Glucocorticoïdes et Sepsis: un cocktail salvateur ou dangereux? Félix Beaudoin – R1 Jean-Christophe Gervais – R1 UMF Verdun 1er Juin 2018 15ème Journée d’Érudition en Médecine Familiale

Mise en Contexte Clinique Patient 58 ans Multiples antécédents (MPOC, HTA, DB2, MCAS) AEC avec Glasgow à 7 HypoTA 77/40 malgré 3L de Normal Salin Tachycardie sinusale 145 Sat O2 85% avec FiO2 90% T° rectale 39,5 rectale Crépitants base G Antibiothérapie empirique Levophed (Norépinéphrine) 8mg/250cc @ 10 cc/heure CHOC SEPTIQUE CHOC SEPTIQUE et Corticostéroïdes… Vraiment?!? Solucortef (Hydrocortisone) 50mg IV q6heures

Choc Septique – Soins Intensifs Verdun SEPSIS SEPSIS EVERYWHERE

Question de Recherche Est-ce que l’utilisation des corticostéroïdes (CS) chez des patients adultes (18 ans et plus) en choc septique est associée à une augmentation de la mortalité et/ou des co-morbidités (ex: récidive/persistance d’infection)?

Projet Érudition Revue de la littérature récente MEDLINE (< 10 ans) Mots-Clés Sepsis et Hydrocortisone Inclusion: étude portant sur hydrocortisone précisément, essai clinique randomisé + méta-analyse Lignes directrices d’associations savantes (Society of Clinical Care Medicine et The European Society of Intensive Care Medicine)

Corticostéroïdes et Choc septique, Controverse qui Perdure! 1976 Schumer et al Réduction mortalité 10 à 38% CS à hautes doses 80-90’s 2 méta-analyses Augmentation mortalité Super-infections Effets neuromusculaires Schumer 1976 – réduction mortalité TRx CS HAUTE DOSE 10-38%! Subséquentes studies équivoques sur la mortalité (1984 schumer -1987) – RCT 2 meta-analyses 1995 – augmentation mortalité/superinfections Cronin L, Cook DJ, Carlet J, Heyland DK, King D, Lansang MA, Fisher CJ Jr. Corticosteroid treatment for sepsis: a critical appraisal and meta-analysis of the literature. Crit Care Med. 1995 Aug;23(8):1430-9 Mise en doute des thérapie CS haute dose… Années 2000: regain intérêt pour CS basse dose, + physiologique – Théorie de l’insuffisance surrénalienne relative 2008: CORTICUS TRIAL Pas de diminution mortalité Choc septique reversal + rapide Superinfections ++ 2000’s CS basses doses, + physiologique – Théorie de l’insuffisance surrénalienne relative CORTICUS (2008) et Revue Cochrane (2015)

Théorie de l’Insuffisance Surrénalienne Relative en Choc Septique Cytokines Pro-inflammatoires Choc Septique ACTH / Cortisol Hypotension Diminution sensibilité catécholamines Hypoglycémie Acidose métabolique Cytokines TNF / IL-1 Corticostéroïdes basses doses Récepteurs α + β adrénergiques NO Society of Critical Care Medicine (2017).

«The ADRENAL TRIAL» «Adjunctive Corticosteroid Treatment in Critically Ill Patients with Septic Shock»

«The ADRENAL Trial» 3800 patients (>18ans) entre Mars 2013 et avril 2017 Soins intensifs, sous ventilation mécanique, minimum 4 heures sous vasopresseurs, critères de SIRS Australie, Angleterre, Nouvelle-Zélande, Arabie Saoudite, Danemark Étude multicentrique, randomisé contrôlée, double-aveugle, all intention-to-treat Hydrocortisone (Solucortef) 200mg IV DIE en perfusion continue VS Placebo sur 7 jours 1832 hydrocortisone 1826 placebo Outcomes Primaire: mortalité à 90 jours, 6 sous-groupes différents Secondaire: Résolution du choc, récidive de choc, durée séjour aux Soins Intensifs, incidence nouvelle bactériémie/fungémie

