Variations de la fraction libre Clibre KD fu = fu = Ctotale KD + Bmax Des modifications au niveau des capacités de liaison (Bmax) et de l’affinité entre le ligand et les protéines (KD) sont à l’origine de variations de la fraction libre (fu) Faut-il en déduire que ces variations de la fraction libre entraînent des variations de la concentration libre ?

Quelle importance clinique pour les phénomènes de compétition au niveau des protéines plasmatiques ?

FIXATION DES MEDICAMENTS SUR LES PROTEINES PLASMATIQUES par J.-P. Tillement In : PHARMACOLOGIE CLINIQUE - Bases de la thérapeutique (Giroud, Mathé, Meyniel) « Sur le plan pharmacologique, ce type d’interférence se traduit par l’augmentation de la fraction libre plasmatique de l’un ou des deux médicaments présents. Il en résulte une augmentation des intensités des effets observés par rapport à ceux escomptés. Les principales substances ionisées susceptibles d’entrer en compétition au niveau des sites albuminiques sont indiquées sur le tableau 11.10. L’interaction la plus classique est celle de la warfarine associée à la phénylbutazone (O’Reilly et Aggeler, 1970). Chez un sujet traité par l’antivitamine K à dose efficace, l’administration de phénylbutazone provoque sa défixation partielle, majorant l’effet anticoagulant. Aux concentrations thérapeutiques de ces deux substances, le pourcentage de forme libre plasmatique de warfarine passe de 10 à 30 p. cent … Il en résulte une augmentation importante des concentrations tissulaires de warfarine, celles-ci étant sensiblement trois fois plus élevées. Au niveau du foie où se trouvent les récepteurs de la warfarine, l’effet anticoagulant est multiplié par trois, ce qui, compte tenu du mauvais coefficient chimiothérapeurique de cette substance, se traduit par un surdosage générateur d’hémorragies. »

Phénomènes de compétition au niveau des protéines plasmatiques Très souvent évoqué comme une cause d’interactions médicamenteuses Le “déplaceur” augmente la fraction libre du “déplacé” VRAI Il est déduit que la concentration libre du “déplacé” augmente FAUX +++ C’est vraiment un des éléments majeurs de la présentation que nous souhaitons vous voir développer

Phénomènes de compétition au niveau des protéines plasmatiques A l’origine, une confusion dans la relation entre fu, Clibre et Ctotale Lorsqu’un déplacement existe, la concentration libre de la molécule déplacée n’est généralement pas affectée, avec une absence de conséquence sur l’exposition de la cible (récepteur, pathogène ...) et sur les effets associés +++ C’est vraiment un des éléments majeurs de la présentation que nous souhaitons vous voir développer

Relations entre fu, Clibre and Ctot : la situation in vitro

fu, Clibre, Ctot : situation in vitro 4 4 1 2 1 2 5 5 3 3 6 6 Clibre = 3/V Ctotale = 6/V fu = 0.5 V= volume Clibre = 5/V  Ctotale = 6/V  fu = 0.83  principe actif “déplaceur”

fu, Clibre, Ctot : situation in vitro si fu  alors Clibre si fu  alors Clibre  1.0 Ctot 1.0 Ctot Clibre 0.5 fu = 0.75 0.5 fu = 0.25 fu = 0.5 Clibre 0.2 0.2 Time Time Ajout déplaceur Ajout protéine

Relations entre fu, Cfree and Ctot : la situation in vivo

1. Médicaments à coefficient d’extraction faible fu, Cfree, Ctot : situation in vivo 1. Médicaments à coefficient d’extraction faible

fu, Clibre, Ctot : situation in vivo : état initial Fluide extracellulaire Fluide intracellulaire Plasma 4 1 K10 x Clibre K12 x Clibre K21 x Clibre 2 Perfusion 5 3 6 Elimination Concentration libre = 3/v Concentration totale = 6/v fu=0.5 Equilibre Vitesse élimination = Taux de perfusion Clibre x constante = Taux de perfusion

fu, Clibre, Ctot : situation in vivo: juste après administration du “déplaceur” Fluide extracellulaire Fluide intracellulaire déplaceur Plasma 1 4 2 Perfusion 5 3 6 Concentration libre = 5/v  Concentration totale = 6/v  fu augmente

