Syndromes neurologiques paranéoplasiques : Actualités DIU Neuro-réanimation 25 Janvier 2013 Caroline Dehais – Dimitri Psimaras Sce Neurologie-Mazarin Hôpital Salpêtrière

Syndrome neurologique paranéoplasique «  Syndrome neurologique en rapport avec un cancer mais non causé par le cancer lui-même ou des métastases ni par ses complications iatrogènes, infectieuses, vasculaires ou carentielles » < 1% Cancer; révélateur dans 60% cas 2

hypothèse auto-immune : (Russell, 1961) Tumeur non cérébrale Attaque de la tumeur (petite taille) Cellules protectrices Syndromes neurologiques Attaque du Système Nerveux

Une nouvelle classification I: Ac dirigé contre antigène intracellulaire II: Ac dirigé contre un antigène de surface membranaire Ia: Ac onconeuronal lié aux SNP Hu, CV2, amphiphysin, Ri, Yo, Ma2 Ib Ac onconeuronal en rapport avec un cancer SOX1, ZIC Ic: Ac non paranéoplasique associé à une atteinte du SNC GAD, Adenylate kinase 5, Homer 3 IIa: Marqueurs atteinte du SNC mais pas toujours paranéoplasique VGKC, LGI1, CASPR2, NMDAr, AMPAr, GABAr, Glycine r IIb: marqueurs d’un cancer VGCC, mGluR1, mGluR5 Graus et al, J Neurol 2010

Médiation immune: 2 mécanismes Syndrome neurologique Ac dirigé contre un antigène de surface membranaire : LGI1, CASPR2, NMDA-R, AMPA-R, GABA-R, Glycine-R, VGCC Ac dirigé contre antigène Intracellulaire : Hu, Yo, CV2/CRMP5, Ri, Tr, Ma, amphiphysin Cancer Médiation cellulaire cytotoxique Lorsque les AC sont dirigés contre un Ag intracellulaire, le mécanisme pathogénique semble médier par les cellules T cytotoxiques. Pour les Ac dirigés contre un AG de membrane cellulaire, ceux-ci semblent avoir un rôle pathogène direct , en interférant avec la transmission du signal cellulaire ou la transmission synaptique. Des 2 mécanismes resulte un handicap neurologique qui est irréversible car en rapport avec une perte neuronale dans le cas de la médiation cellaulaire cytotoxique mais qui peut etre réversible lorsque les Ac ont un role pathogène direct, avec dans ce cas, le handicap serait en rapport avec une atteinte fonctionnelle. Rôle pathogène direct des Ac Syndrome neurologique Mort neuronale Immunomodulateurs irréversible réversible 5

Urgence diagnostique et thérapeutique 1 Faire un diagnostic rapide 2 Identifier le cancer sous jacent 3 Traiter le plus vite possible

Faire un diagnostic rapide 1 Afin d’aider au dg, un groupe européen a émis de recommandations en 2004 Definissant les sd neurologiques observables dans les SNP, les anticorps identifiés et faisant une recommandation pour guider le dg

Syndrome clinique I: Ac dirigé contre antigène intracellulaire II: Ac dirigé contre un antigène de surface membranaire Syndromes « classiques » Nombre restreint de syndromes Aucun n’est pathognomonique Encéphalite limbique Symptômes isolés : épilepsie, troubles du comportements, sd confusionnel… Syndrome méningé fréquent Encéphalite limbique Dégénérescence cérébelleuse subaiguë Opsoclonus-myoclonus Neuronopathie sensitive subaiguë Dysautonomie Syndrome de Lambert-Eaton Cpdt, un certain nombre de sd, considéré comme classique bien que non spécifique de l’origine paranéo feront evoquer systématqiuement un SNP. Dans d’autres cas, la semiologie neuro est aspécifique et le dg de SNP ne sera évoqué qu’apres élimination des dg différentiels. Les sd dit classiques tels que représentent 85% cas des sd paranéo Ils ont pour point commun, la sévérité d’installation en qq jours ou mois Et la sévérité de l’atteinte neurologique avec perte complète autonomie du patient Évolution rapide < 12 sem Évolution sévère 85% cas

