Infections virales du sujet immunodéprimé DIU stratégies therapeutiques en pathologie infectieuse 15 février 2018 Infections virales du sujet immunodéprimé Dr S. Alfandari Infectiologue, CH Tourcoing Infectiologue du Service des Maladies du Sang, CHRU Lille

Sujet pas simple Plusieurs populations Plusieurs pathogènes Pathologies: hémopathies, greffes OS/MO, biothérapies etc… Déficits immunitaires associés ou induits par les traitements Plusieurs pathogènes EBV, CMV, HHV6, BK, JC, ADV, VRS, PIV, rhinoV, métapneumoV, parvoV, bocaV, coronaV, HVB, HVE, HSV, VZV, grippe etc…….. Plusieurs sites Poumon Digestif Cutané Neuro Urinaire

Programme du jour CMV EBV Adenovirus VRS/PIV HHV6 BKV JCV Autres virus respiratoires Hépatites HSV/VZV

Estimation du nombre de patients concernés Situation Année des données N cas annuels estimés Déficit immunitaire héréditaire ~ 1/4000 naissances ~200/an Hémopathies malignes Leucémies aigües 2012 34000 3800 Greffes d’organes solides 2015 5746 Allogreffe de CSH 1964 Infection par le VIH Nouveau cas / an: SIDA 2013 150000 ~7à8000 693 Traitements immunosuppresseurs En forte augmentation Nouvelles molécules, 1ère lignes… Biothérapies MICI Rhumato Autres 5900 Plusieurs milliers Corticoides Plusieurs dizaines de milliers Chimiothérapie TT ciblés des cancers QQ centaines sources: cededith - InVS/SPF –agence biomédecine – InVS/SPF/rapport Morlat

Multiples recommandations

Risque viral et….. VIH Hémopathies Greffes d’organe solide Surtout: allogreffe de CSH Immunosuppresseurs Anticorps anti-CD52 Serum anti-lymphocytaire Analogues de la purine Corticothérapie prolongée Maladie de Hodgkin Maladies lymphoprolifératives VIH Greffes d’organe solide Biothérapies Anti TNF (infliximab, adalimumab, …) VZV Anti CD20 (rituximab, ofatumumab…) Infections virales , réactivation HVB Anti VLA4 (natalizumab ) =>LEMP Anti CD52 (alemtuzumab) CMV, réactivation HVB

Mécanismes d’action Molécules Déplétants Pan-déplétants (déplétants T et B) -Alemtuzumab (Campath-1H) Déplétants T -Anticorps polyclonaux anti-lymphocytaire -OKT3* : déplétion de 20% du pool lymphocytaire T Déplétant B Rituximab Inhibition migration lymphocytaire FTY 720 Inhibiteurs de l’activation lymphocytaire Inhibiteurs du signal 1 Anti-calcineurine -Ciclosporine A -Tacrolimus ISATX 247 Autre -OKT3* et autres anticorps antiCD3 Inhibiteurs du signal 2 Belatacept Inhibiteurs du signal 1 et du signal 2 AEB 071 Inhibiteurs de la prolifération Inhibiteurs du signal 3 (G1S) -anti-CD25 -inhibiteurs de mTOR Inhibiteurs de JAK3 de la synthèse des Acides nucléiques Bases puriques -Azathioprine -Mycophénolate mofétil Bases pyrimidiques -Leflunomide. FK778 -Brequinar Alkylant -Cyclophosphamide

Chronologie du risque Traitements immunosuppresseurs (IS) : Nbses incertitudes ++++ Risque variable: CTCD, anti TNF, anti CD20, autres biothérapies Retour à un risque « normal » 3 mois min après arrêt des IS (parfois plus) Greffe d’organe solide : Majeur dans les 6-12 mois suivant la greffe Persistant à vie car traitement IS Allogreffe de CSH : période post-greffe: IS, GVH Retour à la normale +/- > 24 mois si arrêt IS / pas de GVH. Persistant à vie pour certaines GdM (selon pathologie sous –jacente) Infection à VIH : Risque majeur d’IO < 200 CD4/mm3 (15%) Risque d’infection bactérienne pour des niveaux plus élevés Déficits immunitaires congénitaux 8

Infection et greffe de moelle ASBMT/EBMT/CDC/IDSA 2009

Infection et greffe d’organe Fishman, NEJM 2007

Stratégies de prévention du risque infectieux Prévention de l’exposition Prophylaxie médicamenteuse Vaccination Traitement préemptif Détection des infections chez le receveur et le donneur (greffe)

Fréquence infections virales Cohorte 759 allogreffe 1990-2009 USA Enfants/adolescents % virus selon délai/greffe A: J0-J30: 31 % B: J31-J100: 18% C: J101-2 ans: 19% Srinivasan et al. BBMT 2013;19:94-101

Infections virales et sepsis grave Etude rétrospective réa St Louis 1998-2008 428 patients neutropéniques admis en SG/CS Hémopathies: 84% Infections virales = 9,7% des documentations 5,4% des patients Legrand et al. CCM 2012;40:43-9

CMV Mazeron et al., EMC 2015

CMV et ID 3 populations à risque Greffe d’organe solide Allogreffe de CSH Infection évoluée par le VIH

Facteurs de risque en greffe d’organe Greffe d’organe solide Primo-infection D+R- > D+R+ > D-R+ > D-R- En l’absence de prévention : Receveur - (40% des patients ) : Virémie 60% => maladie à CMV 30 à 50% Immunosuppression et pathologies associées Intensité de l’immunosuppression Anticorps anti-lymphocytaires Rejets aigus Organe transplanté : Intestin > poumon > pancréas > cœur > foie/rein Lumbreras et al. CMI 2014;20(s7):19-26

