NOTIONS DE VIROLOGIE, PHYSIOPATHOLOGIE ET HISTOIRE NATURELLE DU VIH Diplôme InterUniversitaire de Prise en charge multidisciplinaire des PVVIH NOTIONS DE VIROLOGIE, PHYSIOPATHOLOGIE ET HISTOIRE NATURELLE DU VIH Dr Bonaparte NIJIRAZANA, FHI360

Plan Objectifs Etiopathogénie du VIH Structure du VIH Cycle de multiplication Notions de physiopathologie du VIH Histoire naturelle du VIH Conclusion

1. OBJECTIFS A la fin de la session, les participants devraient être capables de décrire : Connaitre les types du VIH et leur ressemblance/difference Décrire la structure de base du VIH Décrire le cycle de réplication du VIH Expliquer les notions de physiopathologie du VIH Expliquer l’histoire naturelle du VIH

2. ETIOPATHOGENIE DU VIH Deux sortes de VIH………….. Ressemblance: Même manière de transmission, mêmes Ios. Possibilité de co-infection VIH-1+VIH-2 Différence entre le VIH-1 et le  VIH-2  Fréquence: VIH-1 plus fréquent dans la monde et au Burundi Répartition géographique: VIH-2 surtout en Afrique de l’Ouest, au Mozambique et en Angola Evolution: VIH-2 évolue plus lentement Transmission maternelle: relativement faible avec le VIH-2

Sous-types du VIH-1 VIH-1 a plusieurs sous- types : A-K A-E sont les sous-types prédominants A: Afrique Ouest. , Afrique Est. , Afrique Centrale , Europe de l’ Est & Moyen Orient B: Amérique Nord, Europe, Moyen Orient , Asie de Est, Amérique Latine C: Afrique Sud, Asie du Sud, Ethiopie D: Afrique Est. E: S. E. Asiatique

Particularités du sous type C du VIH Le sous-type le plus virulent (aggressif). A le taux de réplication le plus élevé. Est associé à une maladie de progression rapide chez l’adulte. Est associé à un taux de TME plus élevé que le sous- type A.

Distribution des sous-types du VIH-1 en Afrique Afrique de l’ Est et Centrale : les sous- types A et D prédominants Afrique du Sud surtout le sous-type C. Afrique de l’ouest surtout le sous-type A Différents sous-types peuvent se combiner pour former divers recombinants.

3. STRUCTURE DU VIH Un rétrovirus de la famille des Lentivirus. Le matériel génétique consiste en simple brin d’ acide ribonucléique (ARN) Particule Virale de forme sphérique avec un diamètre de 80-100 nanomètres (nm).

Sa structure

Sa structure ( suite) A une double membrane lipidique externe (envelope virale) La membrane lipidique est délimité à l’ intérieur parune matrice protéique (p17). La membrane lipidique est parsemée de gycoproteines de surface gp120 et une glycoproteine transmembranaire gp41. Ces glycoproteines en forme de pointes entourrent un noyau protéique en forme de cone (p24). Le noyau protéique contient le materiel génétique (ARN) et des enzymes viraux (protease et reverse transcriptase)

Sa structure ( suite) Glycoproteines du VIH Le gp120 et gp41 permettent l’ entrée du virus dans les cellules hôtes

Sa structure ( suite) Le noyeau (capside) est fait de plusieurs proteines utilisées dans la réplication virale P24 (la proteine la plus importante ) , P16 , P9 et P6 Dans la caspide sont situés Deux simple brins d’ ARN (le matériel génétique viral). enzymes virales

Sa structure ( suite) Enzymes Virales Les plus importantes sont réverse transcriptases (RT), Proteases et Intégrases. RT transforme l’ ARN viral simple brin en ADN simple brin Intégrase facilite l’intégration de l’ADN viral dans l’ ADN chromosomique de la cellule hôte L’ enzyme Protease clive les macroproteines virales fabriquées en petites proteines virales qui sont ensuite incorporées dans les nouvelles particules virales.

