Cette série de diapositives est basée sur une discussion et une analyse fondées en partie sur un programme présenté au XIVe Symposium international sur la prise en charge de l’athérosclérose, le 20 juin 2006 à Rome, Italie. Présenté initialement par Christie Ballantyne, M.D., Herbert Schuster, M.D., James Shepherd, M.D. et John Kastelein, M.D., le rapport est présenté et commenté par Juan Carlos Monge, M.D., FRCPC, dans un numéro de Cardiologie Actualités scientifiques. Peu de progrès dans l’histoire médicale ont eu l’impact que l’introduction des statines a eu sur les traitements cardiovasculaires au cours des deux dernières décennies. Cet impact sera sans aucun doute beaucoup amplifié au cours des décennies à venir, étant donné que la population exposée à un risque de maladie cardiovasculaire (MCV) augmente dans le monde et que beaucoup plus de personnes ont accès à ces médicaments. Le numéro de Cardiologie – Actualités scientifiques, examinait les tout derniers progrès effectués dans le domaine des traitements par des statines et anticipait certaines des nouvelles thérapies modifiant les lipides qui se profilent à l’horizon.

L’introduction des inhibiteurs de la co-enzyme A (HMG-CoA) réductase (statines) il y a environ deux décennies a mené à l’une des quelques réelles « révolutions » dans les traitements médicaux. Cet événement est comparable – sans crainte d’exagérer en raison de l’impact actuel et futur sur la prévention des maladies vasculaires – à la découverte des antibiotiques ou à l’introduction des vaccins. Avant l’introduction des statines, les options thérapeutiques pour traiter la dyslipidémie étaient limitées par leur efficacité relativement médiocre. Par exemple, la réduction des taux de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (C-LDL) était souvent < 20 % aux doses maximales et ces traitements étaient mal tolérés. Les études cliniques étaient souvent non concluantes, négatives ou ne montraient qu’une réduction des événements cardiovasculaires (paramètres regroupés), et non de la mortalité globale. À cette époque, seules les interventions chirurgicales (p. ex. la dérivation iléale) permettaient d’obtenir une réduction importante du taux de C-LDL. Par conséquent, le bien-fondé de « l’hypothèse des lipides » résultant de recherches épidémiologiques sérieuses n’a pas été démontré et a fait l’objet de débats sans fin, semble-t-il, jusqu’à ce que l’avènement du traitement par des statines entraîne une réduction du C-LDL dans une mesure suffisante pour permettre – en toute sécurité et dans des populations importantes – une diminution notable de la mortalité totale. Ultérieurement, des statines plus puissantes ont été progressivement introduites sur le marché produisant des réductions > 50 % du taux de C-LDL aux doses thérapeutiques habituelles avec une innocuité et une tolérabilité exceptionnelles. La découverte que ces médicaments ont également des effets qui sont indépendants de leurs propriétés hypolipémiantes a suscité un grand intérêt spéculatif. On pense que ces effets « pléiotropiques « sont dus aux conséquences de l’inhibition de la HMG-CoA réductase, l’enzyme cinétiquement limitante de la biosynthèse du cholestérol, et aux effets que cela produit sur d’autres métabolites situés sur cette voie. Les effets pléiotropiques des statines et leur impact sur un certain nombre de voies et mécanismes ayant des conséquences biologiques potentiellement importantes ont été documentés de façon concluante par des données de recherches volumineuses et de plus en plus nombreuses. Ce qui est moins clair c’est la question de savoir si ces effets sont cliniquement significatifs.

Il est particulièrement vrai à la lumière des modifications prévues des lignes directrices canadiennes sur la prise en charge de la dyslipidémie qui incluront un nouvel objectif plus rigoureux pour le taux de C-LDL de ≤ 2,0 mmol/L chez les patients exposés à un risque élevé d’événements cardiovasculaires qu’il serait préférable d’utiliser les statines plus puis-santes introduites plus récemment (p. ex. l’atorvastatine et la rosuvastaine) sous la forme de monothérapie plutôt que les anciennes statines pour obtenir une réduction maximale des événements cardiovasculaires. Il existe encore actuellement une proportion importante de patients qui n’ont pas atteint les valeurs cibles recommandées et la situation ne deviendra que plus problématique avec la recommandation de valeurs plus basses. Ces nouvelles valeurs cibles sont fondées sur des études cliniques importantes d’excellente qualité qui ont démontré qu’une réduction plus marquée du taux de C-LDL offre des bienfaits additionnels. Malgré l’excellent profil d’innocuité et de tolérabilité des statines, il existe une petite minorité de patients qui ne peuvent pas tolérer les doses de statines nécessaires pour atteindre les objectifs thérapeutiques. Cependant, de nouveaux progrès promettent de réduire l’écart thérapeutique et de permettre à un grand nombre de patients d’atteindre les valeurs cibles.

