HSHC et DBP : prévention ou pas? P Truffert Médecine néonatale Hôpital Jeanne de Flandre CHU Lille

De quoi parle-t-on ? PREMILOC : Lancet 2016 ; 1827 HSHC J1-J10 : prévention DBP PREMILOC suivi 2 ans : JAMA 2017 ; 1329 Règles de lecture d’un RCT Rambomann

premiloc Lancet 2016 : 1827

Quelle est la question ?

PICO Population : Qui où quand ? Critères d’inclusion 24-27s, inborn 21 NICU en France 2008-2014 Critères d’exclusion RPDE avant 22s Apgar<=3 à 5mn ou pH<7 Malformations

PICO Intervention Contrôle HSHC IV dès J1 1mg/kg/j en 2 prises 7 jours 0,5mg/kg/j une fois par jour 3 jours Contrôle Placebo (G5%)

PICO Outcome Quelle est la question? DBP 36 semaines FiO2>30% ou support ventilatoire FiO2<30% : test de sevrage en O2 Quelle est la question? Chez des enfants de 24-27s est ce que l’HSHC donné les 10 premiers jours comparé à un placebo permet une meilleure survie sans DBP S36?

Traitements adjuvants Traitements respiratoires Ventilation pas de consignes Corticoides interdits avant J11 Ibuprofen interdit à J1

Validite interne

Est-ce que j’applique les résultats ? Evidence based medicine : 3 étapes DANS l’ORDRE 1 Qualité des données (biais?) VALIDITE INTERNE

RAMMbomAN*: évaluation des biais Recrutment Allocation de l’exposition Maintien des effectifs Mesure du critère de jugement blind aveugle Objectif pertinent mAN : analyse en ITT P I C O Cover RAMMbo when I introduce critical appraisal 11

Recrutement : Le Flow chart Sélection? 12

Population : Diagramme de flux Recrutement

Population : Diagramme de flux Recrutement Eligibles Sélection ? Inclus

Allocation : randomisation Modalités de Randomisation Informatisée Stratifiée 24-25s et 26-27s Pour analyses en sous groupes

Analyses en sous groupes? Traitement Contrôle 24s 27s 27s 27s 27s 27s Analyse en sous groupes Post hoc = perte de randomisation

Analyses en sous groupes? Stratification de la randomisation = protocole 24-25s 26-27s

Allocation : randomisation Modalités de Randomisation Informatisée Stratifiée 24-25s et 26-27s Pour analyses en sous groupes Efficacité Tableau 1

Allocation : randomisation efficace ? Les deux groupes étaient comparables

Maintien des effectifs = perdus de vue? Diagramme de flux

Le Flow chart Sélection? Confusion 21

Perte de la comparabilité Perdus de vue Perte de la comparabilité Pourquoi l’ITT ? Traitement Contrôle 27s 24s 24s 24s 27s 24s 27s 27s Perdus de vue 27s 24s 24s

Population : Diagramme de flux Recrutement Eligibles Inclus Sélection ? Analysés

Mesure de l’outcome : Blind Objectif? DBP 36 semaines FiO2>30% ou support ventilatoire FiO2<30% : test de sevrage en O2 Subjectif Variabilité inter investigateur Standardisation : test sevrage O2 Formation Double lecture Mesure en insu du groupe de traitement

Blind : double aveugle Permet l’équilibre des traitements adjuvants Maintien de la comparabilité++ Facilite l’interprétation du Cj en insu du groupe de traitement Pas indispensable pour cette raison Tout ce qui est double aveuglisable doit être double aveuglisé !

Analyse en Intention de Traiter Intention To Treat (ITT) 2 conditions Pas de perdus de vue Laissés dans le groupe de randomisation

Perte de la comparabilité Pourquoi l’ITT ? Les laisser dans le groupe dans lequel on avait l’intention de les traiter Traitement Contrôle 27s 24s 24s 24s 27s 24s 27s 27s 27s 24s ITT Sinon Perte de la comparabilité 24s

Perte de la comparabilité Perdus de vue Perte de la comparabilité Pourquoi l’ITT ? Traitement Contrôle 27s 24s 24s 24s 27s 24s 27s 27s Perdus de vue 27s 24s 24s Analyse en ITT = pas de perdus de vue + dans le groupe de randomisation

Est-ce que j’applique les résultats ? Evidence based medicine : 3 étapes DANS l’ORDRE 1 Qualité des données (biais?) VALIDITE INTERNE 2 Ampleur des Résultats Pertinence clinique Balance bénéfice risque PREMILOC TOP++

Résultats : Outcome NNT 12 [6-200]

Résultats :

Résultats : sous groupes post hoc

Résultats : âge à l’extubation

Résultats : Cj 2ndaires, effets 2ndaires

Résultats : Cj 2ndaires, effets 2ndaires

Résultats : Cj 2ndaires, effets 2ndaires

Est-ce que j’applique les résultats ? Evidence based medicine : 3 étapes DANS l’ORDRE 1 Qualité des données (biais?) VALIDITE INTERNE 2 Ampleur des Résultats Pertinence clinique Balance bénéfice risque PREMILOC TOP++ Effet pertinent NNT 12 [6-200] Risque/bénéfice ok 3 EXTRAPOLATION

Et a long terme ? JAMA 2017 ; 1329

PICO Population : 24-27s survivants Intervention : HSHC J1-J10 Contrôle : placebo Outcome : suivi 18-24 mois Brunet Lezine révisé Motricité globale, fine, coord visuospatiale, langage, sociabilité (<70(modérée à sévère) 70-85 (légère) >85 (normal)) Examen neuro standardisé (Amiel Tison)

Diagramme de flux Comparabilité? Puissance ? Perdus de vue : 6,6% Cj incomplet : 19,7%

Comparabilité? Pas de différence entre HSHC vs Placebo Cj complet vs incomplet

Résultats Cj principal : NS

Résultats : Brunet Lezine Pas de différence significative

Conclusion Pas de différence significative sur le devenir à 2 ans Mais Puissance? calculée pour le Cj principal survie sans DBP mais pas pour le devenir neurologique Devenir à 5-7 ans?

Où en sommes nous ?

Balance bénéfice/risque Efficacité ; oui 1 seul essai randomisé Montre une efficacité sur survie sans DBP NNT imprécis Taux ce CPN ? Risques ; non Pas d’effets secondaires néonataux Suivi neurologique pas de différences observées Manque de puissance? Suivi à plus long terme?

Peut on changer ses pratiques Sur une seule étude? Oui : 10 ans de l’idée à la publication Un effet vs pas d’effets secondaires retrouvés MAIS EN RESPECTANT LE PROTOCOLE !

Yapluka