Dermatite atopique Dr Audrey Nosbaum (Lyon) Directeur de la publication : Claudie Damour-Terrasson - Rédacteur en chef : Pr Vincent Descamps (Paris) Attention, ceci est un compte-rendu de congrès et/ou un recueil de résumés de communications de congrès dont l’objectif est de fournir des informations sur l’état actuel de la recherche ; ainsi, les données présentées sont susceptibles de ne pas être validées par les autorités de santé françaises et ne doivent donc pas être mises en pratique. Le contenu est sous la seule responsabilité du coordonnateur, des auteurs et du directeur de la publication qui sont garants de son objectivité.

Déclaration de liens d’intérêts Audrey Nosbaum déclare avoir des liens d’intérêts, en tant qu’investigateur et/ou consultant et/ou orateur et/ou pour des subventions de recherche, avec Sanofi Genzyme, Novartis, Janssen-Cilag, GSK, Pierre Fabre, Bioderma.

Étude de phase III méthotrexate versus ciclosporine Coup de cœur 1 Étude de phase III méthotrexate versus ciclosporine Goujon C, Viguier M, Staumont-Sallé D et al. Methotrexate versus cyclosporine in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis: a phase III randomized noninferiority trial. J Allergy Clin Immunol Pract 2017 Sep 26 [Epub ahead of print].

Étude de phase III méthotrexate versus ciclosporine Coup de cœur 1 Étude de phase III méthotrexate versus ciclosporine 1re étude randomisée de non-infériorité comparant l’efficacité et la tolérance du méthotrexate et de la ciclosporine dans le traitement de la DA modérée à sévère chez l’adulte Objectif principal : SCORAD 50 à S8 (sinon augmentation des doses) Objectif secondaire : EASI 50 pendant 24 semaines Sélection Augmentation des doses si amélioration < SCORAD 50 Ciclosporine 2,5 mg/kg/j 2,5 ou 5 mg/kg/j Méthotrexate 15 mg/sem. 15 ou 25 mg/sem. S-1 S0 S1 S4 S6 S8 S16 S20 Critère principal S12 S24 111 patients sélectionnés 97 patients randomisés Ciclosporine A (n = 47) Méthotrexate (n = 50) D’après Goujon C et al. J Allergy Clin Immunol Pract 2017 (Epub ahead of print), actualisé

Étude de phase III méthotrexate versus ciclosporine Résultats Étude de phase III méthotrexate versus ciclosporine SCORAD 50 EASI 50 Méthotrexate 15 mg/sem. 25 mg/sem. Méthotrexate 15 mg/sem. 25 mg/sem. À 8 semaines de traitement  Pas de démonstration de la non infériorité du méthotrexate 15 mg/sem. versus ciclosporine 2,5 mg/kg/j Augmentation des doses 56 % des patients traités par méthotrexate 49 % des patients traités par ciclosporine À partir de 20 semaines  Non-infériorité du méthotrexate atteinte pour EASI 50 D’après Goujon C et al. J Allergy Clin Immunol Pract 2017 (Epub ahead of print), actualisé

Étude de phase III méthotrexate versus ciclosporine Résultats Étude de phase III méthotrexate versus ciclosporine Ciclosporine Méthotrexate Total Patients (n) 47 50 97 Événements indésirables (n) 123 117 240 Événements indésirables liés au traitement, n (%) 68 (55) 35 (30) 103 Événements indésirables sévères (n) 1 Effets indésirables non liés au traitement ayant mené à une interruption de traitement 4 Effets indésirables liés au traitement ayant mené à une interruption de traitement 2 3 Patients avec au moins 1 effet indésirable, n (%) 37 (79) 41 (82) 78 (80) Patients avec effets indésirables liés au traitement, n (%) 25 (53) 20 (40) 45 (46) Patients avec un effet indésirable menant à une interruption de traitement Événements indésirables notables Infections Infections extracutanées Infections cutanées 10 5 6 16 11 Troubles digestifs 9 20 Troubles neurologiques Céphalées Fatigue Crampes Paresthésies Troubles dermatologiques Hypertrichoses Hyperplasie gingivale Autres (acné, HPV) Hypertension p < 0,0001 Effets indésirables liés aux traitements Significativement moins de cas avec le méthotrexate Pas de myélosuppression D’après Goujon C et al. J Allergy Clin Immunol Pract 2017(Epub ahead of print), actualisé

Étude de phase III méthotrexate versus ciclosporine Conclusion Étude de phase III méthotrexate versus ciclosporine Méthotrexate 25 mg/sem. améliore les DA modérées à sévères Efficacité identique à la ciclosporine 5 mg/kg/j Meilleur profil de tolérance Prescription en ville comme à l’hôpital Le méthotrexate pourrait donc être proposé en première ligne en cas de résistance aux traitements locaux bien conduits D’après Goujon C et al. J Allergy Clin Immunol Pract 2017 (Epub ahead of print), actualisé

Étude de phase III – Dupilumab Coup de cœur 2 Étude de phase III – Dupilumab Blauvelt A, de Bruin-Weller M, Gooderham M et al. Long-term management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-year, randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017;389(10086):2287-303.

