Hyperferritinémie Pr. Philippe REY HIA Legouest - Metz 25 mai 2014

Le fer dans tous ses états… Bras de fer Fer de lance Rideau de fer Main de fer dans un gant de velours Volonté de fer Santé de fer Battre le fer tant qu’il est chaud Nager comme un fer à repasser Marquer au fer rouge… L’hyperferriténimie aussi…

Ferritine - Une protéine à double fonction Protéine de stockage du fer 4 500 atomes Fe/molécule Foie et macrophages Ferritine Protéine de la réaction inflammatoire Aguilar Martinez P et al. The evaluation of hyperferritinemia. Am J Gastroenterol 2005;100:1185-94.

Hyperferritinémie - Définition Hyperferritinémie : > 300 µg/l ♂, > 200 µg/l ♀ Dosage fiable mais zone de normalité étendue Fréquence +++ Manque de spécificité : diagnostics multiples Si une hypoferritinémie signe toujours une carence en fer, l’hyperferritinémie traduit rarement un excès de fer ! Buffet C, Lebaleur Y. Conduite à tenir devant une hyperferritinémie. Entretien de Bichat 2010;173-4

Hyperferritinémie - Acteurs Hepcidine 1 mg/j Ferroportine Ferritine

Hyperferritinémie - Acteurs Camberlein E et al. Ferroportine et pathologies du métabolisme de fer. Hepato-Gastro 2008;15:355-61. Fe3+ Fe2+ Macrophage E N T R O C Y Marqueurs de l’inflammation - Ferritine Ferroportine - Hépatocyte Hepcidine Transferrine Organes et tissus cibles Ferroxydase Hephaestine Ceruloplasmine

Hyperferritinémie - Acteurs Toxicité cellulaire Si excès Fe

Mécanismes d’une hyperferritinémie Stockage tissulaire du fer Lyse cellulaire Induction de synthèse (OH) Expression d’une inflammation Dérégulation génétique de synthèse

Une classification en 2 grandes catégories Surcharge viscérale en fer + - Acquises Génétiques Acquises Hématologiques Métaboliques Hépatiques Génétiques * Hémochromatosiques (déficit en hepcidine) HFE et non HFE * Non hémochromatosiques (anomalie de relargage du fer) Maladie de la ferroportine Acéruléoplasminémie Métaboliques Alcool Cytolyse Syndrome inflammatoire Génétiques Mutation ARNm L ferritine Deugnier Y. Anomalies du bilan martial. Hépato-Gastro 2013 ;20:656-60.

Hyperferritinémie - Circonstances de découverte Attendue : contexte clinico-biologique Recherchée : dépistage familial Fortuite : bilan « systématique »

Interprétation d’une hyperferritinémie Contexte clinique Coefficient de saturation +++ Génétique IRM Perspicacité … Sogni Ph, Buffet C. Démarche clinique devant une hyperferritinémie. Presse Med 2013;42:405-10

Interprétation d’une hyperferritinémie Age et sexe Alcool Contexte métabolique Antécédents familiaux Examen : peau, foie Bio : NFS ASAT-ALAT CRP Contexte clinique

Interprétation d’une hyperferritinémie = Fe sérique / Transferrine Elevé si > 45 % > 60 % Limites : variation diurne hémolyse A répéter 1 fois à jeun +++ Coefficient de saturation +++ Contexte clinique

Interprétation d’une hyperferritinémie Génétique IRM Contexte clinique Coefficient de saturation +++ Raisonner +++

Détermination de la surcharge viscérale en fer Biopsie hépatique Calcul des grammes de fer soustrait après saignées Fe : identifie, quantifie, topographie Fibrose ? Lésions associées ? Après traitement d’attaque 1l sang = 0.5 g Fe 4g ♂, 3g ♀ Deugnier Y. Anomalies du bilan martial. Hépato-Gastro 2013 ;20:656-60.

Détermination de la surcharge viscérale en fer Concentration hépatique en fer par IRM : CHF-IRM http://www.radio.univ-rennes1.fr N < 36 µmol/g Topographie parenchymateuse (pancréas) ou mésenchymateuse (rate) ? Lésions pré ou néoplasiques dépourvues de Fe ? Gandon et al. Non invasive assessment of hepatic iron stores by MRI. Lancet 2004;363:357-62,

CHF-IRM

Retentissement organique de la surcharge en fer Foie : fibrose ? Evaluation clinico-bio-morphologique classique Marqueurs sériques de fibrose, FibroScan®, biopsie foie Cœur : clinique, ECG… Pancréas : équilibre glycémique Hypophyse : testotérone, TSH… Articulations : RX

Un algorithme… Saglini V, Brissot P. Hyperferritinémie - Algorithme. Rev Med Suisse 2012;8:1135-7.