CMV et transplantation d’organe solide (TOS) Type de TOS Fréquence Rein 8% Foie 29% Cœur 25% Rein-pancréas 50% Intestin 22% Poumon 50-75% Cœur-poumon 39% Risque dépend surtout du statut sérologique: D+/R- >> R+ >>> D-/R- Razonable, Am J Transplant, 2013

Facteurs de risque en allogreffe de moelle Facteur de risque majeur : Receveur CMV+ avant la greffe, quel que soit le statut du donneur. Autres FdR GVH Intensité du déficit immunitaire Corticothérapie Alemtuzumab en conditionnement ou traitement de la GVH Donneur non apparenté Greffe de sang de cordon

CMV: terminologie Infection à CMV : Maladie à CMV (CMV disease) Détection de la réplication virale (dans le sang = ADNémie), sans manifestations cliniques Maladie à CMV (CMV disease) manifestations cliniques Atteinte d’un ou plusieurs organes Le concept de traitement préemptif vient de là La virémie, précède, et annonce la maladie à CMV Kotton et al., Transplantation 2013

Maladie à CMV Greffe d’organe solide Greffe de CSHP « syndrome viral » (fièvre, cytopénie, hépatite) Atteinte viscérale organe transplanté bronchiolite oblitérante Glomérulonéphrites athérosclérose du greffon atteinte des canaux biliaires … Augmentation des risques de rejet  Greffe de CSHP Atteinte viscérale Intestin grêle et colon Poumon Augmentation des risques de GVH

Manifestations cliniques de la maladie à CMV Rétinite Pneumonie Colite Ulcérations cutanées et muqueuses

Problématiques chez l’ID Comment faire le diagnostic d’infection ? Et faut-il un suivi systématique des paramètres viraux ? Comment prévenir les infections ? Durée de traitement curatif ? Prophylaxie IIaire ?

Diagnostic d’une infection à CMV Séroconversion sur 2 sérums successifs Les IgM peuvent se repositiver en cas de réactivation Avidité des IgG : pour dater (<3mois ou > 3mois) Non pertinent en post-transplantation Recherche du virus dans le sang PCR : plus sensible ; possible même si neutropénie Sang total ou PBMC Antigénémie pp65 à la surface des PNN : presque abandonné Recherche du virus dans l’organe atteint PCR: LBA, LCS, biopsie colique … Interprétation parfois difficile Positivité : réplication ou simple latence intracellulaire ?

Arsenal thérapeutique anti CMV Ganciclovir Cible l’ADN polymérase virale 5 mg/kg x 2/j en IVL Toxicité: Cytopénies Encéphalopathies Mutagène et tératogène Valganciclovir: prodrogue PO 900mg 2x/j (cytopénies ++) Selection possible de résistances Bas niveau: proteine kinase UL97 Haut niveau: polymérase UL54

Arsenal thérapeutique anti CMV Foscarnet Inhibition directe des ADN polymérases virales 90 mg/kg x 2/j en IVL Toxicité : Rénale : tubulopathie Hypocalcémie, hypokaliémie, dysphophatémie Ulcérations génitales (mucite de contact)

Arsenal thérapeutique anti CMV Cidofovir Cible l’ADN polymérase virale 5 mg/kg/semaine en attaque, /2 semaines en entretien Hyperhydratation + probénécide per os Toxicité : Atteinte tubulaire proximale +++ Protéinurie, glycosurie, insuffisance rénale Neuropathie, uvéite Baisse de la pression oculaire

Arsenal thérapeutique anti CMV Immunoglobulines spécifiques anti CMV (Cytotect CP®) Quelques petites séries en SOT et HTCT Prophylaxie et curatif Sur échec autres traitements 1 série Française de 23 allogreffés / 8 centres en sauvetage 78% de réponse Présentation: Flacons de 10 ou 50 ml 100 U/ml 1ml / Kg / dose – 6 doses toutes les 2-3 sem

Arsenal thérapeutique anti CMV Maribavir Inhibition directe de la kinase UL97 2 essais en échec en prophylaxie (sous dosage ?)  Efficacité clinique chez les patients porteurs de CMV résistant 1 publi Francaise en sauvetage (12 cas) Forte dose: > 800 mg/j 50% succès Marty et al., Lancet Inf Dis 2011;11:284-92 Winston et al., Am J Transplant 2012;12:3021-30 Alain et al; Transplant Proc 2013;45:1603-7,

Arsenal thérapeutique anti CMV Letermovir inhibe la sous-unité pUL56 du complexe viral terminase Phase 2 en prophylaxie et préemptif Phase 3 en préventif LTV vs placebo 14 sem A S24: Moins d’infection à CMV sous LTV: 37,5% vs 60,6%; p<0,001 Mortalité toute cause à S48 20,9% vs 25,5%; NS Effets secondaires similaires Chemaly et al. NEJM 2014;370:1781-9.  Stoelben et al, T Int 2014;27:77-86 Marty NEJM 2017;377:2433-2444.