Pour permettre à un grand nombre de patients d’atteindre les valeurs de C-LDL cibles, il existe une nouvelle classe de médicaments qui inhibent l’absorption du cholesté-rol en bloquant un transporteur intestinal spécifique du stérol identifié récemment comme la protéine Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1). Le premier exemple d’un tel médicament (et le seul actuellement disponible pour un usage clinique) est l’ézétimibe. Bien que l’ézétimibe ne produise en soi qu’une légère réduction du taux de C-LDL chez de nombreux patients, lorsqu’il est utilisé en association avec une statine – même à de faibles doses – un effet remarquable est obtenu et la réduction du C-LDL est souvent équivalente à celle observée avec les doses maximales de statine. De plus, des découvertes récentes ont établi qu’il existe des variations individuelles de l’activité du transporteur intestinal du cholestérol qui ont un effet sur la réponse à l’ézétimibe. Les sujets qui présentent une «hyperabsorption», c’est-à-dire ceux dont le transporteur du cholestérol exerce une forte activité, ont souvent une réponse beaucoup plus marquée à l’ézétimibe, ce qui indique qu’une approche pharmacogénomique ou le développement futur d’un simple test pour identifier les sujets présentant une hyperabsorption permettra peut-être de sélectionner plus précisément les sujets qui sont le plus susceptibles d’obtenir un bienfait. Un certain nombre d’approches visant à augmenter le taux de C-HLD sont étudiées actuellement, p. ex. l’administration par voie i.v. de mutants de l’apolipoprotéine A-1 qui réduisent l’athérome coronarien après plusieurs perfusions intermittentes, le développement de peptides mimétiques apo A-1 oraux et intraveineux qui sont actifs dans le transport inverse du cholestérol. Les nouveaux médicaments incluent la génération suivante des agonistes des récepteurs PPAR-alpha qui sera plus efficace pour augmenter les taux de C-HDL que le nombre limité de fibrates actuellement disponibles et les agonistes des récepteurs PPAR alpha et gamma font l’objet de recherches dans le traitement de la dyslipidémie athéro-gène observée chez de nombreux diabétiques qui est caractérisée généralement par un faible taux de C-HDL. Une nouvelle classe de médicaments, les inhibiteurs de la protéine de transfert des esters de cholestérol (PTEC ), se profile également à l’horizon. La PTEC favorise le transfert des esters de cholestérol de l’HDL antiathérogène aux lipoprotéines athérogènes contenant l’apolipoprotéine B, incluant la lipoprotéine de très basse densité (VLDL), des résidus de VLDL, l’IDL et le C-LDL. De plus, la PTEC favorise le catabolisme du HDL. Son inhibition réduit le taux de catabolisme fractionnel du HDL et augmente ses taux circulants. Le premier médicament représentatif de cette classe est le torcétrapib, qui peut augmenter le taux de C-HDL jusqu’à 90 %. Des études cliniques sont en cours et il est trop tôt pour déterminer si cette méthode pour augmenter le taux de C-HDL aura un impact sur les événements cardiovasculaires. Un autre inhibiteur de la PTEC, le JTT-705, est également testé dans des études cliniques de phase initiale.

