L’association glécaprévir/pibrentasvir a reçu l’autorisation de mise sur le marché (AMM) au niveau européen en juin 2017 avec, dans l’AMM, une durée de traitement recommandée de 12 semaines pour les patients cirrhotiques et de 8 semaines pour les non-cirrhotiques, et des RVS supérieures à 95 % dans les études d’enregistrement, quel que soit le génotype. Voici les résultats de 2 études de “vraie vie” réalisées avec cette combinaison en Italie d’une part et en Allemagne d’autre part. Cohorte observationnelle de “vraie vie” (D’Ambrosio R et al.) : Cette étude muticentrique italienne observationnelle a inclus 723 patients traités entre octobre 2017 et janvier 2018 par glécaprévir/pibrentasvir dans 30 centres. Les données étaient enregistrées dans la base NAVIGATOR-II. Les objectifs étaient la RVS4 et 12 semaines après l’arrêt du traitement, et l’objectif secondaire l’analyse de la tolérance. Il s’agissait de 50 % d’hommes, âge médian de 58 ans, 15 % en échec d’un traitement comprenant de l’interféron, une valeur d’élastométrie moyenne à 6,1 kPa, une cirrhose ou des lésions de fibrose sévère chez 8 et 9 % respectivement. La distribution des génotypes était la suivante : 1, 2, 3, 4 chez 49, 28, 10, 13 % respectivement ; la virémie moyenne était de 1,063 × 106 UI/ml. Les comorbidités les plus fréquentes étaient une néphropathie de stade 4 et 5 chez 3 %, une hypertension artérielle chez 24 % et un diabète chez 5 %, une co-infection VIH chez 7 % et B chez 0,4 %. La durée du traitement était de 8 semaines chez 639 patients et de 12 à 16 semaines chez 84 patients. Ces 2 groupes de patients différaient (comme attendu en raison du label de durée de traitement) par l’âge, le sexe, le génotype, l’élastométrie, le score de fibrose et la prévalence du diabète. Les RVS4 et 12 semaines après l’arrêt du traitement étaient de 99,7 et 98 % (figure de gauche). Un échec a été décrit chez un patient de 51 ans, infecté par un génotype 3a, sans fibrose au FibroScan®, compliant, traité 8 semaines et sans comorbidité : la recherche de RAS a montré une mutation Y93H avant traitement et Y93H et L31I à l’échec. L’évaluation de la tolérance était excellente : 7 % d’effets indésirables, 0,5 % (n = 4) de décès mais non liés au traitement, et 0,5 % d’arrêts prématurés du traitement pour effet secondaire au traitement antiviral C. Cohorte observationnelle de “vraie vie” allemande (Berg T et al.) : L’objectif principal était l’analyse de l’efficacité définie par la RVS, 12 semaines après l’arrêt du traitement, en intention de traiter et en per protocole, dans le registre allemand observationnel multicentrique (104 centres), prospectif (DHC-R), chez les patients traités entre le 28 juillet 2017 et le 9 février 2018. Les objectifs secondaires concernaient les échecs virologiques, la tolérance et la description des caractéristiques démographiques et cliniques initiales. Les patients étaient exclus de l’analyse en cas de cirrhose décompensée, de transplantation hépatique, d’une infection mixte par plusieurs génotypes, d’un antécédent de traitement par AVD (excepté pour sofosbuvir/ribavirine ± interféron) et si le schéma thérapeutique utilisé ne correspondait pas au label. Au total, sur 866 patients, l’analyse a concerné 96 patients après exclusion de 66 pour les raisons décrites ci-dessus, 162 en raison de l’absence de données après l’arrêt du traitement, 317 en cours de traitement et 225 en cours de suivi au moment de l’analyse : 68 % d’hommes, 94 % caucasiens, âge médian de 47 ans, IMC médian à 24,8, infection par un génotype 1a, 1b, 2, 3, 4, 5 ou 6 chez 34, 17, 7, 35, 5 et moins de 1% des cas respectivement, une virémie médiane à 1,455 × 106 UI/ml, 10 % en échec, 7 % avec une cirrhose compensée (évaluation par le score APRI) ; 71 % d’entre eux avaient au moins une comorbidité dont les plus fréquentes étaient : 1 traitement substitutif aux opiacés (26 %), 1 pathologie cardiovasculaire (16 %) et 1 pathologie psychiatrique (13 %). La durée de traitement était de 8 semaines chez 98 % des patients et de 12 semaines chez 2 patients. La RVS était de 97 % : les 3 échecs étaient expliqués par 1 perdu de vue à partir de la 1re semaine de traitement, 2 arrêts prématurés de traitement, l’un à la fin de la 1re semaine en raison de nausées et l’autre à la 4e semaine en raison d’une diarrhée chez des patients avec de nombreuses comorbidités. En per protocole, la RVS était de 100 % (pas de différence significative entre la population analysée en ITT et celle analysée en PP). L’analyse de la tolérance (réalisée chez 321 patients) était comparable aux données déjà connues : 27 % d’effets indésirables (EI), aucun sévère et lié au traitement, 2 arrêts de traitement pour EI (décrits plus haut) ; les autres EI les plus fréquents étant une fatigue (9 %) et des céphalées (8 %). À noter que l’épidémiologie se modifie en Allemagne avec une augmentation de patients présentant des lésions de fibrose faible, les autres patients ayant déjà été traités, ce qui devrait faciliter l’objectif d’élimination (fixé par l’OMS en 2030). En conclusion, l’association glécaprévir/pibrentasvir a la même efficacité dans la “vraie vie” que dans les études d’enregistrement, avec plus de 98 % de RVS et une tolérance excellente, pour des durées de 8 semaines chez les non-cirrhotiques et de 12 semaines chez les cirrhotiques.