Résultats ATU France: 50% d’efficacité et risque +++ de résistance CMV produit en (ex) ATU Brincidofovir (CMX001) Conjugué lipidique du cidofovir Actif sur CMV/HSV-paxv/adéno etc… PO, moins néphrotoxique Diarrhées dose dépendante Arrêt d’une étude en prophylaxie: échec faible dose Retrait ATU Essai terminé, en cours d’analyse, en sauvetage sur CMV et autres virus Marty et al. NEJM 2013;369:1227-36 Résultats ATU France: 50% d’efficacité et risque +++ de résistance

CMV autres options Leflunomide Artesunate Sirolimus et éverolimus CTL Avery et al Transplantation 2010;90:419–26 Leflunomide Inhibe les étapes tardives du cycle viral Artesunate ATU nominative en sauvetage Inhibition de l’expression des protéines très précoces du CMV Sirolimus et éverolimus Inhibiteurs de mTOR: Bloque réactivation du CMV lors de l’activation des macrophages au niveau des tissus CTL Shapira et al., CID 2008;46:1455-7 Kobashigawa et al, TID 2012;0: 1–13

Stratégies en greffe d’organe Kotton et al., Transplantation 2013;96:333-60 Prévention Soit prophylaxie (plutôt patient haut risque), 3-6-12 mois AII Soit traitement préemptif BII Sur suivi CV /1 à 2 sem pdt 3 mois (1-2/sem si haut risque) VGCV 900x2 ou GCV au moins deux semaines Adaptation du traitement à la fonction rénale Arrêt après deux CV indétectables Curatif (val)ganciclovir en 1er choix AI, foscarnet en alternative Min 2 sem et jusqu’à négativation CV AII Pas de TT d’entretien CIII Lumbreras et al. CMI 2014;20(s7):19-26

CMV et allogreffe de moelle Prévention PI: Transfusion culots CMV- ou déleucocytés (cas en F) (id en autogreffe si FDR CMV: alemtuzumab) Infection à CMV en cours en pré-greffe : reporter la greffe si possible jusqu’à négativation des CV. Et discuter prophylaxie secondaire Monitorage hebdo / J100 min TT Préemptif: ganciclovir ou foscarnet AI Curatif: ganciclovir ou foscarnet BII + Ig si pneumonie (cidofovir ou association 2ème ligne) Llungmann et al. BMT 2008 42, 227–240 (Ecil2)

CMV et VIH Maladie à CMV Traitement préemptif Atteinte ophtalmique Rétinite ; dépistage systématique si lymphopénie CD4 < 100/mm3 Uvéite, épisclérite, conjonctivite … Tube digestif dans son ensemble Foie et voies biliaires (cholangite sclérosante) Système nerveux central Surrénales Poumon (réactivation délétère ou non ?) Traitement préemptif Si virémie > 103/104 et < 100 CD4/mm3

Résistance Ganciclovir Si R: Suspecter/rechercher si persistance ou ↗ CV ou progression clinique à 2 sem de TT AII Plus fréquent en G organes (8,1%) que de CSH (3,1%) 50% des non réponses = pas de résistance (intérêt dosages ATV ?) Si R: Augmenter doses cidofovir si mutation bas niveau UL97 Foscarnet si mutation haut niveau UL97/UL54 Cidofovir si forme sévère et pas de mutation UL54 Hantz et al JAC 2010;65:2628-40 Lumbreras et al. CMI 2014;20(s7):19-26

Vignette 1 Patient de 28 ans J64 d’une allogreffe de fichier pour LAM Neoral 3 mg/kg/j GVH cutanée de bas grade: corticoïdes locaux Charge virale EBV en augmentation: 3 puis 3,9 puis 4,2 log Pas de manifestation clinique Que proposer ? Cidofovir ? Ganciclovir ? SAL ? Rituximab ? Poursuite de la surveillance ?

Syndromes liés à l’EBV Syndromes primaires Tumeurs associées à l’EBV MNI Infection chronique active à EBV Syndrome lymphoproliferatif lié à l’ X Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) Tumeurs associées à l’EBV Syndrome lymphoproliferatif de l’immunodéprimé Lymphomes: Burkitt/T-NK /diffus à grandes cellules B EBV-+ du sujet agé / T angioimmunoblastique Carcinome naso-pharyngé Maladies liées à l’EBV post transplantations Syndrome lymphoprolifératif-post transplantation (PTLD) Lymphohistiocytose hémophagocytaire Atteinte d’organe (rare): encephalite, myelite, hepatite, pneumonie Leucoplasie chevelue Styczynski et al. Haematologica 2016 (ECIL6)

EBV définitions Maladies à EBV Traitement Probable: Prouvée: réplication élevée et adénopathies (ou autre) sans autre diagnostic Prouvée: détection EBV par biopsie ou autre test invasif d’un organe avec anomalies cliniques Lymphoprolifération : lymphoprolifération néoplasique après transplantation due à la suppression des fonctions T (par forcement lié à l’EBV) Traitement Prophylaxie TT des patients à sérologie + pour prévenir virémie Préemptif TT des patients virémiques pour prévenir maladie Curatif TT d’une maladie prouvée ou probable à EBV Styczynski et al. Haematologica 2016 (ECIL6)

EBV et allogreffe Traitement préemptif Risque virémie 0.1 % à 50 % selon type de greffe Risque PTLD: 0 à 11% Traitement préemptif Suivre patients a haut risque (R-/D+) pour dépister symptômes ou signes d’EBV ou lymphoprolifération (BII). Monitorage CV AII et signes EBV/PTLD AII Au moins 1/sem pendant 4 mois Pas d’impact des antiviraux en prophylaxie (DII) Ig non recommandées en prévention (DIII) Pas de seuil universel recommandé: Seuil a déterminer localement Traitements recommandés: anti-CD20 (rituximab) (AII) En général, 1–2 doses de rituximab suffisent. diminution de l’immunosuppression (BII) CTL spécifiques de l’EBV (CII) Styczynski et al. Haematologica 2016 (ECIL6)

PTLD Syndrome lymphoprolifératif-post transplantation Traitement SLPT Signes ou symptomes compatibles, ET détection d’EBV, par une méthode appropriée, sur le tissu concerné (AII) (pas CV sang seule). Traitement SLPT 1ère ligne Anti-CD20 (rituximab) (AII). 4–8 doses (hebdo) Diminution de l’immunosuppression (AII) Immunotherapie par EBV-CTL (CII) 2ème ligne CTL ou Transfusion de lymphocytes du donneur(BCIII) Chimotherapie +/- rituximab (CII). Antiviraux (EIII) et Ig (DIII) ne sont pas recommandés Recommandations très hésitantes en greffe d’organe Styczynski et al. Haematologica 2016 (ECIL6) San Juan et al. CMI 2014;20(s7):109-18