Adultes avec DA modérée à sévère Coup de cœur 2 Étude de phase III – Dupilumab 1er anticorps monoclonal anti-IL4Rα approuvé par la FDA dans la DA CHRONOS : 1re étude avec schéma de vie réelle, sur 52 sem., associant dupilumab et anti-inflammatoires locaux ALD Objectif principal : EASI 75 à S16 Objectifs secondaires : efficacité et tolérance à S52 Dupilumab 300 mg/sem. (n = 270) Placebo (n = 264) R (3:1:3) double aveugle Adultes avec DA modérée à sévère 300 mg/2 sem. (n = 106) D’après Blauvelt A et al. Lancet 2017;389(10086):2287-303, actualisé

Étude de phase III – Dupilumab Résultats Étude de phase III – Dupilumab Dupilumab 300 mg/sem. Dupilumab 300 mg/2 sem. Placebo 69 % 65 % 64 % 64 % 23 % 22 % Patients (n) 15 5 6 56 19 22 106 34 45 136 51 61 158 49 68 171 58 65 176 63 62 177 61 63 188 64 69 184 60 64 174 64 64 182 61 66 177 61 67 176 58 62 177 60 62 173 58 57 Amélioration similaire du PGA, SCORAD, DLQI et score de prurit (NRS). Placebo + dermocorticoïdes (n = 264) Dupilumab 300 mg/2 sem. + dermocorticoïdes (n = 89) Dupilumab 300 mg/sem. + dermocorticoïdes (n = 270) % de patients ayant eu des poussées de DA 41 % (130) 14 % (15) ; p < 0,0001 13 % (40) ; p < 0,0001 D’après Blauvelt A et al. Lancet 2017;389(10086):2287-303, actualisé

Étude de phase III – Dupilumab Résultats Étude de phase III – Dupilumab Placebo + TCS (n = 315) Dupilumab 300 mg/2 sem. + TCS (n = 110) Dupilumab 300 mg/sem. + TCS (n = 315) Nombre total d’effets indésirables Nombre total d’effets indésirables sérieux 1 493 22 478 5 1 482 10 Patients avec événements indésirables ≥ 1 d’événements indésirables Décès ≥ 1 d’événements indésirables sérieux Événements indésirables liés au traitement ayant mené à une interruption de traitement 84 % (266) 5 % (16) 8 % (24) 88 % (97) 4 % (4) 2 % (2) 83 % (261) < 1 % (1) 3 % (9) Événements indésirables (SOC-PT) Infections Rhinopharyngites infections respiratoires hautes Sinusites Rhume 58 % (182) 19 % (61) 10 % (32) 5 % (17) 57 % (63) 23 % (25) 10 % (11) 53 % (166) 19 % (60) 14 % (43) 6 % (18) Troubles oculaires Conjonctivites 15 % (46) 8 % (25) 31 % (34) 14 % (15) 32 % (102) Troubles cutanés et sous-cutanés Dermatite atopique 53 % (167) 46 % (144) 28 % (31) 18 % (20) 33 % (103) 17 % (52) Symptômes généraux et réactions au point d'injection Réaction sur le site d’injection 16 % (50) 26 % (29) 15 % (16) 26 % (81) Troubles respiratoires Asthme 17 % (53) 6 % (19) 12 % (13) 5 % (5) 14 % (45) 1 % (2) Troubles neurologiques Céphalées 12 % (38) 9 % (10) Infections cutanées non herpétiques Infections herpétiques 18 % (56) 11 % (12) 7 % (8) 8 % (26) 7 % (22) Pas d’anomalie biologique Pas de sur-risque d’infection systémique ≈ 15 % de conjonctivites non infectieuses ≈ 15 % de réactions aux sites d’injection Diminution du risque d’infection cutanée non herpétique TCS : dermocorticoïdes. D’après Blauvelt A et al. Lancet 2017;389(10086):2287-303, actualisé

Étude de phase III – Dupilumab Synthèse Étude de phase III – Dupilumab Dupilumab dans la DA modérée à sévère Efficace avec réponse maintenue au cours du temps (52 sem.) Réduction significative des poussées Excellent profil de tolérance Étude CHRONOS  Données pertinentes pour la pratique du fait de l’association dupilumab + anti-inflammatoires locaux Effet placebo : l’étude clinique favorise l’adhérence et l’efficacité des traitements locaux  Incite à poursuivre les interventions favorisant l’observance (éducation thérapeutique) D’après Blauvelt A et al. Lancet 2017;389(10086):2287-303, actualisé

Prévention primaire de la dermatite atopique Coup de cœur 3 Prévention primaire de la dermatite atopique Simpson EL, Chalmers JR, Hanifin JM et al. Emollient enhancement of the skin barrier from birth offers effective atopic dermatitis prevention. J Allergy Clin Immunol 2014;134(4):818-23.