4. CYCLE DE MULTIPLICATION DU VIRUS Grandes étapes Fixation , Fusion et Entrée Transcription Intégration Maturation, Assemblage

CYCLE DE MULTIPLICATION DU VIH: FIXATION Pour réussir à entrer dans les cellules, la glycoproteine GP 120 s’attache au récepteur de la cellule hôte (molécule CD4). molecules CD4 sont présentes sur les lymphocytes

CYCLE DE MULTIPLICATION DU VIH : FUSION et ENTREE Attachement du VIH sur la cellule hôte déclenche la fusion des membranes virale et de la cellule hôte Par l’ intermédiaire de gp41 Permet l’ entrée du noyau viral dans le cytoplasme de la cellule hôte. Noyau proteique viral dissous par les enzymes de l’ hôte libérant l’ARN et les enzymes virales

CYCLE DE MULTIPLICATION DU VIH : Transcription et Integration Réverse transcriptase transforme l’ARN viral en ADN proviral. L’ ADN proviral entre dans le noyau de la cellule hôte Intégrase catalyse le processus d’intégration de l’ ADN proviral dans l’ ADN de l’ hôte .

CYCLE DE MULTIPLICATION DU VIH : Réplication L’ ADN viral intégré transforme la cellule hôte en une “usine " pour fabriquer les proteines et le matériel génétique viraux. Ces proteines sont produites sous forme d’une grosse molécule constituée de plusieurs proteines qui est ensuite découpée en plusieurs proteines fonctionnelles par une enzyme protease

CYCLE DE MULTIPLICATION DU VIH : Bourgeonnement et Maturation proteines Virales ensemble avec ARN génomique se rassemblent au niveau de la membrane de la cellule CD4+ Au niveau de la membrane cellulaire, les virus immatures bourgeonnent de la cellule hôte et entrent dans la circulation sanguine Les nouveaux virions assemblés sont encore immatures quand ils entrent le courant sanguin.

Mode d’action des medicaments ARVs Médicaments ARV agissent à differents stades du cycle de réplication du VIH Ils interfèrent avec les étapes enzymatiques essentielles du cycle prévénant ainsi la fabrication de nouvelles particules VIH infectantes. Comme résultat , la destruction d’ autres cellules CD4 est évitée Current ARV drugs prevent further viral replication; they do not kill the virus.

Cibles des Médicaments ARV Point d’ action pour NRTIs, NNRTIs et NtRTIs Point d’ action pour les inhibiteurs de entrée/fusion Point d’ action pour Inh.d’Integrase Activation of the host cells results in the transcription of viral DNA into messenger RNA (mRNA), which is then translated into viral proteins. The new viral RNA forms the genetic material of the next generation of viruses. The viral RNA and viral proteins assemble at the cell membrane into a new virus. Amongst the viral proteins is HIV protease, which is required to process other HIV proteins into their functional forms. The viral RNA and viral proteins assemble at the cell membrane into a new virus. Following assembly at the cell surface, the virus then buds forth from the cell and is released to infect another cell. CD4 cells are destroyed in this process Point d’ action pour les inhibiteurs de proteases Proteines assemblées avec ARN pour former particules virales qui bourgeonnent après.

Résumé sur le cycle de multiplication Jouer l’animation de la réplication du VIH

5. NOTIONS DE PHYSIOPATHOLOGIE DU VIH Comment le virus pénètre et détruit les défenses de l’organisme

Rappel sur le fonctionnement du système immunitaire Le système immunitaire: comme une armée d’un pays Ce système immunitaire protège le corps humain contre les invasions étrangères(infections et affections). Le VIH anéantit le système de défense de l’organisme qui lutte contre les infections et les maladies (système immunitaire), en infectant certains globules blancs, et affaiblissant ainsi le système immunitaire Lorsque le système immunitaire est affaibli, l’organisme perd ses protections contre les maladies

Rappel sur le fonctionnement du système immunitaire (suite) Au fil du temps, le système immunitaire devient incapable de lutter contre l’infection par le VIH, et la personne infectée peut développer des maladies graves et mortelles, y compris d’autres infections et certaines formes de cancer. Lorsqu’une personne est infectée par le VIH, elle est dite « porteuse du VIH ». «Séropositif/séropositive» signifie que le test VIH d’une personne s’est révélé positif.