Ce que l’on fait en pratique Traitement préemptif Seuil : PCR > 10 000 copies/mL (4 log10, sang total) : réévaluation à J7 discussion du TT si ↗CV et/ou signes cliniques/facteurs de risques Si possible: ↘ ID Rituximab 375mg/m2 IVL, 1 injection et réévaluer à 7 jours. 2ème injection si pas de ↘ d'au moins 1 log10 dans les 7 premiers jours. Si pas de réponse à 2 injections: syndrome tumoral (TDM corps entier ± cérébral, biopsie si possible). Puis, options à discuter : poursuite rituximab, DLI à faibles doses, CTL spécifiques... Traitement curatif Arrêt rapide de l'immunosuppression Rituximab 375mg/m2 hebdomadaire jusqu'à réponse Si insuffisant, discuter chimiothérapie, DLI faibles doses, CTL spécifiques, ou Zevalin®

Vignette 2 Femme de 24 ans à J24 d’une allogreffe Episode fébrile non documenté: céfépime depuis 4 j Apparition érythrodermie généralisée Elévation enzymes hépatiques à 3xN CV HHV6: 47000 co/ml Confusion et désorientation récente PL: CV HHV6 35000 copies/ml 3 hypothèses diagnostiques Allergie médicamenteuse: switch aztreonam/vancomycine GVH: augmentation IS HHV6: début ganciclovir Amélioration éruption et encéphalite à J3 ganciclovir Conclusion de l’épisode Encéphalite à HHV6 Probable éruption liée à HHV6 mais impossible éliminer allergie pour l’instant

Tropisme HHV6 Cellulaire: Tissulaire Lymphocytes T CD4+ Lymphocytes T CD8+, cellules NK Monocytes-macrophages Cellules épithéliales (glandes salivaires) Cellules nerveuses (astrocytes primaires, oligodendrocytes, microglie) Cellules endothéliales des tubules rénaux et des vaisseaux Tissulaire Tissu cérébral Tissu hépatique Tissu amygdalien Glandes salivaires Endothéliums Progéniteurs de la moelle osseuse (HHV-6 latent)

Infection à HHV6 2 variants Prévalence population générale 90% A: pas de pathologie connue B: agent de l’exanthème subit Prévalence population générale 90% Infection avant 2 ans PI adulte rarissime mais grave Latence à vie Récurrences Allogreffe: Réactivation précoce 97-98% de variant B Deconinck et al. Pathol Biol 2013;61:149-151 (guidelines SFGM) Ljungman P et al. BMT 2008;42:227-40 (ECIL 2)

Possible intégration chromosomique Seul herpès virus capable de s’intégrer (peut être aussi HHV7) Transmission congénitale Toutes les cellules sont concernées Pas de lien avec une pathologie Problèmes d’interprétation des résultats d’analyse Charges virales ≥ 106 copies/106 cellules Touche 1 à 2% de la population générale Transmissible à la descendance Intérêt avoir prélèvement pré-greffe du donneur et du receveur à analyser si besoin (éventuellement CV sur follicule pileux) A exclure si pathologie suspectée Intérêt monitorage CV Ward JCM 2006;44:1571-4

HHV6: pathogénicité Réactivation allogreffe ~40-60% Pathogénicité vraisemblable Encéphalite 16% si CV ≥ 5 log 8,1% si ≥ 4 log 0% si <4 log, p=0,0009) Tr mémoire puis confusion, tb conscience, convulsions Myélotoxicité (et retard prise de greffe) Mais aussi (discuté) Pneumonies, colites, atteinte endothéliale, GVH, rash, hépatites Décrit aussi chez VIH et SOT Ogata, CID 2013;57:671-81 Ogata BMT 2015: 50:1030-6

Lille Etude 2004-2009 235 patients consécutifs GVH II-IV III-IV Etude 2004-2009 235 patients consécutifs Monitorage 1/sem/PCR quanti 48% avec réactivation dont 95% symptomatiques Fièvre (60), rash (57), diarrhée (51), respi (19), neuro (12) Si HHV6: Retard remontée plaquettes (p=0,003) et plus de GVH grade ≥2 (p=0,009) Diminution survie à 6 mois (90 vs 94% p=0,04) 38 patients traités par ATV sont évaluables 34 baisse significative CV (dont 14 négativation) Dulery et al. BBMT 2012;18:1080-9

Traitement de l’HHV6 Ganciclovir (et valgancyclovir) Foscarnet Cidovofir en 2ème ligne Pas de recos TT préemptif ou prophylaxie Echec proph foscarnet (50mg/kg/j-10j) Posologies « standard » Durée: 2 semaines - 3 ? IRM FLAIR avant/après CDV Camus BMT 2015;50-1385-7 Ogata, BMT 2013;48:257-64 Deconinck et al. Pathol Biol 2013;61:149-151 (guidelines SFGM) Ljungman P et al. BMT 2008;42:227-40 (ECIL 2)

HHV6: perspectives Brincidofovir Artesunate: 1 case report CTL donneur VST (virus specific T cell) partiellement compatibles HLA Stimulation directe PBMC par ag peptides - multiples virus Bonnafous JCV 2013;56:175-6 Hakanova JCV 2013;57:157-60 Papadopoulou STM 2014;242:242ra83