Un compte rendu des résultats de l’étude EXPLORER (EXamination of Potential Lipid-modifying effects Of Rosuvastatin in combinaison with Ezetimibe versus Rosuvastatin alone) a été effectué récemment au XIVe Symposium inter-national sur la prise en charge de l’athérosclérose à Rome, Italie en juin 2006. L’étude EXPLORER visait à déterminer si l’addition de l’ézétimibe, un inhibiteur de l’absorption du cholestérol, améliorait davantage les effets hypolipémiants marqués de la rosuvastatine, la statine la plus puissante actuellement disponible. L’étude comparait, comme principal paramètre, l’effet de la rosuvastatine à 40 mg à celui d’une association de rosuvastatine à 40 mg et d’ézétimibe à 10 mg sur l’obtention des valeurs cibles lipidiques définie par l’ATP III du NCEP 2001 pour le C-LDL, chez des patients atteints d’hypercholestérolémie et de coronaropathie ou présentant l’équivalent du risque de coronaropathie. EXPLORER était une étude multicentrique ouverte à répartition aléatoire avec groupes parallèles de 6 semaines menée dans 58 centres aux É.-U, en Europe et en Afrique du Sud. Après une période de restriction alimentaire de 6 semaines, les patients admissibles ont été assignés selon un ratio de 1:1 à la rosuvastatine 40 mg ou à la rosuvastatine 40 mg conjointement à l’ézétimibe 10 mg par jour pendant une période supplémentaire de 6 semaines. L’étude incluait des hommes et des femmes âgés ≥18 ans atteints d’hypercholestérolémie et ayant des antécédents de coronaropathie ou présentant des signes cliniques d’atteinte athéroscléreuse, ou considérés comme présentant l’équivalent du risque de coronaropathie défini comme un score de risque à 10 ans > 20 % selon l’estimation du risque de Framingham. Chez les patients n’ayant jamais reçu de statines, les taux de C-LDL à jeun devraient se situer entre ≥ 4,1 et < 6,5 mmol/L pour être admissibles. Un total de 469 patients ont été randomisés. Pour le principal paramètre, comme le démontre cette diapositive, un nombre significativement plus élevé de patients (94 %) ont atteint l’objectif de 2,6 mmol/L fixé par l’ATP III du NCEP 2001 pour le C-LDL après le traitement avec la rosuvastatine conjointement à l’ézétimibe comparativement à l’excellent résultat similaire obtenu avec la rosuvastatine seule (79 %, p < 0,001).

Le paramètre secondaire, comme cette diapositive le montre, indique le pourcentage de patients atteignant l’objectif européen 2003 pour le C-LDL et les résultats étaient de 94 % pour l’association comparativement à 74 % pour la rosuvastatine seule (p < 0,001). En ce qui concerne la variation des lipides et des lipoprotéines observées à 6 semaines, le résultat le plus frappant était la réduction du C-LDL. La rosuvastatine seule a entraîné une réduction de 57,1 %, alors que l’association a entraîné une réduction du C-LDL aussi élevée que 69,8 %. Il s’agit de la réduction du C-LDL la plus importante jamais démontrée dans une étude majeure de médicaments hypolipémiants. L’ézétimibe n’a pas atténué l’effet de hausse du C-HDL exercé par la rosuvastatine (augmentation de 8,5 % pour la rosuvastatine seule vs 10,8 % pour l’association, p = NS).