Phase d’initiation de la DA Coup de cœur 3 Prévention primaire de la dermatite atopique Phase d’initiation de la DA Une barrière cutanée altérée Principale anomalie conduisant à la DA et aux sensibilisations alimentaires chez l’enfant Cible des émollients 1. Altération de la barrière (mutation de la filaggrine ou sécheresse induite par les lavages ou l’environnement) 2. Pénétration d’allergènes et d’irritants Allergènes Cellules présentatrices d’antigènes 3. Inflammation due aux lymphocytes T, initiée par les kératinocytes et les cellules dendritiques Émollient Kératinocytes D’après Simpson EL et al. J Allergy Clin Immunol 2014;134(4):818-23, actualisé

Phase d’initiation de la DA Contexte Prévention primaire de la dermatite atopique Phase d’initiation de la DA Prévention de la DA Une barrière cutanée altérée Principale anomalie conduisant à la DA et aux sensibilisations alimentaires chez l’enfant Cible des émollients 1. Altération de la barrière (mutation de la filaggrine ou sécheresse induite par les lavages ou l’environnement) Les émollients améliorent la barrière cutanée et bloquent la cascade inflammatoire 2. Pénétration d’allergènes et d’irritants Allergènes Un traitement par émollient dès la naissance prévient-il la survenue de DA chez des nourrissons à risque ? Cellules présentatrices d’antigènes 3. Inflammation due aux lymphocytes T, initiée par les kératinocytes et les cellules dendritiques Émollient Kératinocytes D’après Simpson EL et al. J Allergy Clin Immunol 2014;134(4):818-23, actualisé

Nouveau-né à risque de DA Méthodologie Prévention primaire de la dermatite atopique Étude multicentrique contrôlée randomisée en 2 bras parallèles 124 nouveau-nés à risque de DA Atopie avérée au premier degré Intervention : application quotidienne d’émollient Huile, crème ou pommade Sur l’ensemble du corps, sauf scalp Débutée dans les 3 premières semaines de vie et pendant 6 mois Émollient quotidien (n = 64) Contrôles (n = 60) R (1:1) Nouveau-né à risque de DA Incidence de la DA après 6 mois ? Observance au traitement ? D’après Simpson EL et al. J Allergy Clin Immunol 2014;134(4):818-23, actualisé

Prévention primaire de la dermatite atopique Résultats Prévention primaire de la dermatite atopique Au cours des 6 mois de l’intervention 85 % des enfants ont été traités par émollients ≥ 5 jours/semaine Galénique préférée par les parents Crème ou gel : 67 % Huile : 23 % Pommade : 10 % D’après Simpson EL et al. J Allergy Clin Immunol 2014;134(4):818-23, actualisé

Prévention primaire de la dermatite atopique Résultats Prévention primaire de la dermatite atopique Au cours des 6 mois de l’intervention 85 % des enfants ont été traités par émollients ≥ 5 jours/semaine Galénique préférée par les parents Crème ou gel : 67 % Huile : 23 % Pommade : 10 % 50 % de réduction de l’incidence de la DA grâce au traitement émollient dès les premiers jours de vie chez les nouveau-nés à risque (IC95 : 0,28-0,90 ; p = 0,017) Pour mémoire : 15 à 20 % de la population adulte européenne est atopique Quid de la prévention des sensibilisations et allergies alimentaires ? 23/43 12/55 50 % de réduction du risque relatif de DA D’après Simpson EL et al. J Allergy Clin Immunol 2014;134(4):818-23, actualisé

En résumé, pour la pratique Prévention primaire de la DA Efficacité de la prévention primaire de la DA par des applications quotidiennes d’émollients chez les nouveau-nés à risque, dès les premiers jours de vie Simpson EL et al. J Allergy Clin Immunol 2014;134(4):818-23. Méthotrexate Le méthotrexate à 25 mg/sem. est aussi efficace que la ciclosporine à 5 mg/kg/j, mais il est mieux toléré pour le traitement des DA modérées à sévères Sa prescription est possible en ville comme à l’hôpital Goujon C et al. J Allergy Clin Immunol Pract 2017 (Epub ahead of print). Dupilumab Le dupilumab est la première biothérapie disponible pour les DA modérées à sévères Associé aux anti-inflammatoires locaux, il améliore de façon prolongée la DA avec un excellent profil de tolérance Blauvelt A et al. Lancet 2017;389(10086):2287-303.