HHV6: Ce que l’on fait en routine à Lille Monitoring en allogreffe PCR sur sang total 1/sem en aplasie puis 1 /sem jusqu’à J100 si GVH CTCD-R, haplo ou cordon Si réactivation, suivi hebdomadaire jusqu’à négativation. PCR systématique (± tissu, LCS, LBA) si T°, diarrhée, rash, ↑ enzymes foie, tb neuro (hors cause évidente). Eliminer intégration chromosomique si CV ≥ 5,5 log Traitement curatif Si réactivation symptomatique (pas d’autre étiologie identifiée) Recommandé et urgent si PCR + LCS Ganciclovir ou foscarnet (selon cytopénies/rein) 14 à 21 jours (selon sévérité) Encéphalite, privilégier GCV (faible passage barrière HM par foscarnet) Discuter dose d’attaque à 10 mg/kg x2/j pendant la 1ère semaine Discuter d’un traitement d’entretien selon les cas

Vignette 3 Prévention GVH Patient de 20 ans AREB, allogreffé le 9/10/14 après chimio d’induction à partir du 4/7/14 Prévention GVH Ciclosporine: 3 mg/k/j (+ methotrexate à J1, J3, J6) Fièvre le 10/10: Tazo/AMK puis caspofungine sur candidémie Monitorage BU: 3+ Hb => Hyperhydratation et transfusions pour objectif plaquettes > 30000/mm et Hb > 10g CV BK virus: Urines: 9,95 log (20/10); 9,25 (27/10); 9,28 (10/11) [Sang: négatif] 3/11: Hématurie macroscopique Echo vésicale normale Sonde pour lavage devant caillots du 5 au 8/11 Cidofovir 5 mg/kg intravesical RAD le 17/11

BK virus Polyomavirus humain Virus à ADN bicaténaire Primo-infection dans l’enfance Séro-prévalence : 75-100 % < 10ans Latence : cellules tubulaires rénales+++ , urothélium+++, Lc B Réactivation : asymptomatique (virurie) symptomatique (immunodéprimé): Greffe de CSH : cystite hémorragique Greffe de rein: néphropathie 1 à 14% - max / 2 ans post T Risque perte fonction greffon Le virus BK (BKv) ainsi nommé d’après les initiales du premier patient chez qui il a été isolé (en 1970) Il s'agit d'un virus à ADN ubiquitaire, (comme le SV40 chez le singe ou le virus JC chez l'homme). La primo-infection survient généralement dans l'enfance, probablement par voie respiratoire et reste la plupart du temps asymptomatique ce qui explique une séroprévalence de 75 à 100% à l’âge de 10 ans. Après cette primo-infection, le virus reste à l'état latent dans l’épithélium du tractus urinaire. Les réactivations se manifestent principalement par des viruries asymptomatiques mais peuvent devenir symptomatiques chez les patients immunodéprimés, causant des sténoses urétérales chez le TR responsables de perte du greffon, des CH chez les allogreffés de CSH ou ayant été rendu responsable de pnp interstielle chez des patients VIH au stade SIDA. Cesaro JAC 2017 Hirsch CMI 2014

BK virus et allogreffe de CSH Cystite hémorragique à BKv: Complication sévère des greffes de CSH Incidence 5-40% Clinique SFU Hématurie Grade 1: micro >=2 j Grade 2: macro Grade 3: caillots Grade 4: caillots + atteinte rénale et/ou vésicale Cesaro JAC 2017

BK virus Diagnostic SFU Hématurie grade 2 min Réplication virale + >7 log / urines (bonne VPN en dessous) Virémie souvent associée: seuil=: >103 c/ml Cesaro JAC 2017

BK virus Suivi de 325 patients consécutifs à Lyon 2007-2011 Définition: hématurie et SFU et virurie et/ou virémie Début/fin des épisodes définis par les hématuries macroscopiques Traitement employé = cidofovir 43 BKv (13,3%): de plus en plus fréquent (23,8% en 2011) Survenue moyenne à J37 de la greffe (après prise de greffe) 44% grade 3 et 9% grade 4 Seul prédicteur de survenue en multivarié: source cellulaire Cordon ou PBMC > moelle Gilis et al. BMT 2014;49:664-670

BK virus Prédicteur de sévérité 39/43: Cidofovir iv 1/43 cipro Pas d’impact de la virurie Corrélation à virémie 39/43: Cidofovir iv + 50% lavages vésicaux Sur 13 échecs/RP Caisson HB (7) Alun (5) Cautérisation/embolisation (7) Cystectomie (1) 1/43 cipro 1 Ig polyvalentes Gilis et al. BMT 2014;49:664-670

Fluoroquinolones et BK virus Portolani et al Antiviral res 1988 Rationnel: inhibition par FQ de l’ADN gyrase du BKv Analyse cohorte retrospective 68 pts (HK) Prophylaxie ATB J0-J50 Baisse pic CV (3x105 vs 2.6 x 109 co/ml) si cipro Pas de différence de mortalité Analyse cohorte retrospective 92 pts 2006-2010 (USA) Cipro 500 x2 J0-J60 depuis mars 2009 Diminution incidence CH depuis cipro: 2,6 vs 20,9% 1 essai randomisé en T rénale (levoflo) Pas de différence virurie (28vs 33%) mais plus de BGN R et tendinites…. Leung et al. CID 2005;40:528-37 Miller et al. BBMT 2011;17:1176-81 Knoll et al. JAMA 2014;312:2106-14

Traitement CH à BK virus TT symptomatique et ↓ immunosuppression Pas de traitement standard reconnu Cidofovir CII en iv, non coté en intravésical Hyperbarie CIII Colle fibrine CIII Case reports et petites séries rétrospectives Leflunomide, vidarabine, lévofloxacine, facteur XIII, acide hyaluronique, estrogenes, therapie cellulaire: non coté Formes sévère: cautérisation, embolisation, cystectomie Cesaro JAC 2017