Les infections par le virus de l’hépatite C par les génotypes 5 et 6 sont rares mais concernent 1,5 million de personnes (soit moins de 1 % de la prévalence globale) et 9,8 millions (soit 5 % de la prévalence globale) dans le monde. Au contraire du génotype 5, qui ne comporte qu’un seul sous-type connu (5a), le génotype 6 a une haute diversité génétique (a-u) et les données d’efficacité sont limitées. Dans les études d’enregistrement, chez 80 patients traités 8 à 12 semaines, en fonction de l’existence d’une cirrhose compensée, aucun échec n’a été observé. L’étude ENDURANCE-5,6 est une étude de phase IIIb, non randomisée, ouverte, multicentrique internationale réalisée chez des patients infectés par un génotype 5 ou 6, avec (9) ou sans cirrhose compensée (75). L’objectif principal de l’étude était la RVS définie 12 semaines après l’arrêt du traitement ; les objectifs secondaires concernaient les échecs virologiques, la tolérance et l’émergence de RAS NS3 et NS5A. Les patients étaient exclus s’ils avaient une cirrhose décompensée, un échec d’un traitement précédent contenant des antiviraux directs (AVD) en dehors du sofosbuvir associé à de la ribavirine ± interféron, une co-infection par le VIH ou le VHB, une infection mixte par plusieurs génotypes. Les caractéristiques des 84 patients inclus étaient les suivantes : 46 % d’hommes, 30 % caucasiens, 68 % d’origine asiatique, âge médian de 59 ans, IMC médian à 24,3 kg/m2, avec des lésions au stade de cirrhose compensée chez 9 patients (traités 12 semaines), 90 % de patients naïfs et 17 % avec un syndrome métabolique associé. Vingt-sept pour cent (23/84) étaient infectés par un génotype 5a, et 73 % (61/84) infectés par un génotype 6 (distribution génétique détaillée dans la figure) avec une virémie médiane à 6,8 log10 UI/ml. Soixante-dix patients ont atteint la visite S12 post-traitement et pour les 14 n’ayant pas atteint cette date, tous avaient une PCR-VHC indétectable en fin de traitement. Pour les 70 patients ayant atteint la visite S12 post-traitement, la RVS globale était de 97 % : 96 % chez les patients infectés par un génotype 5 et 98 % chez ceux infectés par un génotype 6. Deux échecs ont été décrits : - une rechute 12 semaines après l’arrêt du traitement chez une patiente non cirrhotique naïve, infectée par un génotype 5a, traitée 8 semaines, compliante, avec des RAS à l’initiation du traitement (NS3-D168E) et au moment de l’échec ; - un échappement à la 12e semaine de traitement chez un patient cirrhotique naïf infecté par un génotype 6f, compliant, sans RAS à l’initiation du traitement mais avec des RAS au moment de l’échec (NS3-T93A et NS5A-A156M). La tolérance du traitement était excellente : 59 % d’effets indésirables mais aucun sévère lié au traitement, une fatigue chez 13 % des patients et des céphalées chez 13 % des patients, sans effet secondaire biologique. En résumé, l’association par glécaprévir/pibrentasvir 8 à 12 semaines est efficace chez les patients infectés par un génotype 5 ou 6, comme dans les autres génotypes, et bien tolérée.

