652-662 Accès à l’abstract : ici François PESTY Atelier N°3 - « Fraude en médecine, « bad medicine » et surmédicalisation »

« SIRROUND-H 5 », terminée depuis 08/2016, non publiée Nouvelles biothérapies, nouvelles tricheries des firmes pour faire croire à leur supériorité sur l’adalimumab Année Firme DCI Classe Nom de marque Autorisé / commercialisé Etude terminée / publiée / durée > adalimumab ? Bras avec adalimumab 2012 Pfizer tofacitinib inhibiteur des Janus Kinases (JAK1, JAK2, JAK3) XELJANZ® 06/11/2012 FDA 22/03/2017 EMA « ORAL Standard 1 », 08/2012 26 semaines Non 40 mg toutes les 2 semaines 2013 Roche tocilizumab inhibiteur de l’interleukine 6 (IL-6) ROACTEMRA® 01/2009 EMA 12/2009 (France) « ADACTA 2 », 05/2013 24 semaines Oui 2016 Sanofi sarilumab KEVZARA® En cours EMA(*) et FDA « MONARCH 3 », 11/2016 (online) 2017 Lilly baricitinib inhibiteur des Janus Kinases (JAK1, JAK2) OLUMIANT® 13/02/2017 EMA En cours FDA « RA-BEAM 4 », 02/2017 52 semaines ? Janssen sirukumab « CNTO 136 » En cours FDA/EMA « SIRROUND-H 5 », terminée depuis 08/2016, non publiée 40 mg toutes les 2 semaines (**) « BAD MEDICINE » [1] : Tofacitinib or Adalimumab versus Placebo in Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med 2012;367:508-19. Accès libre : ici. [2] : Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, doubleblind, controlled phase 4 trial. Lancet, Volume 381, Issue 9877, Pages 1541 - 1550, 4 May 2013. Accès à l’abstract : ici. [3] : Efficacy and safety of sarilumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for the treatment of patients with active rheumatoid arthritis (MONARCH): a randomised, double-blind, parallel-group phase III trial. Ann Rheum Dis 2017;76:840–847. Accès libre : ici. [4] : Baricitinib versus Placebo or Adalimumab in Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med 2017;376:652-62. Accès à l’abstract : ici. [5] : A Study Comparing Sirukumab (CNTO 136) Monotherapy With Adalimumab (HUMIRA®) Monotherapy in the Treatment of Active Rheumatoid Arthritis (SIRROUND-H). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02019472. Accès : ici.   (*) : KEVZARA®, sarilumab, a reçu le 21 avril 2017 un avis favorable du CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) de l’EMA pour une AMM européenne : ici. (**) : A partir de la semaine 16, les patients qui n’avaient pas amélioré de plus de 20 % leurs nombres d’articulations enflées et nombres d’articulations douloureuses, « échappaient » et étaient basculés sur l’adalimumab 40 mg administré toutes les semaines (Il n’est pas précisé sur ClinicalTrials s’ils étaient ou pas sortis de l’essai) François PESTY Atelier N°3 - « Fraude en médecine, « bad medicine » et surmédicalisation »

Liens vers les articles sur le site puppem Liens vers les articles sur le site puppem.com « Pour Une Prescription Plus Efficiente du Médicament » Pour aller plus loin : 2013   06/09/2013 - Pour 12.000 euros de plus par patient et par an dans la polyarthrite rhumatoïde, les biothérapies ne font pas mieux finalement que l’association bon marché de 2 vieilles molécules. Comment les agences sanitaires, le comité économique des produits de santé (CEPS) et l’assurance maladie ont-ils pu se faire berner à ce point par les firmes pharmaceutiques et leurs leaders d’opinion ? L’institut PUPPEM dévoile pour la première fois l’évolution des prescriptions en ville et à l’hôpital des antirhumatismaux indiqués dans la polyarthrite rhumatoïde entre 2005 et 2012... Lire la suite... 2016 12/12/2016 - Après la méta-analyse canadienne en réseau, la messe est dite dans la polyarthrite rhumatoïde : La trithérapie conventionnelle est supérieure aux biothérapies ! Il faudra bien que les rhumatologues intègrent cette évidence longtemps cachée dans leur pratique et leurs recommandations, pour le plus grand bénéfice des patients et des assurés… Lire la suite… 22/12/2016 « Alibabamumab et les trois cent-quarante rhumatologues » - Pourquoi aurez-vous bien du mal à trouver un rhumatologue pour vous prescrire le meilleur traitement de fond dans la polyarthrite rhumatoïde... Lire la suite… 27/12/2016 - Révélation à la HAS - L’unique rhumatologue de la Commission de la Transparence pourrait avoir dissimulé ses liens d’intérêts… Lire la suite… François PESTY Atelier N°3 - « Fraude en médecine, « bad medicine » et surmédicalisation »