Le liraglutide et/ou le metformin pour traiter l’obésité chez les patientes atteintes du SOPK? Par Lisa Ty CUMF du Sud de Lanaudière, 1er juin 2018 Supervision par Dr Hugues De Lachevrotière

Aucun conflit d’intérêt

Situation clinique Première rencontre avec une patiente issue du guichet d’accès. RC: PEC, pas de plaintes Après un recueil des renseignements et une revue des systèmes, vous notez: Femme de 30 ans Menstruations irrégulières, q3 mois E/O: IMC 32, hirsutisme Après exclusion des autres diagnostics possibles, vous diagnostiquez un syndrome des ovaires polykystiques et faites un counselling sur la perte de poids chez cette patiente.

Syndrome des ovaires polykystiques Prévalence de l’obésité d’environ 49% Perte de poids (5-10%) peut améliorer l’hirsutisme et la fertilité en régularisant le cycle menstruel, en plus de diminuer la résistance à l’insuline et risque cardiovasculaire. Première ligne de traitement = changement des habitudes de vie Peut-on leur offrir autre chose?

Metformin Souvent utilisé en deuxième ligne pour restaurer cycles ovulatoires Utilisation de routine non recommandé sans intolérance au glucose, mais considéré comme un adjuvant possible au changement des habitudes de vie chez les SOPK Petit bénéfice au niveau de la perte de poids démontré

Liraglutide Agoniste des récepteurs du GLP-1 Saxenda® approuvé par Santé Canada en 2015 comme tx adjuvant aux saines habitudes de vie pour la perte de poids chez les patients obèses Effet dose-dépendant, effets secondaires GI On pense que le metformin pourrait augmenter l’effet du liraglutide en agissant sur le GLP-1

Question clinique Chez les patientes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques, l’usage du liraglutide en comparaison au metformin seul ou en combinaison est-il efficace pour la perte de poids et la diminution du tour de taille? P: Patientes atteintes du SOPK I: liraglutide C: le metformin seul ou en combinaison O: perte de poids et ↓tour de taille

Méthodologie Recherche Google Scholar et dans les références des articles = pas plus de résultats pertinents

5 essais cliniques randomisés #1 - 2014 Short-term combined treatment with liraglutide and metformin leads to significant weight loss in obese women with polycystic ovary syndrome and previous poor response to metformin. #2 - 2015 A 12-week treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 receptor agonist liraglutide leads to significant weight loss in a subset of obese women with newly diagnosed polycystic ovary syndrome. #3 - 2015 Short term monotherapy with GLP-1 receptor agonist liraglutide or PDE 4 inhibitor roflumilast is superior to metformin in weight loss in obese PCOS women: a pilot randomized study #4 - 2016 Metformin as an initial adjunct to low-dose liraglutide enhances the weight-decreasing potential of liraglutide in obese polycystic ovary syndrome: Randomized control study. #5 –2017 Short-term effectiveness of low dose liraglutide in combination with metformin versus high dose liraglutide alone in treatment of obese PCOS: randomized trial

Comparaison des ECR Article 1: Jensterle (2014) Article 2: Inclusion ♀ SOPK 18 ans à la ménopause Obésité IMC > 30 Pré-tx MTF <5% poids Exclusion Carcinome, maladie hépatique, rénale, cardiovasculaire, Rx affectant fonction reproductive ou métabolique ATCD fam ou perso MEN-2 Statines < 90 jours Diabète 1-2 Événement neuropsy Échantillon 40 32 45 44 30 Lieu Centre médical universitaire de Ljubljana, Slovénie ? Slovénie où?

Ce qu’ont en commun toutes ces études Forces Groupes comparables Critères d’exclusion limitant les biais de confusion Source de financement pas sujette à introduire des biais Faiblesses Durée courte pour efficacité et sécurité à long terme Pas à l’aveugle

Posologie MET: 1000 mg po bid LIRA: 1.2 mg s/c die LIRA3: 3 mg s/c die COMBO: (MET + LIRA)

Effets secondaires GI (No/Vo/Diarrhée) Peu de pertes aux suivis en lien avec les ES autant dans les groupes MET, LIRA et COMBO. La plupart du temps, ES résolus après 4 semaines Perte de poids pas en lien avec No/Vo