Le fait de raccourcir la durée du traitement améliore l’observance et réduit le temps d’exposition. Certaines combinaisons sont déjà couramment utilisées pour des durées de 8 semaines (sofosbuvir/lédipasvir d’une part, et glécaprévir/pibrentavir d’autre part) chez des patients sélectionnés (naïfs d’antiviraux directs et sans fibrose sévère), mais l’association grazoprévir/elbasvir est actuellement utilisée pour une durée de 12 semaines selon les résultats des études d’enregistrement. Cependant, l’EASL a récemment recommandé une combinaison de 8 semaines chez les patients infectés par un génotype 1b, naïfs et avec des lésions de fibrose nulle à moyenne. Le but de ces 2 études était d’analyser l’efficacité et la tolérance d’un traitement de 8 semaines par grazoprévir (100 mg/j)/elbasvir (50 mg/j) chez des patients infectés, naïfs et sans fibrose sévère, infectés par le génotype 1b dans l’étude d’Abergel et al., et par un génotype 4 dans l’étude d’Asselah et al. Dans l’étude d’Abergel et al., les données collectées chez 90 patients parmi les 120 patients de l’étude STREAGER (étude de phase III, ouverte, multicentrique) ont été analysées. L’absence de fibrose sévère était prouvée par des tests non invasifs de fibrose (FibroScan® < 9,5 kPa et FibroTest® < 0,59). Aucun patient n’était co-infecté, ni insuffisant rénal sévère. Il s’agissait de 66 % de femmes, 53 13 ans en moyenne, IMC moyen à 24,5, 41 % avec des ALAT augmentées, 60 % avec une virémie supérieure à 800 000 UI/ml. La RVS observée était de 97 % (87/90) 12 semaines après l’arrêt du traitement et 98 % (87/89) en excluant un patient infecté par un génotype 1e et inclus par erreur. Deux rechutes ont été observées : avec des virémies d’environ 15 000 000 UI/ml et des mutations Y93H chez les 2 patients et L131M chez l’un des deux. L’étude d’Asselah et al. repose sur une analyse poolée multicentrique, ouverte, partiellement randomisée et en groupes parallèles, dans laquelle les patients naïfs et avec des lésions de fibrose nulle à moyenne étaient traités dans un seul bras de 8 semaines. Les résultats présentés concernaient 28 des patients inclus, chez lesquels la RVS était disponible. Il s’agissait de 57 % de femmes, d’âge moyen 56 ans (29-79), avec une virémie > 800 000 UI/ml chez 68 %, infectées par un sous-type a, d, f et c chez 39, 14, 14, 11 %, respectivement. La RVS était de 98 % (39/40) et de 93 % (26/28), 4 et 12 semaines après l’arrêt du traitement. Deux échecs ont été observés : un patient infecté par un sous-type 4a, avec une virémie 6,9×106, sans RAS retrouvée avant ou après le traitement, et un patient infecté par le sous-type 4d, avec une virémie à 2,6 × 106 UI/ml, avec une mutation dans le domaine NS5A T58P avant le traitement. La tolérance était bonne sans effet secondaire de grade 3 ou 4 dans les 2 études. En conclusion, d’après les résultats de ces 2 études, 8 semaines de grazoprévir/elbasvir suffisent pour le traitement des patients infectés par un génotype 1b ou 4, naïfs et sans lésion de fibrose sévère. Il faut cependant tenir compte de l’effectif relativement faible de l’étude réalisée chez les patients génotype 4.