Ponction Lombaire I: Ac dirigé contre antigène intracellulaire II: Ac dirigé contre un antigène de surface membranaire Liquide inflammatoire dans 93% cas Inflammation variable Anticorps onconeuronaux :anti- NMDAr, anti-Tr, anti-antigènes neuropile hippocampe Suivi évolutif: anti-NMDAr Quelle est la place de la PL? Psimaras et al, 2010 + Absence de cellule anormale: élimine méningite carcinomateuse

Fréquence des Ac n = 979 >500 I: Ac dirigé contre antigène intracellulaire II: Ac dirigé contre un antigène de surface membranaire Paraneoplastic Neurologic Syndrome in the PNS Euronetwork Database: A European Study from 20 centers; Giometto B et al for the PNS Euronetwork. Arch Neurol 2010 n = 979 January 3, 2013 >500 Fréquence des anticorps anti-neuronaux (%)

Les Anticorps onconeuronaux I: Ac dirigé contre antigène intracellulaire II: Ac dirigé contre un antigène de surface membranaire Ex. Ac anti-Hu Ex. Ac anti-NMDA-R Positif dans 60% cas Cellules HEK 293 transfectées Neurones IHC IHC WB

Identifier le cancer sous jacent 2 Association syndrome clinique, anticorps onco-neuronal et tumeur Syndrome cérébelleux subaigü Yo Hu CV2 Ri Tr Sein, ovaire CPPC, autre Poumon, thymome Hodgkin Encéphalite limbique Hu Ma2 NMDAr AMPAr GABAr LGI1 CPPC, autre Testicule Tératome ovaire Poumon, sein, thymome Poumon thymome Encéphalomyélite Hu CV2 amphyphysine CPPC, autre Poumon, thymome CPPC Opsoclonus myoclonus Ri Sein, ovaire Neuronopathie sensitive subaiguë Hu CV2 CPPC, autre Poumon, thymome Syndrome de lambert-eaton VGCC SOX1 CPPC

Les cancers en cause… I: Ac dirigé contre antigène intracellulaire II: Ac dirigé contre un antigène de surface membranaire Une fois le diagnostic confirmé, la recherche de la tumeur sous jacente, doit être rapide et orienté selon le sd clinique et l’ac onconeuronal. cpdt, le cancer identifié est un cancer pulmonaire , du sein ou un autre cancer gynécologique dans 80% cas chez la femme tandis que chez l’homme, dans > 90% cas on retrouve soit un cancer pulmonaire, soit un cancer testiculaire, un thymome ou un lymphome de type hodgkin. fréquents rares

Traiter le plus vite possible 3 Traiter le plus vite possible Un diagnostic tumoral précoce prise en charge thérapeutique précoce I: Ac dirigé contre antigène intracellulaire II: Ac dirigé contre un antigène de surface membranaire Traitement de la tumeur + traitement immunomodulateur La prise en charge thérapeutique de la tumeur sous-jacente semble constituer l’approche la plus efficace afin de prévenir la progression de l’atteinte neurologique et pourrait , parfois, permettre l’amélioration ou la disparition complète des symptômes neurologiques. Un effet positif du traitement de la tumeur a été montré dans l’opsoclonus-myoclonus, chez l’enfant ou dans le sd de Lambert-Eaton chez l’adulte. Dans une étude portant sur 51 patients présentant un tableau clinique d’encéphalomyélite associé à un CPPC dans 42 cas, tous traités contre le cancer, une stabilisation ou amélioration neurologique a été observée chez 36 patients dont 23 , soit 64% présentaient une réponse complète sur la tumeur. A l’inverse, une aggravation neurologique, malgré le traitement a été observée chez 15 patients dont seuls 3 présentaient une réponse tumorale complète. Dans une étude portant sur 33 patients présentant une encéphalite avec ac anti-Ma2, dont 18 présentaient une tumeur testiculaire ,7 un cancer pulmonaire et 9 une autre tumeur, une réponse tumorale complète a été obtenue chez 21 patients. 76% de ceux-ci ont présenté une amélioration neurologique. A l’inverse chez les 9 patients dont la réponse tumorale était incomplète, seul 1 s’est amélioré au plan neuro. Ainsi le traitement de la tumeur apparaît comme un élément majeur de la prise en charge mais ne parait pas suffisant à lui seul. En effet, certains patients ne s’améliorent pas malgré la mise en rémission complète, d’autres développent un sd paranéo alors qu’ils ont déjà une tumeur connue en cours de traitement

