Pharmacovigilance, les nouveaux défis pour l’OMS Raja Benkirane - Rachida Soulaymani- Shanthi Pal Séminaire sur les Politiques Pharmaceutiques à l’attention des experts francophones OMS Genève, 14-18 Septembre 2015

PLAN Importance de la pharmacovigilance Nouveaux Défis Stratégies OMS mises en place

Les Effets Indésirables Sont une réalité Reconnue depuis longtemps Médicament peut devenir un facteur de risque pour la santé individuelle et collective

AMPLEUR DU PRÉJUDICE USA : ( Lazarou et al, 1998) 4iéme- 6iéme cause de mortalité aux USA 2.2 millions prejudices et 106 000 décés Plus que les accidents de la voie publique, cancer du sein, SIDA Equivalent au crash de «2 Boeing 747 tous les 3 jours» (Le Boston Globe) France (Afssaps,2008): décès aux EIM > 2 à 3 fois celui liés aux accidents de la route, 143 915 hospitalisations/an

Pourquoi le médicament est cause de préjudice? Effet Indesirable Médicamenteux -Interaction Patient/Médicament Utilisation en dehors des conditions normales -Erreur Médicamenteuse-Mesusage -Abus ………… Qualité défectueuse - Non respect des BPF, distribution , stockage -Contrefaçon medication related harms can arise from the interaction between the couple patient / drug, the medication use or drug quality.therefore the signal detection should encompasse ….

PHARMACOVIGILANCE Ensemble de techniques, méthodes et procédures organisées pour identifier, analyser et prévenir le risque d’effet indésirable résultant de l’utilisation du médicament

HOSPITALISATION ,COUT MOYEN GRANDE BRETAGNE INDE 6.5 % admissions hospitaliéres 0.15% décés 70 % évitables 466 millions £/an Pirmohamed.M et al.BMJ 2004 6.9% admissions hospitaliéres 0.85 % décés 60% évitables Additional cost hospitalisation 150USD/patient Patel KJ et al.BMC Clin Pharmacol2007

CHAMPS D’APPLICATION DE LA PHARMACOVIGILANCE Produits de Santé Médicaments, vaccins et produits contraceptifs ; Produits de diagnostic biologique et radiologique Dispositifs médicaux Produits diététiques et additifs alimentaires ; Plantes et produits de la pharmacopée traditionnelle Produits homéopathiques ; Cosmétiques Produits vétérinaires. Effets indésirables Conditions normales d’utilisation Mésusage Erreurs médicamenteuses Echecs thérapeutiques Interaction médicamenteuse Dépendance, tolérance Résistance Usage abusif Intoxications, toxicomanie Mauvaise qualité ou contre façon Phase de développement Après AMM Pendant les essais cliniques Statut Dans le circuit légal Hors circuit

PHARMACOVIGILANCE Modalités de Fonctionnement Recueil des Evénements indésirables Analyse Imputabilité Enregistrement des cas BDD Generation signaux Alertes Mise en place des mesures correctives et préventives Etude impact des mesures correctives

Après 50 ans, Constat Disparités dans le développement de la pharmacovigilance entre les régions Utilisation médicaments avec recul insuffisant pour traiter pathologies spécifiques dans pays où la pharmacovigilance est peu ou pas développée Tendance à des autorisations de mise sur le marché (AMM) de plus en plus précoces Capacités insuffisantes à détecter Signaux par les centres , définition signal à revoir Nécessité de renforcer le développement d'une pharmacovigilance plus proactive et Manque de transparence des fabricants concernant les effets indésirables des produits qu'ils commercialisent

Après 50 ans, la Pharmacovigilance a toujours des défis à relever : Politiques, Stratégiques, Techniques Financiers

Disparités dans le développement de la pharmacovigilance entre les régions Insuffisances détectées Systèmes Pharmacovigilance non opérationnels Faible communication et échange d’information Manque de compétences Manque de ressources