Article 1: Jensterle (2014) Forces Faiblesses Perte de poids COMBO 6.5 +/- 2.8 kg (p<0.001) MET 1.2 +/- 1.4 kg (p<0.001) LIRA 3.8 +/- 3.7 kg (p<0.001) Comparé COMBO vs MET (p<0.001) >5% du poids: 38% des patientes de l’étude (22% dans le groupe COMBO et 16% dans le groupe LIRA, aucun dans le groupe MET). ↓ tour de taille COMBO 5.5+/-3.8 cm MET 1.6+/-2.9 cm LIRA 3.2+/-2.9 cm Comparé COMBO vs MET (p=0.050) Conclusion: COMBO > MET (poids) Forces Différence statistiquement et cliniquement significative pour la perte de poids Faiblesses Pas de p-value permettant de comparer le liraglutide Exclusion usage de statines et diabète = biais de sélection? Faible taille des groupes, pas de calcul de puissance Échec au pré-tx MTF = biais de sélection, groupe contrôle inadéquat Conclusion: qualité mitigée Groupes: 15 MET 13 LIRA 13 COMBO

Article 2: Jensterle (2015) Forces Faiblesses Perte de poids MET 2.3 kg (p=0.03) LIRA 3 kg (p=0.03) Comparé (NS) Syndrome métabolique Subset 2>1 (OR=3.9) Interaction au niveau des sous-groupes (p=0.009) ↓ tour de taille MET 2.6 cm (p=0.03) LIRA 4.4 cm (p=0.03) Conclusion: LIRA > MET (métabolique) vs MET > LIRA (non-métabolique) Forces Analyse par intention de traiter Étude à posteriori dévoile interaction Faiblesses Exclusion usage de statines et DB = biais de sélection? Faible taille des groupes, pas de calcul de puissance Méthode de recrutement, origine des patientes = biais de sélection? Tableau de résultats incomplet (pas d’incertitude, pas de p-value) Plusieurs pertes au suivi (12.5%) Conclusion: qualité mitigée Groupes: 15 MET 17 LIRA

Article 3: Jensterle (2015) Forces Faiblesses Perte de poids MET 0.2+/-1.83 kg (p= 0.725) LIRA 3.1+/-3.5 kg (p=0.006) ROF Comparé (p=0.022) ↓ tour de taille MET -0.8 cm LIRA 3.1 cm Comparé (p=0.007) Conclusion: LIRA > MET (poids et tour de taille) Forces Différence statistiquement significative pour les deux paramètres Cohérence externe Peu de pertes au suivi (9% vs 15% calculé) Faiblesses Faible taille des groupes (mais ok pour la puissance) Lieu de recrutement non précisé = biais de sélection? Pas l’âge des groupes = biais de confusion? Manque valeurs pour tour de taille Conclusion: bonne qualité Groupes: 15 MET 15 LIRA 15 ROF

Article 4: Jensterle (2016) Forces Cohérence externe Perte de poids COMBO 6.2+/-2.4 kg (p<0.001) LIRA 3.8+/-3.5 kg (p<0.001) Comparé (p=0.024) >5% du poids: 59.1% COMBO et 42.9% LIRA ↓ tour de taille COMBO 12+/-20.2 cm (p<0.001) LIRA 5.5 +/- 6.8 cm (p=0.002) Comparé (p=0.278) Conclusion: COMBO > LIRA (poids) Forces Cohérence externe Une seule patiente perdue au suivi (2%) Différence statistiquement et cliniquement significative Faiblesses Faible taille des groupes, pas de calcul de puissance Méthode de recrutement = biais de sélection? Pré-tx metformin en COMBO = biais de confusion? peu d’impact Conclusion: bonne qualité Groupes: 22 COMBO 22 LIRA

Article 5: Jensterle (2017) Forces Perte de poids COMBO 3.6+/-2.5 kg (p=0.002) LIRA3 6.3+/-3.7 kg (p=0.001) Comparé (p=0.062) >5% du poids: 35.7% COMBO et 57.1% LIRA3 ↓ tour de taille COMBO 2.2+/-6.2 cm (p=0.113) LIRA3 4.2+/-3.4 cm (p=0.003) Comparé (p=0.014) Conclusion: LIRA3 > COMBO (tour de taille) Forces Différence statistiquement et cliniquement significative Peu de pertes au suivi (7%) Faiblesses Faible taille des groupes (mais ok pour la puissance) Méthode de recrutement = biais de sélection? Conclusion: bonne qualité Groupes: 15 COMBO 15 LIRA3

changements dans la sévérité de l’obésité MET: 1000 mg po bid LIRA: 1.2 mg s/c die LIRA3: 3 mg s/c die COMBO: (MET + LIRA) Comparaison des ECR Article 1: Jensterle (2014) Article 2: Jensterle (2015) Article 3: Jensterle (2015) Article 4: Jensterle (2016) Article 5: Jensterle (2017) Rx 15 MET 13 LIRA 13 COMBO 17 LIRA 15 LIRA 15 ROF 500 mcg po die 22 COMBO (met 2 sem) 22 LIRA 15 COMBO 15 LIRA3 Durée 12 semaines Pertes au suivi 2 LIRA 2 COMBO (10%) 1 MET 3 LIRA (12.5%) 2 MET 1 LIRA 1 ROF (9%) (2%) 1 COMBO 1 LIRA3 (7%) Puissance ? 12 par groupe pour 80% 14 par groupe pour 80% Alpha 0.05 Issue 1ère idem changements dans la sévérité de l’obésité