Encéphalite limbique: Illustration de l’évolution du concept Installation < 12 semaines Hu Le premier article parlant vraiment des EL paraneo… Pdc inconstante (5%) cas Debut aigu ou subaigu, inf a 12 sem Tableau associant: DTS, trouble mémoire antérograde, crises épileptiques et troubles psychiatriques.

Hu Carcinome pulmonaire à petite cellules Atteinte extra-limbique - Dysautonomie - Neuropathie périphérique Gultekin et coll., brain 2000

Ma2 Tumeur testiculaire Atteinte extra-limbique - Endormissement diurne - Troubles oculomoteurs (paralysie de la verticalité) Limbique 7 Diencéphale 1 Tronc cérébral 5 10 Dalmau et coll., brain 2004

VGKC SNP SNC CPPC ; Thymome Paranéoplasique dans 15-20% cas Atteinte extra-limbique Hyponatrémie Hyperexcitabilité nerf périphérique Vincent et coll., brain 2004 SNP SNC Neuromyotonie acquise (syndrome d’Isaac) Syndrome de Morvan

CASPR2: Sd Morvan, Neuromyotonie, Encéphalite limbique 2010 LGI1: Encéphalite limbique, Epilepsie CASPR2: Sd Morvan, Neuromyotonie, Encéphalite limbique En 2010, a partir d’une seie de 96 cas, la cible antigenique LGI1 a été identifiée chez 55 patients et caspr2 chez 19 patients, 2 proteines associées au complexe VGKC. LGI1 est associé à encephalite limbique et epilepsie, caspr2 plutot a neuromyotone, morvan et encephalite limbique. Lai a publié la meme année une série de 57 patients. Tumeur présente chez 6 patients

Crises partielles focales motrices Breves: qq secondes et frequentes: plusiers centaines/ jour Delai medain entre debut des crises et EL: 36 jours Echec ttt anti epileptique

mGluR5 CPPC ; Thymome ; Sein Risque de rechute ++ Présentation psychiatrique ++ Lymphome de Hodgkin CPPC Symptôme principal - Epilepsie ++ Lancaster et coll., 2011 Lai et coll., Ann Neurol 2009 Lancaster et coll., Lancet neurol 2010

NMDA Tératome ovarien Sd pseudogrippal quelques semaines avant Cas pédiatriques ! Atteinte extra-limbique - Mouvement anormaux Manifestations psychiatriques ++ Troubles respiratoires (hypoventilation centrale) Dalmau et coll., Ann Neurol 2007

Encéphalite à anticorps anti-récepteur NMDA 2007 2008 2007: 12 cas de femme entre 20 et 50 ans, troubles psy au 1er plan, « kyste bénin » ovaire, decouverte anticorps anti-NMDAr En 2008 publication de 100 cas. Ce mois ci publication de 419 cas Large prédominance féminine Tous ages possibles y compris pediatriques 2011 2013 23