L’association glécaprévir/pibrentasvir a obtenu l’AMM depuis quelques mois chez les patients naïfs et en échec d’un traitement par interféron pégylé plus ou moins associé à la ribavirine plus ou moins associée à du sofosbuvir. Des résultats d’étude de phase II sont disponibles avec la combinaison pibrentasvir/glécaprévir chez des patients en échec d’antiviraux directs (AVD), mais aucun résultat de “vraie vie“ n’est actuellement connu. Les objectifs de cette étude ouverte, multicentrique (5 centres) consistaient à : - analyser l’efficacité et la tolérance de cette triple association pendant 12 semaines ; - comparer son efficacité à celle de l’association glécaprévir/pibrentasvir ± ribavirine pendant 12 à 16 semaines. Cette étude de “vraie vie“, chez des patients difficiles à traiter, incluait des patients en échec d’AVD, et traités dans le cadre d’un programme compassionnel (ATU nominative) destiné aux patients se trouvant dans au moins une de ces 3 situations : en échec d’AVD, en insuffisance rénale terminale, dans le cas de contre-indication au sofosbuvir. Les patients étaient exclus s’ils avaient une cirrhose Child-Pugh B ou C, une co-infection par le virus de l’hépatite B, une maladie néoplasique évolutive, un traitement concomitant présentant un risque d’interaction médicamenteuse. Le choix du traitement était laissé à l’appréciation du médecin en charge du patient, sans randomisation. Les caractéristiques des patients étaient les suivantes : - 78 % d’hommes, âge moyen de 60 ± 8 ans, IMC moyen à 26,9 ± 4,5 kg/m2 ; - 75 % en échec d’AVD, délai moyen depuis l’arrêt du 1er traitement 15,6 ± 8,2 mois ; - élastométrie évaluée par FibroScan® ⩽10, entre 10 et 20, et > 20 kPa chez 65, 18 et 17 % des patients, respectivement ; - infectés par un génotype 1a, génotype 1 non a, 2, 3, 4 ou 5 chez 13, 13, 9, 15 et 10 patients, respectivement. La recherche de RAS réalisée avant le traitement chez 52 patients montre une mutation NSA5 seule, NS3 seule, NS5B seule, NS3 + NS5A, NS5A + NS5B, et aucune mutation chez 31, 1, 2, 3, 1 et 14 patients, respectivement. Parmi les 60 patients inclus, 33 ont atteint la visite S12 post-traitement. Les RVS à 4 et 12 semaines après l’arrêt du traitement étaient de : - 93 % (42/45) et 85 % (28/33) dans la population globale ; - 100 % (15/15) et 100 % (6/6) chez les patients traités par sofosbuvir, glécaprévir et pibrentasvir ; - 90 % (27/30) et 82 % (22/27) chez ceux traités par glécaprévir et pibrentasvir. Un échec a été observé chez 5 patients dont les caractéristiques initiales étaient les suivantes : 4 hommes et 1 femme, âge médian de 62 ans, 3 patients diabétiques, 2 avec un antécédent de carcinome hépatocellulaire, 1 patient avec une fibrose non sévère (FibroScan® médian à 20,6 kPa), 3 infectés par un génotype 1a et 2 par un génotype 3a ; 3 d’entre eux avaient été précédemment traités par AVD : sofosbuvir-daclatasvir-ribavirine (1), sofosbuvir-lédipasvir (1) et sofosbuvir-daclatasvir-siméprévir-ribavirine (1). La durée du traitement analysé avait été de 12 semaines chez tous les patients sauf un. La rechute peut être expliquée par : - un arrêt précoce chez 2 patients : l’un à J4 pour asthénie et l’autre à S4 pour insuffisance rénale terminale (connue avant le traitement) ; - un patient perdu de vue entre la 4e et la 12e semaine de suivi (mais avec un ARN VHC indétectable 4 semaines après l’arrêt du traitement). Chez les 2 derniers, des RAS ont été détectées au moment de la rechute ; chez l’un d’entre eux, la mutation Y93H était présente au début du traitement. L’analyse de la tolérance montrait 3 arrêts prématurés pour effet indésirables : un pour asthénie de grade 3 à J4, un pour insuffisance rénale connue en préthérapeutique à S4 et un syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse (DRESS) de grade 3 à S4 (répondeur virologique soutenu). En conclusion, un traitement de sofosbuvir + glécaprévir/pibrentasvir de 12 semaines permet d’obtenir une RVS chez 100 % des patients difficiles à traiter et peut être proposé aux patients en échec d’AVD. Un poster (Poordad F. et al., THU-296) rapportait l’efficacité de l’association glécaprévir/pibrentasvir chez les patients en échec de traitement antérieur dans les études AbbVie de phases II et III. En ITT, le taux de RVS12 était de 97 % (350/362) dans la population totale, 97 % (257/264) chez les patients en échec de peg-IFN + RBV, 96 % (54/56) en échec de SOF + RBV ± peg-IFN, 94 % (16/17) en échec d’un inhibiteur de NSSA seul, et 92 % (23/25) en échec d’un IP seul.