Généralement, l’échographie intravasculaire (EGIV) a été reconnue comme la technique d’imagerie prédominante pour évaluer la progression de l’athérosclérose coronarienne. Jusqu’à récemment, les études utilisant l’EGIV ne permettaient de démontrer qu’un ralentissement ou l’arrêt de la progression de l’athérosclérose après l’utilisation de statines. Aucune des études cliniques majeures n’avait fourni des preuves convaincantes que la réduction des taux lipidiques avec une statine entraînait en fait la régression de l’athérosclérose. Cette situation a changé récemment avec les résultats de l’étude ASTEROID (A Study To evaluate the Effect of Rosuvastatin On Intravascular ultrasound-Derived coronary atheroma burden). L’étude ASTEROID a utilisé l’EGIV pour évaluer l’effet de la rosuvastatine sur l’atteinte athéroscléreuse chez des patients souffrant de coronaropathie et a cherché à déterminer si la rosuvastatine a entraîné une régression du volume de l’athérome coronarien. Le principal objectif de l’étude ASTEROID était d’évaluer si le traitement à long terme avec la rosuvastatine 40 mg chez des patients atteints de coronaropathie entraînait la régression de l’athérome coronarien, tel qu’évalué par le pourcentage du volume de l’athérome (PVA) sur toute la longueur du segment de l’artère évaluée et par le volume total de l’athérome (VTA) dans le segment le plus gravement atteint. L’étude incluait des patients atteints de coronaropathie subissant une angiographie coronarienne. L’admissibilité dans l’étude nécessitait au moins 1 sténose avec un rétrécissement > 20 % du diamètre luminal. Le vaisseau cible évalué par EGIV ne présentait pas un rétrécissement > 50 % de la lumière dans tout le segment cible. Aucun des patients n’avait reçu de statines et tout niveau initial de C-LDL était autorisé. Cependant, les patients atteints d’hypertriglycéridémie (≥ 5,7 mmol/L) ou dont le diabète était mal stabilisé (taux d’hémoglobine glycosylée ≥ 10 %) ont été exclus. Un total de 349 patients ont été recrutés et ont fait l’objet d’une évaluation au moyen d’une EGIV au départ et après 24 mois de traitement hypolipémiant intensif avec la rosuvastatine à 40 mg/jour. Le taux de cholestérol total moyen initial était de 5,3 mmol/L et le taux de C-LDL était de 3,4 mmol/L. Avec le traitement par la rosuvastatine, le premier a baissé de 34 % et le deuxième a baissé de 53 %, alors que le taux de C-HDL a augmenté de 15 %. Comparativement aux valeurs initiales, la variation du pourcentage du volume médian de l’athérome était de -0,79 % (p < 0,001) avec le traitement par la rosuvastatine, comme indiqué dans cette diapositive. Le pourcentage du volume de l’athérome est le paramètre d’EGIV le plus rigoureux de la progression et de la régression de l’athérosclérose.

L’étude ASTEROID est la première démonstration de la régression de l’athérosclérose coronarienne grâce au traitement par une statine visualisée au moyen de l’EGIV. Des études précédentes telles que REVERSAL ont démontré un arrêt du processus avec l’atorvastatine. Cependant, cet effet n’a pas été observé dans le groupe de patients assignés au hasard à une statine moins puissante. En ASTEROID, l’analyse des paramètres secondaires a révélé que le volume médian de l’athérome dans le sous-segment le plus gravement atteint a diminué de 9,1 % et le volume médian total normalisé de l’athérome a diminué de 6,8 % (p < 0,001 pour les deux comparaisons vs les valeurs initiales), comme le démontre cette diapositive. Le pourcentage total de patients présentant une régression conformément à chacun de ces paramètres d’EGIV était de 78 % pour le volume total normalisé de l’athérome et pour le volume d’athérome dans le sous-segment le plus gravement atteint et de 64 % pour le pourcentage du volume de l’athérome.

La rosuvastatine à 40 mg a été bien tolérée et son profil d’innocuité était conforme aux données abondantes de la base de données existante. L’augmentation du taux d’alanine aminotransférase (ALT; >3 la limite supérieure de la normale [LSN] lors de 2 visites consécutives) était faible (0,2 %) et on n’a noté aucune augmentation cliniquement significative du taux de créatine kinase (CK) (définie comme CK > 10  la LSN) dans le principal laboratoire et aucun cas de rhabdomyolyse. En résumé, l’étude ASTEROID a montré que l’on peut obtenir une régression de l’athérosclérose avec un traitement intensif par la rosuvastatine à 40 mg. Cette dose a produit une régression importante de l’athérosclérose pour les 3 mesures par EGIV. De plus, une régression a été observée chez 4 patients sur 5 et dans pratiquement tous les sous-groupes évalués, incluant des hommes et des femmes, des patients jeunes et âgés, et dans la plupart des sous-groupes définis par les taux lipidiques. Comparativement à d’autres études antérieures utilisant l’EGIV, l’analyse des résultats de l’étude ASTEROID a confirmé la corrélation étroite existant entre la réduction du taux de C-LDL et la réduction du volume de l’athérome, comme indiqué sur cette diapositive. En conclusion, d’importants progrès ont été effectués dans la prévention de la MCV depuis l’introduction des statines, une découverte réellement révolutionnaire dans le traitement médical. Des résultats encore plus prometteurs se profilent à l’horizon, car l’introduction de statines nouvelles et plus puissantes, telles que la rosuvastatine et d’autres nouvelles thérapies modifiant les lipides, nous permet d’atteindre les valeurs cibles recommandées chez un nombre croissant de patients.