Analyse du projet Points forts Points faibles Essais cliniques randomisés Études homogènes facilement comparables Issues en lien avec ma question d’érudition Points faibles Pas de variété de population Pas d’études à l’aveugle

Comparaison des ECR - + Statistiquement significatif (p-value <0.05) Comparaison des ECR Article 1: Jensterle (2014) Article 2: Jensterle (2015) Article 3: Jensterle (2015) Article 4: Jensterle (2016) Article 5: Jensterle (2017) Perte de poids COMBO MET LIRA LIRA3 COMBO > MET NS LIRA ­> MET COMBO ­> LIRA ↓ tour de taille LIRA3 > COMBO Qualité - + Donc COMBO > MET (poids) LIRA > MET (métabo) MET > LIRA (Ømétabo) LIRA > MET (poids et tour de taille) COMBO > LIRA (poids) LIRA3 > COMBO (tour de taille)

À la lumière des résultats Il semble que… LIRA > MET pour le poids et le tour de taille COMBO > LIRA pour le poids Mais LIRA tout de même significatif pour le poids Les deux significatifs pour le tour de taille LIRA3 > COMBO pour le tour de taille Les deux tout de même significatifs pour le poids Tendance perçue, mais pas de conclusion claire

Conclusion Quoi faire en pratique? Changement des habitudes de vie demeure la première ligne chez les SOPK En cas d’échec et désir d’avenues thérapeutiques: Pas de metformin seul LIRA3 tel que chez tous les patients obèses, probablement offert plus rapidement Attendre autres études pour position plus claire Population plus variée, échantillon plus important, études à l’aveugle Durée de traitement plus longue, maintien de la perte de poids à long terme Combinaison de doses pour COMBO

Références Legro RS, Arslanian SA, Ehrmann DA, Hoeger KM, Murad MH, Pasquali R, Welt CK; Endocrine Society. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Dec;98(12):4565-92 Lim SS, Davies MJ, Norman RJ, Moran LJ. Overweight, obesity and centralobesity in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2012 Nov-Dec;18(6):618-37 Crosignani PG, Colombo M, Vegetti W, Somigliana E, Gessati A, Ragni G. Overweight and obese anovulatory patients with polycystic ovaries: parallel improvements in anthropometric indices, ovarian physiology and fertility rate induced by diet. Hum Reprod. 2003 Sep;18(9):1928-32 Novo Nordisk Canada Inc. Monographie du Saxenda [en ligne] http://caf.novonordisk.ca/content/dam/Canada/AFFILIATE/caf-novonordisk- ca/OurProducts/documents/Saxenda_PM_French.pdf [page consultée le 03/02/2018] Jensterle Sever M, Kocjan T, Pfeifer M, Kravos NA, Janez A(2014) Short-term combined treatment with liraglutide and metformin leads to significant weight loss in obese women with polycystic ovary syndrome and previous poor response to metformin. Eur J Endocrinol 170(3):451–459 Jensterle M, Kravos NA, Pfeifer M, Kocjan T, Janez A (2015) A 12-week treatment with the long-acting glucagon-like peptide 1 receptor agonist liraglutide leads to significant weight loss in a subset of obese women with newly diagnosed polycystic ovary syndrome. Hormones (Athens) 14(1):81–90 Jensterle M, Salamun V, Kocjan T, Vrtacnik Bokal E, Janez A. Short term monotherapy with GLP-1 receptor agonist liraglutide or PDE 4 inhibitor roflumilast is superior to metformin in weight loss in obese PCOS women: A pilot randomized study. J Ovarian Res 2015; 8: 32. Jensterle M, Goricar K, Janez A. Metformin as an initial adjunct tolow-dose liraglutide enhances the weight-decreasing potential of liraglutide in obese polycystic ovary syndrome: randomized control study. Exp Ther Med. 2016;11:1194 – 1200. Epub 2016 04 14. Jensterle M, Kravos NA, Goričar K, Janez A. Short-term effectiveness of low dose liraglutide in combination with metformin versus high dose liraglutide alone in treatment of obese PCOS: randomized trial. BMC Endocr Disord. 2017 Jan 31;17(1):5.

Remerciements Pour leur encadrement et leur aide tout au long du projet: Dr Hugues De Lachevrotière Dre Valérie Charbonneau Dr Daniel Cousineau Manon Therrien et Alexandre Vaillancourt, techniciens en documentation à l’Hôpital Pierre- Legardeur

Questions?