VigiBase characteristics – Basic facts Country contribution since 1968 North America 52% Europe 28% Asia 13% Figures for ALL Vigibase (1968-2014) at the end of 2014 Americas (continent) 54 ,0% N America 52,1% S America 1,9% Europe (continent) 28,0% EEA 27,8% Africa (continent) 0,9% Asia (continent) 13,4% Oceania (continent) 3,7% Latin America 2% Africa 1% Oceania 4%

Disparités dans le développement de la pharmacovigilance Enquête OMS dans 55 pays

Disparités dans le développement de la pharmacovigilance Capacité à détecter les problèmes de sécurité liées aux vaccins % avec données sur le total de la région % avec données dispo Nbre de pays où indicateurs utilisés Nbre de pays où données dispo Nbre de pays 94 45 48 A. Industrialisés 13 38 5 39 B. Emergeant 9 29 17 57 C1.Revenu intermédiaire 4 12 2 49 C2.Revenu faible

Strategies adoptées par OMS

Disparités dans le développement de la pharmacovigilance relever les défis politiques <2% applications FM (R4-R9) font référence à PV Plaidoyer au plus haut niveau politique, en démontrant le coût des effets indésirables, et le rapport coût-efficacité des systèmes PV Améliorer implantation de PV dans tous les pays, dans toutes les régions: Avec l’aide de partenaires comme les centres collaborateurs de l’OMS Through programmes such as Global Fund, large volumes of medicines are being brought into those very LMIC with little or no capacity to monitor the safety and quality of those products. This has serious implications for patient safety as well as the public health programmes where a rumour or a real adverse event can derail the entire treatment campaign and erode confidence in the system. Today, in all parts of the world, more attention is being given to patient safety. New products, many new drugs and vaccines, are available for poverty-related diseases that deserve WHO attention as a priority. There is a need for making available the improved technical solutions developed in the most advanced countries so all can benefit from pharmacovigilance standards of the 21st century. (<2% b7w R4 – R9 had PV mentioned)

La boite à outil en PV est disponible sur http://www.pvtoolkit.org/ Disparités dans le développement de la pharmacovigilance relever les défis politiques Réalisations conjointes de l’OMS, du Fonds Mondial (FM) et de leurs partenaires FM encourage les pays à mettre en place ces standards minimum en PV: Un centre de PV national, identifié, avec ressources (>1 staff), connecté avec WHO/UMC Un système national de notification spontané des EIs Une base de données nationale des EIs Un comité technique national sur les EIs Une stratégie de communication (y compris gestion de crise) La boite à outil en PV est disponible sur http://www.pvtoolkit.org/

Disparités dans le développement de la pharmacovigilance relever les défis techniques Normes et Standards (pour l’OMS et ses partenaires): Développer et renforcer les Méthodes de référence (collecte de données, analyses…) Suivi et Évaluation de PV Harmonisation (définitions…) Techniques: Améliorer les outils et les services ‘Boîte à Outil PV’ Fiches de référence techniques Annuaire de partenaires techniques disponibles, dont les centres collaborateurs de l’OMS Développer et appliquer des méthodes et systèmespV, de cibler les programmes de santé publique, pour un impact maximum et les résultats

relever les défis techniques Disparités dans le développement de la pharmacovigilance relever les défis techniques Countries using Vigiflow data management systems UMC Rabat WHO Accra Oslo Lareb Having established PV systems, as a next step, together with its member states and partners, WHO has developed several approaches to strengthen the PV systems, to address all the functions of pharmacovigilance: Together with GF, the Medicines Safety Programme has established the Minimum Requirements in Pharmacovigilance in countries. It provides technical expertise and capacity building in PV through its network of Collaborating Centres in Sweden, Ghana, Morocco and Norway. It provides access to latest reference documents in PV through facilities such as the PV toolkit It supports data management and information exchange through software solutions such as Vigiflow It supports Public health programmes by providing reliable, balanced information for the effective assessment of the risk-benefit profile of medicines and vaccines through advisory bodies. Likewise vaccine safety training resources are publicly available with a variety of packages for face-to-face workshops or through e-learning.