Encéphalite à anticorps anti-récepteur NMDA Un tableau clinique stéréotypé Femme: 80% cas 23 mois-76 ans (âge médian: 19 ans) Sd pseudogrippal 2 sem avant 1ers symptômes Admission en psychiatrie 75% cas: manifestations psychiatriques: anxiété , agitation, troubles comportement, troubles paranoides, hallucinations Ou crises temporales ou généralisées Désintégration du langage: grognements, cris Dyskinésies surtout oro-linguo-faciales(ouverture-fermeture forcée de la bouche, protraction langue, mimiques anxieuses possible mouvementsplus diffus choreiques ou athetosiques des extrémités, du bassin voire hypertonie ou postures dystoniques Admission en réanimation troubles conscience. Crises épileptiques. Etat « catatonique-like » Dysautonomie: hyperthermie, arythmie cardiaque, pauses cardiaques Hypoventilation centrale  Intubation

EEG Ondes lentes delta antérieures ou diffuses, rythmiques, monomorphes et continues + mouvements anormaux CE N’EST PAS DE L’EPILEPSIE Remerciemements aux Drs V. Navarro et P. Pichit

Physiopathologie Cible: sous unités NR1-NR2B du récepteur NMDA au glutamate Manto et al, 2010; Dalmau et al 2011 Physiopath: internalisation recepteur NMDA, surtout au niveau de sneuronaes gabaergiques, d’ou augmentation glutamate extracellulaire d’ou hyperexcitabilité croticale Dans 60% cas, la tumeur associée est un tératome: Possibilité de découvrir une tumeur âge et sexe dépendant 55% femmes de > 18 ans ont un tératome Mais < 9% filles < 14 ans ont un tératome Détection d’une tumeur rare chez l’homme

Encéphalite à anti-NMDAr: Prise en charge thérapeutique Tumeur présente Tumeur absente Exerèse tumorale + Solumedrol 1g/j 5J + IgIV ou EP Solumedrol 1g/j 5J + IgIV ou EP Evaluation à 10 jours Si amélioration: surveillance éventuelle récidive tumorale annuelle Si amélioration: Immunosuppression pendant 1 an (Cellcept, Imurel) surveillance annuelle éventuelle tumeur Les auteurs proposent Absence amélioration: Rituximab: 375mg/sem 4 sem Et/ou Cyclophosphamide Poursuite Cyclophosphamide mensuel Absence amélioration: ? Autre immunosuppresseur ? Suivi taux anticorps dans le LCR

Encéphalite à anti-NMDAr: évolution Récupération complète ou séquelles minimes: 75% cas Séquelles cognitives: mémoire de travail Rechute: 20-25% cas Mortalité: 4% Amélioration spontanée possible Facteurs pronostiques: Résection tératome Immunothérapie précoce

70% 66% 84% 50% 3% 5% 30% 3% 2007, Dalmau et al NMDAr 2009, Lai et al AMPAr 2010, Lancaster et al GABAr 2010, Irani et al LGI1 2010, Irani et al CASPR2 Tératome ovaire 70% tumeur 60% tumeur poumon, sein CPPC thymome 50% 3% 5% EL classique EL classique Symptômes épilepsie ++ psychiatriques 23 mois-76 ans 38-87 ans 30-80 ans 80% F 90% F 90% F Classique EL Encéphalite Crises BF Insomnie Dystoniques hyperexcitabilité Hyponatrémie nerf périphérique 30% 3% < 20% tumeur < 20% tumeur Poumon, thymome Thymome 30- 80 ans 46-77 ans 65% H 85% H 70% 66% 84% Lancaster et al, Neurology, 2011

maladie neurologique auto-immune paranéoplasique ou pas… Urgence diagnostique et thérapeutique Rôle immunité humorale et cellulaire variable selon patients et anticorps Réversibilité de certains syndromes: anticorps dirigé contre antigène de surface

Site de Lyon (Pr HONNORAT) coordination Site de Paris (Pr DELATTRE) Site de St-Etienne (Pr ANTOINE) INSERM U975, Institut du Cerveau et de la Moelle Epinière, G.H. Pitié-Salpêtrière Laboratoire d’Etudes de Maladies Neuromusculaires, CHU St-Etienne Laboratoire Neuro-oncologie et Neuro-Inflammation, CRNL, Hôpital P. Wertheimer NeuroBioTec Banque