Elimination & distribution augmentent transitoirement fu, Clibre, Ctot : situation in vivo : après administration du “déplaceur” déplaceur Fluide extracellulaire Fluide intracellulaire Plasma 1 K12xClibre K21 x Clibre 4 2 Perfusion Nouvelles molécules libres 5 3 6 K10 x Clibre Elimination & distribution augmentent transitoirement

fu, Clibre, Ctot : situation in vivo : état final déplaceur Fluide extracellulaire Fluide intracellulaire Plasma 1 2 Perfusion 3 6 Concentration libre = 3/v  Concentration totale = 4/v  fu  Equilibre Vitesse élimination = Taux de perfusion Clibre x constante = Taux de perfusion

fu, Clibre, Ctot : situation in vivo La très grande majorité des médicaments Élimination proportionnelle à la concentration libre Effet Ctot Cfree Ajout compétiteur 1.0 0.5 0.2 fu = 0.2 fu = 0.4 si fu  alors Ctot Time ? ! Pas d’ajustement pour modification de fu Ne pas compenser la baisse de Ctot : surdosage !

Interaction warfarine-clofibrate Ctot : - 20% fu : + 13% Cfree ± inchangée

Exemple de l’interaction warfarine-phénylbutazone (PBZ) L’interaction médicamenteuse est réelle L’augmentation des concentrations libres est réelle ! Le déplacement de la warfarine est réel : fu augmente ! Mais la warfarine a un coefficient d’extraction faible le déplacement de la liaison en présence de PBZ augmente fu MAIS N’EST PAS responsable de l’augmentation des concentrations libres à l’équilibre Le mécanisme responsable de l’interaction : La PBZ inhibe de manière stereoselective le metabolisme de la s-warfarine : une action directe sur la clairance !

fu, Cfree, Ctot : situation in vivo 1. Médicaments à coefficient d’extraction FAIBLE 2. Médicaments à coefficient d’extraction FORT

fu vs Cfree: situation in vivo : après administration du “déplaceur” Fluide extracellulaire Fluide intracellulaire Plasma 1 K12xClibre K21 x Clibre 4 2 Perfusion Nouvelles molécules libres 5 3 6 K10 x Ctotale Concentration libre = 5/v  Concentration totale = 6/v  fu  Equilibre Vitesse élimination = Taux de perfusion Ctotale x constante = Taux de perfusion

Circulation extra-corporelle (CPB=cardiopulmonary bypass) Diminution des protéines plasmatiques Augmentation de la fraction libre Propofol : fort coefficient d’extraction C totale inchangée C libre augmentée

non Oui non non Oui Faible Forte Oui non Oui Arbre de décision pour déterminer l’importance clinique des interactions potentielles par déplacement de la liaison aux protéines plasmatiques La molécule a-t’elle un taux de liaison >90%? Rolan 1994, B.J.Clin Pharmacol. 37, 125 non Interaction cliniquement significative peu probable Oui La molécule a-t’elle un index thérapeutique étroit ? non non Oui Faible une augmentation transitoire de la concentration libre est-elle pertinente cliniquement ? L’élimination de la molécule est-elle faible ou forte ? Si je suis cet algorithme, pour la céfovécine, je m’arrête à la question: index thérapeutique élevé : réponse NON Pouvez-vous validez? Pouvez-vous conclure cette partie en appliquant ces éléments à Convenia et en pratique: pas d’ajustement thérapeutique avec les autres molécules. Forte Oui non Administration voie IV ? Oui Interactions cliniquement significatives à envisager. A documenter

La liaison aux protéines plasmatiques Conclusion : importance de la liaison aux protéines plasmatiques Surestimée comme cause d’interactions médicamenteuses Surestimée lorsque l’on interprète des variations de fu comme causes de variations de la concentration libre Pas d’exemple d’adaptations de posologies lorsque fu varie En particulier : ne pas mal interpréter une diminution de Ctotale Réelle pour extrapoler des concentrations efficaces de l’in vitro vers l’in vivo : ex. CMI pour les antibiotiques Réelle pour comparer des concentrations efficaces entre espèces Réelle pour évaluer l’étendue de la distribution du principe actif