Disparités dans le développement de la pharmacovigilance Indicateurs pour evaluation des systemes de pharmacovigilance Indicateurs structurels Indicateurs Fonctionnels Indicateurs impact

Disparités dans le développement de la pharmacovigilance Décentralisation des Formations /Centres Collaborateurs Uppsala Monitoring Centre WHO CC Morocco Cours en Anglais 1993 43 vidéos de formation en ligne www.who-umc.org Cours Francophone annuel inter Pays 2007 WHO CC Ghana Pharmacovigilance Fellowship 2014

RÉSULTATS Participants aux cours WHO-CC

Impact Cours Francophone inter pays PV organisé par WHO-CC Rabat Adhésion des pays d’Afrique Francophone au programme international OMS de PV Pays d’Afrique : 53 Avant 2007 Aujourd’hui Membres 9 (17%) 34 (64%) Associés - 4 (4%) Non Membres 44 (83%) 15 (28%) Pays Francophones : 25 Avant 2007 Aujourd’hui Membres 2 (8%) 15 (60%) Associés Non Membres 23 (92%) 8 (32%) +50% participants au cours subventionnés par programme malaria

2007 2009 2008 2011 2010 2014 2014 2012 2013

Disparités dans le développement de la pharmacovigilance Formations de Consultants Locaux PVSF Pharmacovigilance Sans Frontiéres

WHO Programme for International Drug Monitoring (PIDM) members August 2015 18 May 2015

Autres Défis: Nouveaux Médicaments Utilisation médicaments avec recul insuffisant pour traiter pathologies spécifiques dans pays où la pharmacovigilance est peu ou pas développée Tendance à des autorisations de mise sur le marché (AMM) de plus en plus précoces

Nouveaux Anti tuberculeux TB MDR Global TB drug pipeline Discovery1 Preclinical Development Clinical Development Lead Optimization Preclinical Development GLP Tox. Phase I Phase II Phase III Diarylquinoline DprE Inhibitors GyrB inhibitors InhA Inhibitors LeuRS Inhibitors MGyrX1 inhibitors Mycobacterial Gyrase Inhibitors Pyrazinamide Analogs Riminophenazines Ruthenium (II) complexes Spectinamides Translocase-1 Inhibitors CPZEN-45 DC-159a Q201 SQ609 SQ641 BTZ043 TBA-354 AZD5847 Bedaquiline (TMC-207) Linezolid Novel Regimens2 PA-824 Rifapentine SQ-109 Sutezolid (PNU-100480) Delamanid (OPC-67683) Gatifloxacin Moxifloxacin Rifapentine 4 Repurposed Drugs 6 New Drugs 3 New Classes Conditional approval We don't know what we don't know…. www.newtbdrugs.org Updated: June 18, 2012

Plus de 300 produits en développement pour les MTN, VIH, TB et palu La moitié utilisable tout de suite dans des pays à faible capacité de surveillance post AMM Developer Analysis, BVGH, 2012

Stratégie OMS pour implanter la Pharmacovigilance dans les Programmes de santé Collaboration avec Programmes malaria, HIV, TB, neglected diseases Creation de 2 centres collaborateurs en Afrique (WHO-CC Ghana, WHO-CC Morocco) Collaborations entre OMS et Donateurs: BMGF, GFATM, UNITAID, EC Engagements OMS à soutenir Centres Nationaux de Pharmacovigilance Formation Pratique et théorique en Pharmacovigilance / WHO CCs Priorisation pour support des pays Africains Francophones: cours WHO-CC Rabat et traduction guideline Mise en place de Nouvelles Methodes de détection des Effets indesirables médicaments cibles et financement de ces études : Cohort Event Monitoring, Targeted Spontaneous Reports Développement outils: Guidelines, VigiFlow , CEMFlow