Pénétration du virus Où se trouve le virus Sécrétions génitales Sang Certains liquides biologiques (mais en nombre faible) Comment agent infectieux pénètre t-il dans l’organisme Phagocytose Ou s’attache à un « récepteur  » Qui va lui permettre d’exprimer sa virulence (ex grippe, coqueluche) Ou servir de transporteur

VIH et notion de « récepteur » Capture du virus au niveau génital par les cellules dendritiques Rôle du DC-SIGN Cellules dendritiques migrent vers les ganglions siège de la réaction de défense de la part de l’organisme La présentation de l‘antigène (VIH) Théoriquement doit empêcher le microbes de diffuser Sensibilise le système immunitaire qui va de façon retardé produire des anticorps et des cellules T cytotoxiques Pour le VIH : infection des lymphocytes T4 (helper)

Une fois dans la cellule que fait le virus 1 – il peut intégrer son génome dans celui du lymphocytes CD4 Infection latente Si le lymphocytes est stimulé (agent infectieux) : production de virus en même temps que les produits nécessaire à l’élimination de ce nouveau agent infectieux 2 – Il peut ne pas s’intégrer au génome de la cellule : « virus défectif » : pas d’infection de la cellule 3 – Il peut s’intégrer dans la cellule et immédiatement se répliquer Détruit le lymphocytes(rôle des cellules présentatrice d’antigène et des lymphocytes B) Se propage aux autres lymphocytes T4 (contiguë dans le ganglion ou lors de la virémie)

Primo-infection 1 – Latente 2 – Patente Seule la séroconversion est le témoin de l’infection 2 – Patente Virémie Syndrome d’allure grippale Avec souvent un syndrome mononucléosique Quelque fois des atteintes viscérales importantes

Après la primo-infection que se passe t-il ? Habituellement après une maladie virale Phase de réparation des destructions tissulaire (asthénie) Apparition d’une immunité souvent solide Quelquefois : infection latente persistante Le virus reste dans l’organisme Il peut se multiplier Mais dans les circonstances normales n’altère pas les tissus et ne donne pas de symptôme d’infection Sauf chez l’ID (cas des herpesviridiae) Pour le VIH Phase de réparation tissulaire mais persiste une profonde déplétion CD4 (cellules digestives) Mais pas d’immunité solide en générale (AC non bloquants et pas d’immunité cellulaire en général) Persistance de la réplication

Diminution du nombre des lymphocytes T CD4 En l’absence de l’infection VIH : Équilibre entre production et destruction Phase initiale VIH Majoration de la destruction entraînant une augmentation de la production Maintien du niveau Phase tardive VIH Déséquilibre entre production et destruction Diminution du niveau 12 Lyse directe VIH/apoptose

6. HISTOIRE NATURELLE DU VIH L’infection à VIH évolue en 4 phases:  1) Séroconversion Apparition des anticorps du VIH dans le sang quelques semaines (4 à 6) après la contagion  2) Infection asymptomatique du VIH Les système immunitaire contrôle la multiplication du virus et pas de signes du VIH  3) Infection symptomatique du VIH C’est l’apparition des signes physiques de l’infection à VIH avec immuno-suppression légère(diminution modérée des CD4)   

Evolution naturelle de l’infection à VIH 4) SIDA-maladie C’est la phase ultime de la maladie avec apparition des infections opportunistes NB: - Le VIH peut se transmettre à chaque phase  - Le risque de transmission est important quand la charge virale élevée .

Paramètres d’évolution: taux de CD4 et la charge virale

Paramètres d’évolution: taux de CD4 et la charge virale Primo- infection 1,200 Infection aigüe Large dissemination dans les Tissus lymphoïdes Décès 1,100 1,000 Infections opportunistes 900 Latence clinique 800 700 CD4+ T-Lymphocyte count (cells/mm3) 600 HIV RNA copies per ml Plasma Syndrome constitutionnel 500 400 300 200 100 3 6 9 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11+ Semaines Années Modified from Fauci et al. Ann Int Med 1995;124:654

Seul un dépistage précoce et un traitement efficace Permet d’arrêter l’altération des fonctions immunitaires Chute des lymphocytes CD4 Mais aussi altération de l’ensemble des fonctions immunitaires Contrôle la réplication des virus Notamment dans les sanctuaires qui ne sont plus ré- infestés en permanence Les traitements ARV sont mieux supportés et plus faciles à prendre

7. CONCLUSION Des types de VIH et plusieurs sous types existemet La connaissance de la structure du VIH est importante pour comprendre le mécanisme d’action des médicaments ARV. Les médicaments actuels ARV agissent principalement par antagonisme contre des enzymes variés nécessaires pour la réplication virale Les ARVS, seul remède pour changer la tendance de l’evolution naturelle du VIH

Merci de votre aimable attention