L’efficacité des combinaisons par sofosbuvir et inhibiteur de NS5A est supérieure à 95 %. Les solutions thérapeutiques chez les 5 % de patients en échec de ces combinaisons, largement utilisées depuis 2015, sont encore assez peu précises. La 2e partie de l’étude MAGELLAN-1 a montré que l’efficacité du retraitement par glécaprévir/pibrentasvir de patients infectés par un génotype 1 et : - en échec d’un traitement contenant un inhibiteur de NS5A mais naïfs d’inhibiteurs de protéase : de 88 % chez les patients traités 12 semaines, 94 % chez ceux traités 16 semaines ; - en échec d’inhibiteurs de NS5A et d’inhibiteurs de protéase : de seulement 81 % (79 % chez les patients traités 12 semaines et 81 % chez ceux traités 16 semaines). D’après ces résultats, la FDA a approuvé l’indication de 16 semaines de cette association pour les patients en échec d’inhibiteurs de NS5A n’ayant jamais été traités par inhibiteurs de protéase. L’objectif de cette étude multicentrique de phase IIIb, ouverte, randomisée était de comparer l’efficacité, la tolérance de 12 ou 16 semaines de glécaprévir/pibrentasvir ± ribavirine et de rechercher les RAS chez des patients infectés par un génotype 1 en échec de traitement par sofosbuvir-inhibiteurs de NS5A ± ribavirine pris pendant au moins 4 semaines, sans cirrhose décompensée, ni co-infection VHB. Les patients ne devaient pas avoir reçu de traitement simultané par inhibiteur de protéase et inhibiteur de NS5A. Les résultats préliminaires ont été présentés. Les patients étaient traités dans 4 bras en fonction de l’existence ou non d’une cirrhose : - chez les non-cirrhotiques : glécaprévir/pibrentasvir 12 semaines (n = 76) ou 16 semaines (n = 40) ; - chez les cirrhotiques compensés : glécaprévir/pibrentasvir ± ribavirine 12 semaines (n = 22) ou glécaprévir/pibrentasvir 16 semaines (n = 23). Un amendement au protocole a modifié le bras de traitement des patients ayant été traités précédemment par inhibiteurs de protéase afin qu’ils reçoivent 16 semaines de traitement (cela a concerné 5 patients non cirrhotiques et 1 patient cirrhotique). Les caractéristiques des 161 patients étaient les suivantes : 82 % d’hommes, âge médian 62 ans, 68 % infectés par un génotype 1a et 32 % par un génotype 1b, 4 % co-infectés VIH, 7 % transplantés hépatiques. La RVS était de 96 % chez les patients non cirrhotiques traités 12 ou 16 semaines et de 100 % chez les patients cirrhotiques traités 16 semaines. La RVS dans le bras de traitement 12 semaines chez les patients cirrhotiques n’était pas disponible en raison d’un arrêt de l’inclusion dans ce bras pendant le protocole justifié par une efficacité plus faible évidente par rapport au bras 16 semaines. L’analyse des RAS montrait avant traitement des RAS NS3 (155, 156, 168) chez 4 % des patients, des RAS NS3 (80) chez 38 % des patients et des RAS NS5A chez 66 %. L’analyse de la tolérance ne montrait pas de particularité par rapport à la tolérance des études habituelles : effets indésirables (EI) chez 50 à 80 % selon les bras, 3 événements indésirables sévères mais aucun lié au traitement, aucun arrêt prématuré lié au traitement, aucun décès. Les EI les plus fréquents sont : fatigue, céphalées et nausées. En conclusion, les résultats préliminaires d’efficacité (RVS4) de retraitement par glécaprévir/pibrentasvir des patients en échec d’une combinaison par sofosbuvir et inhibiteurs de NS5A ± ribavirine étaient excellents pour des durées de traitement de 12 semaines chez les non-cirrhotiques et 16 chez les cirrhotiques, avec une bonne tolérance. L’efficacité d’un traitement de 12 semaines associant de la ribavirine est sous-optimale chez les patients cirrhotiques. Une autre étude (Wyles D et al., PS-040) a rapporté les résultats d’un retraitement par sofosbuvir + glécaprévir/pibrentasvir + RBV pendant 12 ou 16 semaines chez des patients en échec de G/P. L’étude MAGELLAN-3 a inclus 2 patients de génotype 2 retraités par SOF + G/P + RBV pendant 12 semaines et 21 patients (7 de génotype 1 et 14 de génotype 3) retraités selon le même schéma pendant 16 semaines. Au total, le taux de RVS12 était de 86 % (6/7) pour les patients de génotype 1, 100 % (2/2) pour ceux de génotype 2 et 100 % (14/14) pour ceux de génotype 3.