Integration Pharmacovigilance dans les Programmes de santé Functional and structural relationship HIV / AIDS F i l a r i a s i s T u b e r c u l o s i s M a l a r i a V a c c i n e s WHO-PV (UMC) WHO ADVISORY COMMITEE WHO PROGRAMMES DRUG REGULATORY AUTHORITY Expert Safety Review Panel HIV / AIDS F i l a r i a s i s T u b e r c u l o s i s M a l a r i a PV Coordinator National PV centre V a c c i n e s NATIONAL PUBLIC HEALTH PROGRAMMES DISTRICT INVESTIGATION TEAM PATIENTS PATIENTS Health workers

Mise à disposition de guides spécifiques Guides pratiques de collecte de données WHO also develops guidance documents related to safety surveillance of specific products as illustrated by those four manuals. Those manuals provide practical advice for pharmacovigilance centres and disease control programs in monitoring the products they prescribe and provide at large scale. Contenu: Plaidoyer introduction PV dans programmes Descriptif des Methodes collecte des EI Analyse des EI Disponibles en Anglais et en Français

Cohort Event Monitoring/ Targeted Spontaneous Reports Renforcement Capacités des pays pour collecte EI des médicaments Nouveaux dans PS Développement Méthodes complémentaires Notifications spontanées Cohort Event Monitoring/ Targeted Spontaneous Reports dédiées aux Médicaments nouveaux Adaptées aux médicaments des programmes de santé dans les pays où la pharmacovigilance est peu développée (antipaludéens (ACT); anti tuberculeux, anti rétroviraux) Réponse aux attentes des Autorités sanitaires pour dresser le Profil de sécurité et bénéfices des médicaments

Revoir Définition Signal Définition du Signal cible les associations médicament/événement indésirable nouvelles Seuls les effets rares sont détectés Alertes en rapport avec effets connus et décrits avec médicaments passent inaperçus : hemorragies sous AINS ….. La Définition doit inclure les effets connus , une investigation de leur circonstance de survenue ou la qualité des produits peut révéler la nécessité de déclencher Alerte et Actions

Autres défis Passer du concept ‘Innocuité des produits de santé’ au concept ‘Sécurité du patient’ 60% Effets indésirables des médicaments sont évitables Renforcer le rôle de la PV dans la détection des EIs survenus hors conditions normales Rôle dans l’usage rationnel des médicaments et la prévention des erreurs médicamenteuses

Intégration des Vigilances Intégrer toutes les vigilances pour une meilleure efficience du système ( Vaccino, PhytoV, Cosméto, Matério, Réacto… Vigilances Augmenter les performances Concentrer les compétences Harmoniser les terminologies, méthodes et outils Raisons Economiques Fédérer les Acteurs ,Moyens et les Actions septembre 18 Premiere Edition Université d'été AFQUARIS

Fiche de notification standard Patient (report Id) AE/Incident Produit de santé: suspectés et concomitants Contextes /circonstances Notificateur (source d’information) septembre 18 Premiere Edition Université d'été AFQUARIS

Intégrer la notion de plan de gestion du risque cérivastatine en 2001 rofécoxib en 2004, Le plan de gestion du risque doit être obligatoire pour: Toute nouvelle substance active Tout bio similaire Tout médicament générique lorsqu’un problème de sécurité d’emploi a déjà été identifié avec le médicament princeps Les thérapeutiques avancées Une demande d’extension impliquant un changement significatif (nouveau dosage, nouvelle voie d’administration, nouveau procédé de fabrication d’un produit issu des biotechnologies, nouvelle indication, extension pédiatrique) A la demande des autorités compétentes

PHARMACOVIGILANCE Innocuité des médicaments, Sécurité des patients EBOLA ,un autre défi pour OMS sauver des vies  prévenir des dommages évitables  réduire le coût global des soins de santé  réduire le gaspillage des ressources  éviter de perdre des bons médicaments par un usage irrationnel et la résistance  et assurer la confiance aux programmes de santé publique et au gouvernement