Plan du cours I Eléments du SRA - Rénine - Angiotensinogène (Ago), Angiotensine I (AgI) - Angiotensine II (Ag II) - Enzyme de conversion, Récepteurs de l ’AgII II Régulation de la sécrétion de rénine rénale III Actions du SRA systémique - Pression artérielle - Aldostérone - Autres sites d ’action du SRA IV Invalidation des gènes VI Applications pratiques des inhibiteurs du SRA

Système Rénine Angiotensine Octobre 2005 Dr Michèle Déchaux MCU-PH Hôpital Necker

Le rein

Néphron aspect replié du néphron

Appareil juxta glomérulaire La rénine est sécrétée dans l ’AJG

l ’appareil juxta glomérulaire glomérule Artériole artériole afférente efferente Macula densa Tube distal

La rénine circulante Origine : rein Binéphrectomie : Disparition quasi complète de la rénine active Mais il existe de nombreux systèmes Rénine Angiotensine « locaux » rein endothélium vasculaire glande surrénale cerveau gonades

Le SRA systémique Rénine rénale Angiotensinogène (Foie) Angiotensine I Angiotensine II Récepteurs AT1 et AT2 Enzyme de conversion Protéases fragments inactifs Extra cell Intra cell Internalisation Inactivation Réponses cellulaires contraction, sécrétion Régulation gènes rénine, Ago ACE,AT1 et 2

Sécrétion de la rénine rénale dans les cellules épithélioïdes - cellule musculaire lisse + cellule épithéliale, cellules myoépithéliales histologie embryonnaire : rénine dans le corps en S pas dans AJG - artérioles afférentes +++ efférentes + - surtout néphrons corticaux

Cellules myoépithéliales Reticulum endoplasmique Golgi (glycosylation) protogranules Stockage RI RI 2 formes de rénine sécrétées : RI : rénine inactive RA : rénine active RA

Synthèse et Sécrétion de rénine Sécrétion de prorénine par les cellules JG Prorénine clivée en rénine par une enzyme protéolytique La rénine active est stockée dans des granules de sécrétion sécrétée dans la circulation sous forme de - prorénine (90%) - et de rénine active

Différents éléments du SRA

La prorénine circulante Rôle inconnu Pas d ’effets hémodynamiques Pas d ’effets de transformation en rénine active dans la circulation Rôle dans la fonction de reproduction ??? (sécrétion utérine, sécrétion différente selon la phase du cycle….)

Angiotensinogène Substrat de la rénine Synthèse hépatique, peu régulée mais aussi dans le cerveau, le rein, le placenta, les ovaires peu stockée Spécificité d ’espèce Scindée par la rénine leucine-----leucine leucine-----valine chez l ’Homme Hétérogénéité de l ’Agène circulant PM : 61400, glycosylée

Angiotensinogène (Ao) AgII générée Vmax 1/2 Vmax Concentration d ’Ago Kd La concentration plasmatique est égale au Kd

Facteurs de régulation de la synthèse d ’Angiotensinogène Augmentation de la synthèse avec - Ag II - H Thyroïdiennes - Estrogènes (pilule) - Glucocorticoïdes - Binéphrectomie Dimution de la synthèse avec - IEC, Captopril, Enalapril

Angiotensine I 10 acides aminés pas d ’effets physiologiques accumulation sous IEC mais pas d ’effets Rôle inhibiteur du desAgI ???

Enzyme de conversion Localisation - poumons - systèmes locaux Biochimie - glycoprotéine : 25 à 30 % d’hydrates de carbones Rôle physiologique Angiotensinogène Kininogène Rénine Kallicréine AgI Bradykinine* Enz Conv AgII** Heptapeptides inactifs Peptides inactifs * vasodilatation ** vasoconstriction

Angiotensine II C ’est l ’effecteur du SRA 2 effets principaux -vasoconstriction et augmentation de la PA - Stimulation de la sécrétion d ’Aldostérone D ’autres effets - augmentation de la sécrétion de l ’AVP - augmentation de la soif Feed back AgII et Rénine AgII (-) Rénine

Récepteurs de l ’angiotensine II Deux types de récepteurs - AT1---> toutes actions connues, vasoconstriction, sécrétion d’aldostérone action F de croissance cellulaire, localisation: cell musc lisses corticosurrénale, rein cerveau, cœur, gonades

Récepteurs de l ’angiotensine II - AT2 ---> vie fœtale +++ décroissance à la naissance localisation: médullosurrénale utérus SNC Distribution différente selon la période de vie et les conditions physiologiques