Cidofovir intra-vésical SFU : hématurie, dysurie, douleurs vésicales + ECBU stérile Virémie+ et virurie+ Virémie– et virurie + Co-infection(s) ? CDV intraveineux 0,5 mg/kg/sem. Cidofovir intra-vésical 5 mg/kg/sem. Monitorage des SFU, virémie + virurie/sem Lavages intra-vésicaux Lavages intra-vésicaux Diminution > 1log après 2 sem : poursuite CDV même dose jusqu'à virémie indétectable Diminution < 1log : augmenter le CDV à 1mg/kg/sem, diminuer IS si possible Réponse+ après 2 cycles de CDV intra-vesical : poursuite hebdo Pas de réponse après 2 cycles de CDV intra-vésical : switch pour IV Algorithme Lyon, Diapo F. Ader

JC virus Polyomavirus humain Incidence Traitement Leuco encéphalite multifocale progressive Incidence Transplantation: Cœur ou poumon: 1,3/1000 patients années Natalizumab (SEP): 2,1 - 10/1000 patients années VIH (pré CART): 2,4/1000 patients années Traitement Réduction immunodépression (CART/VIH; ech plasmat/SEP) Brincidofovir: activité in vitro Hirsch CMI 2014

Cas clinique Homme 52 ans Allogreffe familiale pour SMD en 2009 TVO modéré sous Symbicort Plusieurs épisodes septiques dont pneumonies début 2011 et fin 2012 Mars 2013: hospitalisé autre hôpital pour fièvre à 39.6°C et myalgies Auscultation normale , syndrome interstitiel , AgU - , HC stériles Mis sous Augmentin Ciflox et transfert A l’entrée apyrétique , quelques râles crépitants aux bases Sat =96% Diapo Dr Ph Ramon

CRP = 245 mg/L ; GB=6100/mm3 ; PCT=0.53ng/ml 04/03/2013 CRP = 245 mg/L ; GB=6100/mm3 ; PCT=0.53ng/ml Poussée fébrile a J3 , LBA sous AG Diapo Dr Ph Ramon

04/03/2013

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Evolution clinique rapidement favorable, arrêt O2 et sortie

Pneumonies virales et allogreffe Cause importante de morbi/mortalité Dégradation parfois irreversible fonction respiratoire Cohorte 110 greffes pédiatriques 18 pneumopathies non infectieuses (16%) 12 bronchiolites oblitérantes (11%) Seul prédicteur en multivarié Virose respiratoire avant J100 (HR 8,4) Versluys et al. BBMT 2010;16:782-91

Virus respiratoires et hématologie Résultats tous LBA 2012/2013 Allogreffe Autres hémopathies Total 124 30 Positifs 32 (26,6%) 6 (20%) Rhinovirus 11 2 VRS 10 1 Grippe 4 Parainfluenzae 3 Coronavirus Bocavirus Adenovirus Dr Ph Ramon, données non publiées

Virus et pneumonies graves 100 patients ID admis en réanimation pour défaillance respiratoire 65 onco-hématologie Aspiration naso-pharyngée et/ou LBA Identification virus 47% avec PCR multiplex vs 8% en IF Pas de différence PCR +/- Ventilation mécanique: 58 vs 76% (p=.09) Choc: 43 vs 53% (p=.41) DC en réa: 17 vs 28% (p=.27) Schnell et al. Respir Med 2012:106:1184-91

Virus respiratoires: recommandations Rechercher virus respiratoires si symptomes infection VRS ou VRI chez greffés ou candidats à la greffe AII De préférence BII écouvillons pour VRS LBA (à la limite aspiration trachéale) pour VRI Tester pour Grippe A et B, VRS, parainfluenza AII Autres virus: selon exposition, épidémio locale ou 1ère ligne négative BIII Si VRI discuter LBA, voire biopsie pulmonaire BII Hirsch et al. CID 2013;56:258–66 (ECIL4) Rhino, metapneumo, corona, parainfluenza, entero, polyoma, boca etc…

Exemple Lille Allogreffe Autres situations Symptôme d’infection des voies respiratoires supérieures écouvillon nasal (ou lavage nasal en cas de thrombopénie réfractaire) Symptômes d’infection des voies respiratoires inférieures discuter lavage broncho-alvéolaire (aspiration trachéale si contre-indication) PCR: VRS, grippeA/B, parainfluenzae, rhinovirus, enterovirus, adénovirus, coronavirus Autres situations Ecouvillon/PCR grippe en période épidéique si signes VRI PCR multiplex au coup par coup

Complications pulmonaires tardives non infectieuses de l’allogreffe Voies aériennes Bronchite lymphocytaire/bronchiolite Bronchiolite oblitérante Maladie vasculaire Hémorragie intra-alvéolaire Thrombo-embolique Maladie veno-occlusive Thrombus cytolytique pulmonaire Plèvre Parenchyme Oedème interstitiel Hémorragie intra-alvéolaire Dommage alvéolaire diffus Pneumonie interstitielle lymphoïde Pneumonie organisée Pneumonie interstitielle non spécifique Fibrose interstitielle Bergeron et al. Rev Mal Respir, 2008 ;25:173-83.

