Progrès thérapeutiques dans le cancer du sein Dr. Thomas Bachelot Centre Léon Bérard Lyon Octobre Rose, 2011

I- Les progrès constatés depuis 20 ans II- Comment on va essayer de faire mieux Octobre Rose, 2011 2

Taux de mortalité/100 000 femmes, On note depuis 20 ans une nette diminution de la mortalité par cancer du sein 70 60 50 40 30 20 10 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 GB EU Taux de mortalité/100 000 femmes,

=> Meilleur dépistage On note depuis 20 ans une nette diminution de la mortalité par cancer du sein => Meilleur dépistage => Meilleurs traitements 4

Une bonne part est due au dépistage

Evolution des traitements depuis 100 ans Cancer du sein La théorie en 1900 Evolution régionale Métastases Décès 6

Evolution des traitements depuis 100 ans Cancer du sein La théorie en 1900 La théorie en 1900 Evolution régionale Métastases Chirurgie Chirurgie Décès 7

Evolution des traitements depuis 100 ans Cancer du sein La théorie en 1920 Evolution régionale Métastases Chirurgie radicale Décès 8

Evolution des traitements depuis 100 ans Cancer du sein La théorie en 1950 Evolution régionale Métastases Décès 9

Evolution des traitements depuis 100 ans Cancer du sein La théorie en 1950 Evolution régionale Métastases Décès 10

Evolution des traitements depuis 100 ans Cancer du sein La théorie en 1950 Evolution régionale Métastases Chirurgie/radiothérapie Traitements adjuvants Décès 11

Des traitements locaux moins agressifs 1980

Des traitements locaux moins agressifs Tumorectomie + radiothérapie Ganglion sentinelle Tumorectomie + radiothérapie 2010

Des traitements adjuvants plus agressifs Hormones HER2 Prolifération 14

Des traitements adjuvants plus agressifs Hormonothérapie Hormones HER2 Prolifération 15

Des traitements adjuvants plus agressifs Hormonothérapie Hormones HER2 Chimiothérapie Prolifération 16

Des traitements adjuvants plus agressifs Hormonothérapie Hormones Herceptin HER2 Chimiothérapie Prolifération 17

Amélioration de la survie sans récidive grâce à l’hormonothérapie 100 92.2% Anastrozole (2002) 90 84.6% Tamoxifène (1993) Proportion sans récidive (%) 80 Contrôle 70.5% 70 1 2 3 4 5+ ans Contrôle (EBCTCG) Tamoxifène (EBCTCG) Anastrozole (ATAC) Tamoxifène (ATAC) 1EBCTCG. The Lancet 1998; 351: 1451–1467

Bénéfice de la chimiothérapie sur la mortalité par cancer du sein à 10 ans Taxanes > anthra > CMF > pas de chimiothérapie Breast cancer mortality 50 10-y gain 4.3% (SE 1.0) Lorank 2p < 0.00001 10-y gain 4.3% (SE 1.0) Lorank 2p < 0.00003 10-y gain 5.1% (SE 1.6) Lorank 2p < 0.00001 Control 36.4% 40 CMF 31.3% Anthr. 31.0% 30 CMF 32.2% 20.5 19.9 20 Anthr. 27.0% 15.3 % + SE 17.8 Taxane 25.9% 16.5 10 12.8 Years Years Years 5 10 5 10 5 10 Richard Peto et al. EBCTCG OXFORD 2007, SABCS 2007 19

Bénéfice de l’herceptin sur la rechute à 4 ans (2005) ACTH 85% ACT DFS 67% Years Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al., ASCO 2005 20

Le bénéfice des traitements adjuvants est très significatif Femme de 50 ans, cancer du sein avancé 1980 : près de 50% de décès 2010 : moins de 20% de décès 21

Le bénéfice des traitements adjuvants est très significatif Femme de 50 ans, cancer du sein dépisté 1980 : près de 30% de décès 2010 : moins de 10% de décès 22

1980 2010 Moins de 10% de décès 50% de décès

Et cela ne va pas s’arrêter là… Depuis 20 ans, on comprend le cancer de mieux en mieux 50 40 30 Développement de traitements « ciblés » performants (ex: herceptin) 20 % + SE 10 24

Et cela ne va pas s’arrêter là… Evolution des connaissances biologiques du cancer du sein et, par conséquence, de la recherche de nouveaux médicaments 25

Il y a deux évolutions majeures depuis 20 ans : Le cancer n’est plus si simple Les patientes ne sont plus si simples Et cela en fait des possibilités !! 26