Historique du SRA 1898 : découverte de la rénine 1934 : ischémie rénale ==> HTA 1938 : substance vasopressive découverte à partir d ’extraits rénaux 1939/40 : angiotensine = hypertensine Dosages : 1967 : mesure de l ’angiotensine II dans le plasma 1969 : mesure de l ’activité rénine plasmatique Blocage du SRA 1971 : saralazine 1975 : captopril : IEC 1980 : inhibiteurs de la rénine: téprotide 1990 : losartan : inhibiteur non peptidique des récepteurs AT1 de l ’AII

Régulation de la sécrétion de rénine

Régulation de la sécrétion de rénine (1) b2 agoniste Histamine PGs Adénylate cyclase ATP AMPc Protéine kinase C P Protéines Golgi Ca++ calmoduline AgII, AVP a1agoniste Stockage NO adénosine Ca++ GMPc Granule de rénine

Régulation de la sécrétion de rénine (2) Pression dans l ’art afférente Débit de Na dans la macula densa b2 stimulation nerf S ANF Appareil juxta glomérulaire - Rénine Angiotensinogène AgI AgII Vasoconstriction aldostérone Pression artérielle LEC

Inhibition du SRA b2(-) Ac anti-R Angiotensinogène Angiotensine I Angiotensine II Pepstatine analogues de l ’Ago IEC captopril énalapril Rénine Enz de Conversion Récepteurs AT1 Récepteurs AT2 Losartan, Ibesartan etc… Saralazine inhibiteurs spécifiques

Le Système rénine angiotensine

Effets hémodynamiques et trophiques du SRA

SRA et pression artérielle Action de l ’AII Action des inhibiteurs Traitement de l ’hypertension artérielle

Cellule musculaire lisse Actions de l ’AngII et de l ’ANF PLC G Ca++ Ca++ DAG IP3 ANF GMPc Ca++ Protein Kinase C Calmoduline Chaine légère de la myosine Contraction Na+ H+

Vasoconstriction périphérique Mécanisme : Augmentation de la concentration du calcium intracellulaire Facilite le relargage des catécholamines dans les terminaisons nerveuses périphériques Accroît l ’effet presseur des catécholamines un des plus puissants hypertenseurs Territoires intéressés: - mésentérique - cutané - autres ...

Effet vasoconstricteur de l ’angiotensine II Test chez l ’Homme perfusion d ’AgII 5 à 10 ng/kg /min --> augmentation de 20 mm Hg de la P.Artérielle Effets des inhibiteurs - saralazine - IEC - anti récepteurs de l ’AgII diminution d ’environ 10 % de la PA chez le sujet normal Effets plus importants si bilan sodé négatif

Action des inhibiteurs du SRA sur la pression artérielle (rats Sprague Dawley) saralasine Losartan

AII, pression artérielle et apports de Na Ac antirénine + régime pauvre en sel

Action des IEC sur la pression artérielle - Diminution de la pression artérielle environ 10 à 15 % - Effet plus marqué si régime désodé - Action des anti-AT1 idem les IEC - Action sur la bradykinine potentialisé par les IEC

Goldblatt Goldblatt 2 reins Goldblatt 1 rein - Volume bas - rénine augmentée dans rein sténosé - volume élevé - rénine basse

Sténose des artères rénales Goldblatt: expérimental chez le rat Un clip, 2 reins Du côté sténosé: augmentation de sécrétion de rénine augmentation de réabsorption du Na Rein controlatéral Diminution de sécrétion de rénine diminution de réabsorption du Na Globalement: Augmentation de la rénine P Diminution du volume plasmatique

Sténose des artères rénales Goldblatt: expérimental chez le rat Un clip, un rein Augmentation de sécrétion de rénine Augmentation de réabsorption du Na et expansion des LEC Globalement rénine modérément élevée balance sodée positive

Losartan, anti AT1 Effet sur la pression artérielle doses croissantes Effet sur l’aldostérone

Rôle des AT2 Antagonisme des actions des AT1 et des AT2 Modèle : Animaux transgéniques hyperexprimant AT2 dans le muscle lisse vasculaire - perfusion d ’AgII, diminution de l ’effet presseur de l ’AgII par rapport aux effets chez l ’animal nl - si AT1 bloqué pharmacologiquement, perfusion d ’AgII --> vasodilatation effets via stimulation de Kallicréine/kinine, bradykinine et NO Antagonisme des actions des AT1 et des AT2

Action d ’un anti AT2 Pression artérielle Sécrétion d ’aldostérone

SRA et aldostérone

Régulation de la synthèse d ’aldostérone ACTH Hyperkaliémie ANF Agène AgI AgII Rénine Enz Conv C Surrénale Aldostérone Réabs Na + Sécrétion de K+ H+ Volémie Pression artérielle Hypokaliémie Sécrétion d ’H+ Alcalose métab.