Cas clinique Patient de 24 ans LAM1 mars 2011 Allogreffe en juillet 2011 GVH cutanée stade II grade 1 2/2012: tableau aigu fébrile depuis 3 semaines avec toux

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VRS Infection fréquente: Automne hiver Atteinte VRS puis VRI 0,3-2,2% LA pédiatriques 1-12% allogreffe Automne hiver Atteinte VRS puis VRI Complications TVO si infection < J100 Pneumonies : 38% dont 32% DC Hirsch et al. CID 2013;56:258–66 (ECIL4)

VRS Etude rétrospective 280 VRS 1996-2009 29% pneumonies 16% DC dans les 3 mois Ribavirine: principal réducteur de mortalité en MV Shah et al. JAC 2013;68:1872-80

VRS: recommandations Traitement Ribavirine: Pas d’études de bonne qualité Ribavirine: Aérosols 2g en 2h / 8 h ou 6g en 18 h/j 7–10 j (BII). PO BIII ou IV si voie PO impossible : 10-30 mg/kg/j en 3 prises Si infection VRI, association possible à IG Schéma progressif ribavirine systémique J1: dose de charge 600 mg puis 200 mg/8h J2: 400 mg/8h J3: 10 mg/kg/8h Gueller et al. TID 2013;15:435-440 Hirsch et al. CID 2013;56:258–66 (ECIL4)

Parainfluenza Infection symptomatique 2-7% des hémopathies 70% VRS / 30% VRI Cohorte 200 patients (USA) 9% DC J30 si pneumonie Traitement Pas d’études Ribavirine +/- Ig Chemaly et al. Blood 2013;56:258–66 Hirsch et al. CID 2013;56:258–66

Grippe et hémopathies Epidémies nosocomiales décrites Excretion virale prolongée 8-13/j étude Européenne 2009 286 cas 33% pneumonie, 16% VM, 6% DC 7/75 (9.3%) R-oseltamivir Reco ECIL Diagnostic par PCR/écouvillon nasopharyngé Vaccin famille/entourage/personnel de santé AII Greffés, après J100 AII avec 2ème dose à 3-4 S BII LA: après induction, quand PNN et Ly > 500 BII Ljungman et al. Haematologica 2011;96:1231-5 Engelhard et al. TID 2013;15:219-32 (ECIL4)

Traitement grippe et hémopathies Prophylaxie post exposition 10j CIII Greffe < 12 mois ou IS sévère LA pendant chimiohérapie Curatif pour grippe prouvée/probable Greffe ou LA jusqu’à 6 mois après chimio AII oseltamivir /12h – 10j BII 75 mg formes standard 150 mg formes sévères Si symptomes persistants: re PCR /5-7j et TT jusqu’à négativation CIII Forme sévères ou prolongées: recherche résistance BIII Alternative: zanamivir inhalé BII Si tb absorption: zanamivir iv CIII Engelhard et al. TID 2013;15:219-32 (ECIL4)

Autres virus respiratoires: Metapneumovirus Proche du RSV Mortalité des pneumonies peut atteindre 43% à J100 Certains centres utilisent ribavirine et/ou Ig Coronavirus, rhinovirus, enterovirus, polyomavirus, bocavirus etc… Pas de recommandations Renaud et al. BBMT 2013;19:1220-6 Hirsch et al. CID 2013;56:258–66

Virus respiratoires et greffe d’organes solides Peu de données Controverse sur rôle dysfonction pulm chronique/ T poumon La grippe peut donner des formes graves Inhibiteurs neuraminidase (dose standard) quelle que soit la durée des symptômes Autres virus: VRS: ribavirine PIV: ribavirine +/- Ig Manuel et an, CMI 2014;20(s7):102-8

Parvovirus b19 Complique ~3% des hémopathies malignes Allogreffe Eythème migrateur, prurigineux pouvant simuler GVH Anémie Pancytopénie Retard à la prise de greffe Diagnostic PCR sang Traitement éventuel Ig polyvalentes Tong et al. JAAD 2015;in press Lackner et al. PIDJ 2011;30:440-2

Adénovirus Virus à ADN Non enveloppé = résistant en milieu extérieur >60 sérotypes en 7 groupes ou « espèces» : A - G Transmission respiratoire ou oro-fécale Porte d’entrée: naso-pharyngée ou conjonctivale Diffusion : contiguité dans les voies respiratoires voie lymphatique voie sanguine (formes sévères) Sites de multiplication : épithélium respiratoire tissus lymphatique (site de persistance) Matthes-Martin et al. TID 2012;14:555-63. (ECIL4)

Pathogénie Maladies généralement bénignes chez le sujet sain: Infections respiratoires hautes Conjonctivites Gastro entérites Formes sévères AdV14: USA (qq cas en Irlande) Maladie disséminée à adénovirus chez enfants immunodéprimés Atteinte multi-organe Mortalité : 60 - 80% Virémie Matthes-Martin et al. TID 2012;14:555-63. (ECIL4)

Méthodes de diagnostic Sérologie (non spécifique de type) : Quasi toujours + Recherche du virus dans selles et/ou gorge Recherche directe des Ag du virus (ELISA, immunochromato) + culture Recherche du virus dans sang PCR quantitative Matthes-Martin et al. TID 2012;14:555-63. (ECIL4) Jeulin CMI 2011;17:1674-80

Adénovirus chez l’allogreffé Infection fréquente Enfant: 6-28% Adulte: 0-6% Létalité 13-50% 2-6% TRM chez patients à haut risque Survient vers M2/3 post greffe Diagnostic PCR quantitative Dépistage systématique 1/sem si 1 FdR AII/BIII Atteintes de sévérité variable Pneumonie Entérite Hépatite Néphrite Rétinite Encéphalite Matthes-Martin et al. TID 2012;14:555-63. (ECIL4)

Adénovirus: traitements Efficacité in vitro Ribavirine Actif sur sérotypes C, et certains ABD Concentration active généralement toxique Ganciclovir Données invitro, activité modeste Cidofovir Actif sur tous les sérotypes Brincidofovir Pas d’étude clinique de bonne qualité Matthes-Martin et al. TID 2012;14:555-63. (ECIL4)

Brincidofovir Utilisation en Sauvetage 1 à 3 mg/kg/sem 13 patients après échec cidofovir 1 à 3 mg/kg/sem 61% réponse à 1 sem 69% à 8 sem (négativation CV ou baisse 2 logs) Florescu et al. BBMT 2012;18:731-8