Le cancer n’est plus si simple Autrefois le cancer était….un cancer Hippocarte, 400 avant JC Définition “clinique” du cancer 27

Le cancer n’est plus si simple Autrefois le cancer était….un cancer William Halsted, 1900 : Définition clinique du cancer 28

Le cancer n’est plus si simple Autrefois le cancer était….un cancer Début du 20° siècle, description des cellules cancéreuses 1980 : On en est encore là : le cancer est une maladie cellulaire…. 29

Mais le cancer n’est plus si simple… 1980 2010 30

Les patientes ne sont plus si simples Autrefois, une patiente présentant un cancer du sein avait…un cancer du sein (littéralement !) Et la classification était clinique : taille, envahissement ganglionnaire, métastases…. 31

Les patientes ne sont plus si simples Il n’y a plus 1, mais 6 cancers du sein Breast K ER+ HER2- Luminal A Luminal B HER2- HER2+ Luminal B HER2+ ER- HER2 enriched Basal Claudin low 1985 2000 2008 32

Toutes ces avancées compliquent grandement la situation National Cancer Institute Understanding Cancer and Related Topics Understanding Molecular Diagnostics Another major focus of molecular diagnostics looks beyond genes to an investigation of the proteome. The term “proteome” refers to all the proteins produced by a cell, and the study of these proteins is proteomics. Cancer proteomics is enabling mapping of the patterns of proteins involved when normal cellular pathways are hijacked in support of malignant growth. In cancerous tissue, some of the proteins critical for normal communication are damaged, inactive, overactive, or missing entirely. The full set of deranged and dominating proteins at work disrupting cellular communications may vary from one cancer type to another. They may also vary somewhat from one patient to another within a cancer type.  Anomalies moléculaires multiples, multiples groupe de patientes !! NCI Web site: http://cancer.gov/cancertopics/understandingcancer 33

Conséquences pratiques sur les développements thérapeutiques Développement thérapeutique en 1980 Drogue ABCDEFGHIJKLMN……. Drogue BEH Drogue H, phase I toute tumeur puis larges études cliniques sans sélection 34

Conséquences pratiques sur les développements thérapeutiques Développement thérapeutique en 2010 Désigne une drogue Essais sur patients sélectionnés pour une anomalie spécifique 35

Mécanismes de l’hormonorésistance 36 36 Cell Proliferation mTOR MEK RAS ERK RAF PI3K AKT TSC2 TSC1 ER IGF-1R, EGFR E Mécanismes de l’hormonorésistance There is strong evidence that links hormone resistance to cross-talk between signal transduction pathways and ER signalling. The pi3kinase AKT mTOR pathway is believed to play a major role in this setting. Experimental data show the importance of this pathway activation when estrogen-sensitive cells are cultured for an extended period in estrogen-depleted medium. And become hormone resistant Under such conditions, mTOR inhibitors are able to restore sensitivity to tamoxifen or aromatase inhibitors. Yue W. J Steroid Biochem Mol Biol 2007; 106:102-110 36 36

Anti mTOR : essais en première ligne

Probability of Survival 38 Anti mTOR : essais en Deuxième ligne TAM: 4.5 mo. TAM + RAD: 8.6 mo. Hazard Ratio (HR) = 0.53; 95% CI (0.35-0.81) Exploratory log-rank: P = 0.0026 1.0 0.9 TAM 0.8 TAM + RAD 0.7 0.6 Probability of Survival 0.5 Time to progression increased from 4.5 months in the TAM arm to 8.6 months in the TAM + RAD arm. The hazard ratio of progression was 0.53 with a 95% CI of 0.35-0.81 and an exploratory P value of 0.0026. 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Month Bachelot T. et al. SABCS 2010. Abstract S1-6 38

Anti mTOR : essais en Deuxième ligne 39 Anti mTOR : essais en Deuxième ligne 4EBP1 As shown in the slide, patients with primary hormone resistance do not appear to gain much from the addition of RAD to tamoxifen. On the other hand, patients who previously responded to aromatase inhibitors and then became resistant may be a population for which this approach is most promising. Bachelot T. et al. SABCS 2010. Abstract S1-6 39

II- Il ne devrait rien à voir avec celui de 2030 I- Le cancer du sein de 2010 n’a plus grand-chose à voir avec celui de 1980 II- Il ne devrait rien à voir avec celui de 2030 Octobre Rose, 2011 40