Algorithme suite…

Eliminer tout d’abord un excès d’apport de fer Supplémentation Orale : souvent masquée IV : pas de dosage de ferritine avant 2 mois Transfusion récente ?

Puis 4 causes les + fréquentes d’hyperferriténimie 80 % Alcoolisme Cytolyse Inflammation Syndrome métabolique Intrication +++ Deugnier Y et al. Diagnostic d’une surcharge hépatique en fer. Rev Med Int 2012;33:S3-S9.

Surcharge en fer inconstante Alcoolisme Ferritinémie parfois > 1000 µg/l Différents mécanismes induction de synthèse cytolyse production d’hepcidine Surcharge en fer inconstante

Cytolyse Chronique Aigue : hépatite +++

Inflammation Infections Immunopathies Néoplasies Syndrome d’activation macrophagique : contexte, anomalies NFS, hyper TG, myélogramme Différencier une anémie inflammatoire d’une carence martiale : récepteurs solubles de la transferrine

Syndrome métabolique Terrain : HTA, surcharge pondérale, dysplipidémie, diabète… Foie brillant en échographie : stéatose (graisse et non fer) Hyperferritinémie par inflammation (CRP) ou surcharge (hépatosidérose métabolique) ? Ferritine le + souvent < 1000 µg/l CHF < 120 µmol/g dans 90 % des cas Stéato-hépatite ? Saignées ?

4 causes les plus fréquentes d’hyperferriténimie Ferritine modérément élevée CS N ou peu élevé < 60 % Interrogatoire +++ Examen clinique ASAT, ALAT, NFS CRP Sevrage OH > 15 j Perte pondérale Ferritinémie M3

Autres causes d’hyperferritinémie à CS < 60 % Relargage du Fe altéré Saignées mal tolérées Surcharge viscérale en fer affirmée Maladie de la ferroportine type A Surcharge mésenchymateuse ≠ type B : plus rare, type hémochromatosique Le Lan C et al. Sex and acquired cofactors determine phenotypes of ferroportin disease. Gastroenterology 2011;140:1199-207

Autres causes d’hyperferritinémie à CS < 60 % Surcharge viscérale en fer affirmée Maladie de la ferroportine type A Acéruloplasminémie Déficit en céruloplasmine Atteinte foie + pancréas + SNC (rétinite pigmentaire, Synd. extrapyramidal, démence) Relargage du Fe altéré Saignées très mal tolérées Chélateurs Kono S. Aceruoplasminemia. Curr Drug Tragets 2012;13:1190-9

Autres causes d’hyperferritinémie à CS < 60 % Surcharge viscérale en fer affirmée Maladie de la ferroportine type A Acéruloplasminémie Porphyrie cutanée tardive Bulles sur les zones photo exposées, hypertrichose malaire Facteurs déclenchants : alcool, médicament, VHC Saignées en attaque

Autres causes d’hyperferritinémie à CS < 60 % Mutations ARNm de la L ferritine Pas de surcharge viscérale en fer Syndrome hyperferritinémie - cataracte (1995) Cataracte nucléaire bilatérale précoce isolée Hyperferritinémie génétique sans cataracte (2009) Enquête phénotypique familiale Luscieti S et al. Novel mutations in the ferritin-L-iron-responsive element that only midly impair IRP binding cause hereditary hyperferritinemia cataract syndrome. Orphanet J Rare Dis 2013;8:30. Kannengiesser C et al. A new missense mutation in the L ferritin coding sequence associated with elevated levels og glycosylated ferritin in serum and absence of iron overload. Hematologica 2009;94:335-9.

Autres causes d’hyperferritinémie à CS < 60 % Pas de surcharge viscérale en fer Autres causes rares Maladie de Gaucher (déficit en glucocérébrosidase) : hépato-splénomégalie, atteinte osseuse, thrombopénie Hyperthyroïdie Maladie de Still

Hyperferritinémie à CS > 60 % Surcharge viscérale en fer Hémochromatose HFE Homozygotie C282Y +++, hétérozygotie C282Y/H63D ? Test génétique : consentement, remboursé CHF-IRM : bilan initial ? PBH pronostique à discuter : HMG, ASAT > N ferritine > 1 000 µg/l Saignées à vie (ferritine 50 µg/l) Prise en charge de l’hémochromatose liée au gène HFE. Argumentaire. HAS 2005

Hyperferritinémie à CS > 60 % : autres hémochromatoses Sogni Ph, Buffet C. Démarche clinique devant une hyperferritinémie. Presse Med 2013;42:405-10

Take home messages « Hyperferritinémie » Une hyperferritinémie est rarement due à un excès de fer Le syndrome métabolique est la principale cause d’hyperferritinémie dans les pays industrialisés La saturation de la transferrine est le pivot du diagnostic La prescription des diagnostics génétiques doit être raisonnée ! L’IRM hépatique est l’examen de référence pour détecter et quantifier la charge en fer du foie