Les auteurs ont présenté les résultats concernant la tolérance et l’activité antitumorale d’une étude de phase Ib associant un inhibiteur de tyrosine kinase, l’axitinib, à un anti-PD-1, le pembrolizumab, chez des patients atteints d’un cancer du rein à cellules claires métastatique naïfs de traitement systémique. L’objectif principal de l’étude était de déterminer la dose maximale tolérée durant les 2 premiers cycles, pour la première étape de l’étude. Les objectifs secondaires, pour la seconde étape, étaient l’évaluation de la tolérance, du taux de réponses objectives, de la survie sans progression et de la survie globale. La réponse tumorale a été évaluée selon les critères RECIST v1.1, de l’inclusion à S12, puis toutes les 6 semaines.

L’essai de phase II randomisé CABOSUN a inclus 157 patients atteints d’un carcinome rénal à cellules claires métastatique, de pronostic intermédiaire (80,9 %) ou défavorable (19,1 %), et randomisés (1:1) entre cabozantinib 60 mg/j en continu et sunitinib 50 mg/j, 4 semaines sur 6.

Les caractéristiques des patients ne différaient pas : 37 et 36 % des patients présentaient respectivement des localisations secondaires osseuses dans les bras cabozantinib et sunitinib. L’indice de performance (PS) était de 0 pour 46 % des patients, de 1 pour 42 et 41 % et de 2 pour 13 %. L’objectif primaire était le bénéfice en survie sans progression ou décès. Les objectifs secondaires comprenaient le taux de réponses objectives et la tolérance. Les patients étaient préstratifiés en fonction de la présence ou non de métastases osseuses et du groupe pronostique favorable, intermédiaire ou mauvais selon la classification de l’IMDC (Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium). Avec un suivi médian de 20,8 mois, le cabozantinib apporte une réduction statistiquement significative de 31 % du taux de progression de la maladie ou de décès (HR = 0,69 ; IC95 : 0,48-0,99 ; p = 0,012). La médiane de survie sans progression avec le cabozantinib était de 8,3 mois, contre 5,3 mois avec le sunitinib.

Les analyses en fonction des sous-groupes ont été présentées, intégrant comme facteurs de stratification l’âge, le sexe, le statut PS ECOG à l’inclusion et l’expression tumorale de MET en IHC. Le bénéfice en termes de survie sans progression évaluée par les investigateurs était retrouvé dans tous les sous-groupes. Le taux de réponse objective le plus élevé était retrouvé chez les patients MET +.

Une demande d’AMM européenne est en cours pour le cabozantinib en 1re ligne (approuvé par la FDA).

L’association atézolizumab + bévacizumab a montré une activité antitumorale, avec un profil de tolérance acceptable dans une étude de phase II randomisée de 1re ligne métastatique de carcinome à cellules rénales exprimant PD-L1 (McDermott DF et al., ASCO® GU 2017). L’étude de phase III randomisée IMmotion 151 a évalué atézolizumab + bévacizumab versus sunitinib chez les patients atteints d’un carcinome à cellules rénales métastatique naïfs de traitements. Les patients étaient randomisés 1:1 pour recevoir atézolizumab 1 200 mg i.v. /3 sem. + bévacizumab 15 mg/kg i.v. /3 sem. ou sunitinib 50 mg p.o. selon le schéma posologique 4 sem. “on”/2 sem. “off”. Les patients étaient stratifiés selon le statut PD-L1 (< 1 versus ≥ 1 % d’expression PD-L1 sur des cellules immunitaires filtrantes de tumeur [IC] ; test IHC SP142). Les co-critères d’évaluation primaire étaient : la survie sans progression (RECIST v1.1 par investigateur) chez les patients PD-L1+ (≥ 1 % IC) et la survie globale dans la population en intention de traiter (ITT).

Les caractéristiques des patients étaient comparables entre les patients PD-L1+ (40 % des patients en intention de traiter) et l’ensemble de la cohorte (intention de traiter). Le suivi médian était de 15 mois. Chez les patients PD-L1+, le taux de réponse objective était de 43 %, contre 35 % pour le sunitinib. La durée médiane de réponse n’était pas atteinte en cas de traitement par atézolizumab + bévacizumab, versus 12,9 mois par sunitinib. La survie sans progression était significativement plus longue dans le bras atézolizumab + bévacizumab chez les patients PD-L1+ (HR = 0,74 ; p = 0,02) et en intention de traiter (HR = 0,83).

L’avantage en termes de survie sans progression de l’atézolizumab + bévacizumab était retrouvé dans tous les sous-groupes analysés, y compris selon le groupe MSKCC, les métastases hépatiques et l’histologie sarcomatoïde. Une tendance à l’augmentation du bénéfice avec l’augmentation du seuil de positivité de PD-L1+ est retrouvée, suggérant une réelle valeur prédictive.

Des effets indésirables de grade 3-4 liés au traitement étaient retrouvés chez 40 % des patients dans le bras atézolizumab + bévacizumab, contre 54 % des patients traités par sunitinib, et étaient responsables de 12 % et 8 % d’arrêts de traitement, respectivement.

La survie globale n’était pas mature dans cette première analyse intermédiaire, avec seulement 29 % d’événements. Néanmoins, une tendance à la supériorité était notée en faveur de l’atézolizumab + bévacizumab versus sunitinib dans la population PD-L1+ (HR = 0,68) mais aussi en intention de traiter (HR = 0,81 ; p = 0,009 [NS]).

Cette étude prospective, monobras et multicentrique avait pour objectif d’évaluer la tolérance et l’efficacité du nivolumab, avec des critères d’inclusions plus larges que dans l’étude pivotale CheckMate 025. Cette analyse intermédiaire concerne les 528 premiers patients sur les 729 patients inclus.

L’essai a notamment inclus des patients PS2, exposés parfois à plus de 2 lignes antérieures, porteurs de métastases cérébrales et présentant une altération de la fonction rénale (clairance < 40 ml/mn). Sur le plan de la tolérance, le profil du nivolumab est apparu identique à celui décrit auparavant. Quatre décès en rapport avec le traitement ont été observés (2 insuffisances cardiaques, 1 syndrome d’activation macrophagique, 1 pneumonie), et 55,9 % des patients ont présenté un effet indésirable de grade 3-5, dont seulement 14,6 % étaient en rapport avec le traitement ; ils ont conduit à l’arrêt du traitement dans 12,1 % des cas.

Sur le plan de l’efficacité, le taux de réponse globale est de 18,5 % Sur le plan de l’efficacité, le taux de réponse globale est de 18,5 %. La survie sans progression médiane était de 4,0 mois (IC95 : 2,9-4,6) . La survie globale médiane a atteint 18,6 mois (IC95 : 16,0-18,6), et le taux de survie globale était de 81,7 % (IC95 : 78,1-84,8) à 6 mois et de 66,3 % (61,6-70,5) à 1 an. Dans le cadre de l’analyse exploratoire univariée, la préexposition à l’évérolimus ainsi qu’un PS2 sont associés à un moins bon “devenir” sous nivolumab. La présence de métastases cérébrales et l’altération de la fonction rénale n’influencent pas la survie globale.