Hydrocortisone 200mg IV perfusion «The ADRENAL Trial» 3800 patients 1832 patients Hydrocortisone 200mg IV perfusion sur 24 heures x 7 jours ou mort ou congé USI 1826 patients Placebo sur 24 heures x 7 jours ou mort ou congé USI Hydrocortisone (Solucortef) 200mg IV DIE en perfusion continue VS Placebo sur 7 jours 1832 hydrocortisone 1826 placebo Outcomes Primaire: mortalité à 90 jours, 6 sous-groupes différents Secondaire: Résolution du choc, récidive de choc, durée séjour aux Soins Intensifs, incidence nouvelle bactériémie/fungémie Outcomes Primaire: mortalité à 90 jours, 6 sous-groupes différents Secondaire: Résolution du choc, récidive de choc, durée de séjour aux Soins Intensifs, incidence nouvelle bactériémie/fungémie

Caractéristiques démographiques des Patients Aucune différence significative entre les 2 groupes; Type Admission Gravité du choc Vasopresseurs utilisés Foyers d’infection The Adrenal Trial – NEJM 2018

Les CS ne diminuent pas le taux de décès chez les patients en choc septique à 90 jours Courbes Kaplan-Meier (Cox proportionoal-hazards model) The Adrenal Trial – NEJM 2018

Les CS ne diminuent pas le taux de décès chez les patients en choc septique à 90 jours The Adrenal Trial – NEJM 2018

Résultats Secondaires The Adrenal Trial – NEJM 2018

Les CS diminuent le temps de résolution du choc septique Courbes Kaplan-Meier (Cox proportionoal-hazards model) The Adrenal Trial – NEJM 2018

Méta-Analyse - 2017 Les CS ne diminuent pas la mortalité à 28 jours L’hydrocortisone diminue le temps de résolution du choc septique Gibbison et al – Critical Care Medicine (2017).

Messages Clés – Corticostéroïdes et Choc Septiques CS à utiliser principalement chez les patients les + malades Ne semble pas avoir de diminution de mortalité Diminutions significatives au niveau des comorbidités du choc Résolution du choc + rapide Diminution temps de ventilation mécanique Diminuent le séjour aux Soins Intensifs N’augmentent pas l’incidence de nouvelle bactériémie/fungémie Recommandations de la Society Critical Care of Medicine: 200mg IV Hydrocortisone DIE en perfusion continue, ou 50mg IV q 6 heures Être vigilants sur les superinfections/hyperglycémies

Questions???

Références Venkatesh et al (2018). Adjunctive Glucocorticoid Therapy in Patients with Septic Shock (The ADRENAL Trial), New England Journal of Medicine, Mars 2018, 378 (9), 797-808. Keh et al (2016). Effect of Hydrocortisone on Development of Shock Among Patients with Severe Sepsis: The HYPRESS Randomized Clinical Trial, JAMA, Novembre 2016, 316 (17), 1775-1785. Sprung et al (2008). Hydrocortisone for Patients with Septic Shock, New England Journal of Medicine (CORTICUS Trial), Janvier 2008, 358 (2), 111-124. Cronin L et al (1995). Corticosteroid Treatment for Sepsis: A Critical Appraisal and Meta-Analysis of the Literature, Critical Care Medicine, Aout 1995, 23(8),1430-1439. Sprung et al (1984). The Effects of High-Dose Corticosteroids in Patients with Septic Shock – A Prospective, Controlled Study, NEJM, Novembre 1984, 311(18), 1137-1143. Annane et al (2015). Corticosteroids for Treating Sepsis, Cochrane Database Systematic Reviews, Décembre 2015, 3(12). Guidelines for Diagnosis and Management of Critical Illness-Related Corticosteroid Insufficiency in Critical Ill Patients - SCCM and ESICM 2017.

Supplémentaires 1 – Effets Néfastes CS THE ADRENAL TRIAL

Supplémentaires 2 – Critères Inclusions et exclusions - THE ADRENAL TRIAL

Supplémentaires 3 – Secondary Outcome - THE ADRENAL TRIAL

Supplémentaires 4 – Antibiothérapies THE ADRENAL TRIAL

Supplémentaires 5 – MAP THE ADRENAL TRIAL

Supplémentaires 6 – Résolution Choc THE ADRENAL TRIAL

Supplémentaires 7 – CORTICUS

Supplémentaires 8 – CORTICUS

Supplémentaires 9 – CORTICUS

Supplémentaires 10 – CORTICUS