Essai randomisé: brincidofovir / virémie asymptomatique 48 allog CSH BCV 1/sem vs 2/sem vs PCB – 6 à 12 s CV med: 4,6log Med tt: 38j Echec du TT (NS) Mortalité (NS) BCV 2/sem: 21 14 BCV 1/sem: 38 31 Placebo: 33 39 Grimley, BBMT 2017

Adénovirus: recommandations Prophylaxie/préemptif Pas de prophylaxie BIII Cidofovir si virémie et 1 FdR BII Curatif Diminution IS AII Cidofovir = 1ère ligne BIII Mais données de faible qualité Ribavirine: non recommandé CIII CTL spécifiques anti ADV (en essais clinique si possible) BIII Matthes-Martin et al. TID 2012;14:555-63. ECIL4

Perspectives CTL VST (virus specific T cell) Stimulation directe PBMC par ag peptides - multiples virus Naik JACI 2016 Papadopoulou STM 2014;242:242ra83

Adv: ce que l’on fait en routine à Lille Monitoring PCR sang 1 /sem jusqu’à J100 si GVH CTCD-R, haplo ou cordon Si réactivation, suivi 1/sem jusqu’à négativation. PCR systématique (± tissu ou LBA) si T°, diarrhée, rash, ↑ enzymes foie. Recherche systématique dans les selles (chromatographie) si diarrhée Recherche urines et salive (direct + culture) si positif selles ou sang Traitement Pré-emptif : asympto ET PCR sang >3 log/ml ET groupe à risque (GVH CTCD-R, haplo, cordon, antiCD52) Discuter balance bénéfice/risque Curatif : si symptomatique et PCR positive sur au moins 2 sites Cidofovir: 5 mg/kg/sem (J1, J8 puis / 2 sem jusqu’à négativation PCR) Si échec/contre-indication : Ribavirine (si sérotype C): PO ou IV (en ATU) ~15 mg/kg/j CTL spécifiques anti-ADV (protocole).

Hépatite B Dépistage avant chimio/greffe AI Indications TT Ag HBs, Ac HBc, Ac HBs Selon: ADN, HVD Indications TT Receveur – et donneur Ac HBc+ = tt antiviral AIII +/- IGHB BIII Ag HBs + / Greffe et HBc+ TT jusqu’à 12 après TT AI Choix molécule selon ADN HVB AI < 2000 UI/ml: toutes molécules dont lamivudine > 2000 UI/ml: entecavir ou tenofovir Choix molécule selon durée TT AII >12 mois: entecavir ou tenofovir Mallet et al. ECIL5 @kobe.fr/ecil/

Autres hépatites HVC HVA HVE Dépistage: Ac (avant chimio/greffe ou si LNH B) PCR si greffe ou Ac AII Donneur HVC PCR+: pas CI absolue BIII HVA IgG systématique BIII Retarder greffe si virémie Vaccin/patients à risque HVE Chronique: discuter baisse IS / ribavirine Mallet et al. ECIL5 @kobe.fr/ecil/

HSV Traitement préventif Traitement curatif Rares échecs cliniques Patients séronégatifs pour l’HSV: aucune Patients HSV+: Valaciclovir 500 mg 2x/j (famciclovir marche aussi) AII Aciclovir IV 250 mg/m2 ou 5 mg/kg/12h AI Traitement curatif Acyclovir IV 250 mg/m2 ou 5 mg/kg/8 h – 7-10j AI Pneumonies ou méningo encéphalite: double dose 14-21j CIII Rares échecs cliniques Rechercher résistance Foscarnet 60 mg/kg/12 h iv ou 40 mg/kg/8h iv – 7-21j BIII Cidofovir 5 mg/kg/sem – 2 sem puis /2sem BIII Probenecide + hydratation Styczynski et al. BMT 2009,43:757-770 (ECIL2) 97

VZV Séroprévalence dans la population en diminution régulière Cohortes historiques: Zona chez >50% allogreffe et 25% LA Manifestations cliniques Varicelle généralisée, parfois hémorragique Atteinte viscérale: pneumonie, encéphalite Zona extensif nécrotique Diagnostic par PCR Sang Vésicules LCR Styczynski et al. BMT 2009,43:757-770 (ECIL2)

VZV Dosage Ac VZV avant greffe Traitement préventif VZV- Vaccination de l’entourage BIII Eviter contage (y compris si patients vaccinés VZV) AII Prévention transmission dans les services: PC contact et air BIII Si contage et patient séronégatif à risque (LA sous chimio ou CTCD, allogreffés en GVHc ou sous IS ou greffe < 2 ans) Ig (anti VZV 0,2-1 ml/kg) ou totales (300-500 mg/kg) dans les 96h AII Valaciclovir 500/100 mg/8h (ou famciclovir ou acyclovir) de J3 à J21 Traitement préventif VZV+ Valaciclovir 500 1-2/j (ou acyclovir) Durée min 1 an pour allo AII (+ si GVHc/IS BII) Styczynski et al. BMT 2009,43:757-770 (ECIL2)

VZV Traitement curatif Alternatives si résistance AIII Varicelle cutanée: Acyclovir IV 500 mg/m2 /8 h AI Varicelle viscérale isolée idem AIII TT oral: valaciclovir 100mg/8h possible si lésions localisées stables CII Durée: 7j min (au moins jusqu’à croutes+ 2j) Alternatives si résistance AIII Foscarnet 60 mg/kg/12 h iv Cidofovir 5 mg/kg/sem – 2 sem - Probenecide + hydratation Styczynski et al. BMT 2009,43:757-770 (ECIL2)

Conclusion: Infections virales et immunodépression Multiples espèces Gravité variable Diagnostic = biologie moléculaire Colonisation vs infection Peu d’options de traitement