Angiotensine II et Aldostérone AII Aldostérone IEC =====> diminution de l ’AII et de l ’aldostérone P augmentation de la rénine P idem avec antiAT1

Angiotensine II et surrénale

Animaux transgéniques données expérimentales

KO de l’angiotensinogène Hypotension importante Morphologie rénale anormale Mortalité importante des nouveaux-nés Anomalie de la barrière hémato-céphalique

Polymorphisme de l ’Ago - Pas d ’évidence des corrélations entre génotypes de l ’Ago et HTA Mais élévation du taux d ’Ago associé à l ’HTA dans certains cas - Exemples expérimentaux chez souris avec duplication des copies du gène de l ’Ago (4 versus 2 copies )

KO de l’enzyme de conversion Hypotension artérielle mais pas chez hétérozygotes Anomalies rénales DFG diminué anomalie de concentration des urines (atrophie papillaire et dilatation du bassinet) Troubles de la fertilité masculine (le testicule est un des organes les plus riches en ACE)

Superexpression de la rénine HTA induite Aldostérone P augmentée Par activation du SRA dans la surrénale

Polymorphisme de l ’enzyme de conversion de l ’angiotensine (ECA) Gène de l ’ECA dans le chromosome 17 I : insertion séquence de type alu dans l ’intron 16 D : délétion 3 génotypes : DD, II, ID valeurs plasmatiques différentes de l ’EC (valeurs + élevées pour DD,*3)

Polymorphisme de l ’enzyme de conversion de l ’angiotensine (ECA) - Associations de ces polymorphismes avec des pathologies telles l ’HTA, HVG après infarctus, - augmentation du risque de cardiomyopathie hypertrophique induite ou non par l ’alcool etc... - Associations avec des maladies telles la PKD1, la néphropathie diabétique etc.. - Prédisposition à des sévérités + grandes de la maladie Résultats variables selon les études.

Action sur le rein Sur la filtration glomérulaire la perméabilité capillaire Sur la réabsorption tubulaire de Na Sur l ’acidification des urines

SRA et physiologie rénale

Effets rénaux de l ’AII Effets glomérulaires interstitium Tubule proximal Effets glomérulaires interstitium

Effets glomérulaires de l ’AII Afferent arteriolar resistance Efferent arteriolar resistance Glomerular capillary ultrafiltration coefficient kf Glomerular filtration rate

Perméabilité capillaire et AII Etat de base Angiotensine II Pression intra capsulaire pores non sélectifs Antagoniste de l ’AII : saralazine diminution de la perméabilité capillaire

Tube proximal et SRA

Réabsorption du Na dans le Tube Proximal

Effets de l ’angiotensine II sur le coeur

HVG et AII Le losartan (anti-AT1) et non l ’énalapril prévient le développement de l ’HVG chez le rat Sprague Dawley HVG induite par l ’AII perfusée pendant 14j.

Actions du SRA dans le cœur action tissulaire autocrine et paracrine Activité du SRA augmentée ===> risque augmenté d’accidents cardio-vasculaires Infarctus, HTA, HVG

Actions du SRA dans le cœur action tissulaire autocrine et paracrine Contribution de l ’AgII dans dysfonction endothéliale remodelage et hypertrophie tissulaire fibrose et athérosclérose perte de la capacité de remodelage après ischémie Intérêt du blocage du SRA chez les sujets à risque post infarctus par ex… (nouveau !!!!)

Autres actions du SRA

Néovascularisation oculaire avec AII

AII : facteur de croissance vasculaire Dans l ’œil chez le lapin (1985) cornées implantées avec AII 85 % de néovascularisation sans AII 15 % de néovascularisation. In vitro AII ==> hypertrophie sans prolifération des cellules musculaires lisses ==> augmentation de la synthèse protéique et incorporation du DNA dans les tissus vasculaires

SRA et développement

Rénine rénale pendant le développement Grandes quantités de rénine Localisation très étendue dans le rein métanéphrique Grandes quantités /adulte chez le nouveau-né Concentrations de rénine élevées chez le nn et chez l ’enfant peu ou pas d ’action vasoconstrictrice de l ’AII action trophique de l ’AII prédominante

Localisation de la rénine Obstruction urétérale chez l ’adulte

Effets secondaires du traitement par IEC pendant la grossesse RCIU , Souffrance fœtale détresse respiratoire oligo-anurie décès rapportés in utero ou post natal Contre-indication absolue des IEC et antiAT1 pendant la grossesse

Autres peptides du SRA

Peptides et enzymes du SRA (d ’après Chansel, Néphrologie, 98, 19, 428)